Центральные анальгетики. Анальгетики преимущественно центрального действия наркотические анальгетики ноцицептивная. Самые сильные обезболивающие таблетки

Ананьева Л.П.

Болезни костно-мышечной системы и соединительной ткани (XIII класс заболеваний) - наиболее распространенная причина болей и физической нетрудоспособности, поражающей все слои общества. По величине временной нетрудоспособности XIII класс заболеваний занимает 2-3 место среди всех других болезней. Например, боли в спине - вторая причина нарушения трудоспособности среди всех причин, связанных с болезнями. В течении ревматических болезней наблюдаются разнообразные острые и хронические болевые синдромы, для многих характерно волнообразное течение с чередованием обострений и периодов стабилизации или ремиссии.

Иногда боль носит характер острого приступа (артрит при ревматической лихорадке, острый подагрический артрит, инфекционные артриты), но чаще (при ревматоидном артрите, остеоартрозе, спондилитах) она имеет хронический характер и требует непрерывной многомесячной и многолетней терапии. Жалобы на боли предъявляют 98% пациентов, болевые ощущения не оставляют их большую часть суток, и у половины больных они не купированы в достаточной степени. Хорошо известно, что функциональное состояние опорно-двигательного аппарата прямо пропорционально зависит от степени обезболивания. В этой связи пациенты, испытывающие боли, имеют существенные ограничения в профессиональной, социальной и психоэмоциональной сфере, качество их жизни заметно снижается. Поэтому совершенно правы специалисты по боли, занимающие активную врачебную позицию в отношении страдающих от нее людей. “Заповедью каждого врача должна быть идея непременного и своевременного снятия боли, для чего он должен определить природу, провести необходимые исследования, выбрав адекватную терапию, облегчить состояние пациента” (Болевые синдромы в неврологической практике. Под ред. А. М. Вейн. М.,2001).

Ревматические болезни различаются многообразием патофизиологических механизмов боли, поэтому для ее подавления применяется широкий спектр терапевтических воздействий (текст в рамке). Принципиальную основу лечения РЗ составляет системная фармакотерапия лекарственными препаратами, модулирующими течение основного заболевания. Такие средства подавляют активность процесса и тормозят его прогрессирование, что сопровождается постепенным подавлением основных проявлений болезни, включая болевой синдром. Все другие виды лечения, особенно применяемые в комплексе, обладают отчетливым аналгетическим действием.

Основная группа средств, применяемых для подавления воспалительной боли - нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), универсальным механизмом действия которых является блокада синтеза циклооксигеназы. Они имеют разное соотношение противовоспалительных, жаропонижающих и аналгетических свойств, что дает широкие возможности к индивидуальному подбору лекарств. Благодаря выраженному обезболивающему эффекту НПВП давно и успешно применяются при лечении болей различного генеза.

В клинической практике нередко возникает необходимость усиления противоболевого эффекта проводимой терапии. С этой целью используют различные подходы.

Следует отметить, что чувствительность пациентов к обезболивающей терапии очень индивидуальна. Аналгезия от одного класса анальгетика не всегда коррелирует с аналгезией от другого класса. Поэтому лечение боли при суставных синдромах остается весьма трудной задачей для ревматолога. Наибольшие трудности возникают при развитии сильной хронической боли, поскольку выбор средств лечения неонкологической боли в настоящее время очень ограничен. Кроме НПВП, которые при сильных болях не всегда дают адекватную аналгезию, применяют анальгетики центрального действия, так как центральная регуляция признается наиболее специфическим и надежным вариантом управления болью. Самыми распространенными анальгетиками центрального действия являются опиоиды, однако их используют преимущественно при онкологической боли. Для лечения хронических ревматических болей умеренной и сильной интенсивности опиоидные анальгетики средней силы в малых и средних дозах с определенным успехом используют в развитых странах, где продолжительность жизни высока, пожилые люди стремятся дольше сохранять функциональные способности и в целом требовательнее относятся к качеству жизни. При длительном приеме такой традиционный опиоид, как кодеин, у больных ревматическими заболеваниями оказывает хороший аналгетический эффект уже в небольших дозах, неплохо переносится, а привыкание развивается очень редко. В то же время обезболивание на основе традиционных опиоидов связано с рядом побочных действий: тошнота, рвота, запоры, угнетение дыхания, седация, а также развитие лекарственной зависимости. Опиоиды социально опасны, поэтому у врачей существует противодействие применению опиоидов для терапии хронической неонкологической боли, даже значительной интенсивности. В России опиоиды недоступны для больных с неонкологическими хроническими болевыми синдромами, даже в тех случаях, когда противоревматическая терапия исчерпала свои возможности, а пациент становится по сути инкурабельным.

Трамадола гидрохлорид

В последние годы для лечения умеренной и сильной боли разного генеза широко применяется синтетический анальгетик центрального действия последнего поколения - трамадола гидрохлорид.

Этот препарат зарегистрирован более чем в 100 странах, а опыт его применения составляет более 20 лет. Сегодня он является ведущим анальгетиком центрального действия в мире, и его применяли более 100 млн пациентов для лечения как онкологической, так и неонкологической боли. В настоящее время накоплена большая база данных по его безопасности, анализ которой дает основание привлечь внимание практикующих врачей, имеющих дело с острыми и хроническими болевыми синдромами высокой интенсивности, к основным принципам использования трамадола гидрохлорида в ревматологии. Данное сообщение не имеет своей целью рекомендовать широкое и активное применение трамадола гидрохлорида, а направлено на более детальное знакомство с особенностями его действия, опытом применения для правильного и взвешенного назначения в соответствии с показаниями.

Средства, оказывающие анальгетическое действие при лечении ревматических заболеваний

Системная фармакотерапия средствами, модулирующими течение основного заболевания.

Анальгетическая терапия:

• Системная фармакотерапия НПВП, анальгетиками и средствами

с анальгетическим эффектом

• Топические анальгетики (внутрисуставное введение лекарств,

наружные мази, кремы, гели, пластыри)

• Физиотерапия и реабилитация
• Лечение психологического стресса

(антидепрессанты, транквилизаторы, нейролептики)

Усиление анальгетического действия фармакотерапии:

• Выбор препарата с высоким анальгетическим потенциалом
• Комбинирование различных лекарственных форм
• Синхронизация приема НПВП с ритмом клинических проявлений
• Назначение пролонгированных форм
• Сбалансированная аналгезия на основе сочетанного применения НПВП и анальгетиков центрального действия

Дозирование трамадола

Рис.1. Ретардные формы - система длительного высвобождения Лекарство помещается внутри растворимой оболочки полимера, растворяясь, она образует гель, из которого высвобождается трамадол

Рис.2. Фармакокинетика ретардной формы трамадола. Средняя концентрация трамадола в сыворотке после многократного применения формы ретард 100, 150 и 200 каждые 12 ч (суточная доза 200, 300 и 400 мг трамадола гидрохлорида)

Показания к применению трамадола при ревматических заболеваниях

Аналгетическая терапия трамадолом может быть полезной у пациентов со средней или сильной болью, когда проводимая антиревматическая терапия оказывает недостаточный аналгетический эффект, в следующих ситуациях:

• при обострении болевого синдрома на фоне приема НПВП, когда увеличение дозы последних нежелательно (гастропатии, язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки)
• для усиления аналгезии у больных, получающих глюкокортикостероиды, так как применение трамадола не увеличивает риск развития серьезных желудочно-кишечных расстройств
• при осложнениях специфического лечения - переломах костей на фоне остеопороза, при развитии асептических некрозов костей
• при усилении болей на фоне развития системных проявлений - полиневропатии, васкулитов и других сосудистых расстройств, сопровождающихся «ишемической» болью
• при присоединении сопутствующих заболеваний с выраженным болевым синдромом (например, herpes zoster)
• при непереносимости НПВП (например, при бронхиальной астме)
• больным, которым НПВП противопоказаны
• при временной необходимости усилить аналгетическую терапию, например, при подборе или отмене базисной терапии ревматоидного артрита, анкилозирующего спондилита и др.

Трамадол относится к анальгетикам средней силы за счет слабых опиатных и отчетливых неопиатных эффектов. Необычность двойного механизма действия трамадола объясняется тем, что часть его молекул активирует противоболевые m-опиатные рецепторы. При этом сродство трамадола к этим рецепторам в 6 тыс. раз слабее, чем у морфина, поэтому наркогенный потенциал этого препарата очень слабый. Другая часть молекул трамадола одновременно активирует неопиоидные противоболевые системы - ингибирует обратный захват серотонина или норадреналина в нервных синапсах. За счет активации неопиоидных норадренергической и серотонинергической систем трамадол угнетает передачу болевых импульсов на спинальном уровне. Эффект от каждого механизма действия достаточно слабый, но в целом происходит не просто суммация, а существенное усиление общего обезболивающего действия. Именно синергизм двух механизмов действия трамадола обусловливает его высокую эффективность. Низкая аффинность трамадола к опиатным рецепторам объясняет тот факт, что в рекомендуемых дозах трамадол не вызывает угнетения дыхания и кровообращения, нарушения моторики желудочно-кишечного тракта (запоров) и мочевых путей, при длительном применении не приводит к развитию лекарственной зависимости - в этом трамадол выгодно отличается от традиционных опиоидов. Трамадол при приеме внутрь характеризуется высокой биодоступностью, что важно при длительной терапии хронической боли. Препарат быстро и на 90% всасывается с достижением максимальной концентрации в крови через 2 ч после приема. Для практического применения важно, что трамадол выпускается в разных формах - капсулах, каплях, ретардных таблетках, свечах и ампулах. Суточные дозы трамадола колеблются от 50 до 300 мг в более тяжелых случаях, обычно 100-200 мг достаточно для достижения хорошего обезболивания. При лечении неонкологической боли суточная доза не должна превышать 400 мг.

При лечении хронического болевого синдрома широко используются ретардные формы. Использование ретардных таблеток (по 100 мг 1-2 раза в сутки) обладает такой же эффективностью, как и другие формы в эквивалентных дозах. Ретардная форма удобна в применении в связи с замедленным высвобождением активной субстанции - примерно вдвое по сравнению с обычным трамадолом (рис. 1). Ретардные таблетки по 100 мг обеспечивают постоянный контроль боли в течение 12 ч благодаря равномерному высвобождению трамадола. За счет поддержания стабильного уровня препарата в плазме сохраняется его высокая эффективность (рис.2).

Вследствие отсутствия пиковых концентраций в плазме имеется более благоприятный профиль побочных эффектов.

При различных РЗ было проведено изучение трамадола гидрохлорида с использованием контролируемых (в том числе двойных слепых) рандомизированных испытаний. Было показано, что он купирует сильную и умеренную боль при лечении остеоартроза крупных суставов в такой же степени, как и диклофенак и мовалис, не оказывая при этом побочных действий, присущих НПВП. Препарат оказался высоко эффективным при болях в нижней части спины, достоверно уменьшал болевой синдром при РА и других артритах, а также некоторых системных заболеваниях соединительной ткани. Особенно эффективным было длительное, 4-6 мес, лечение фибромиалгии в дозах 100-200 мг, что позволило добиться не только полного купирования или снижения до минимума болевого синдрома, но и исчезновения функциональных расстройств, улучшения психологического состояния больного и восстановления работоспособности. Имеющиеся в литературе данные позволяют признать трамадол удобным анальгетиком для коррекции разнообразных проявлений острой и хронической боли умеренной и сильной интенсивности. В последнее время трамадола гидрохлорид признан альтернативой при лечении мышечно-скелетных болей, особенно у пациентов с болями умеренной и сильной интенсивности, которым не помогают ацетоминофен (парацетамол), НПВП или слабые опиоиды или которые имеют противопоказания к ним. Американским колледжем ревматологов в сентябре 2000 г. были даны рекомендации по лечению ОА коленных и тазобедренных суставов, согласно которым, в частности, ацетоминофен и НПВП назначают при слабых и умеренных болях, а трамадол - при умеренных и сильных болях.

Таким образом, главный принцип применения трамадола гидрохлорида - подключение его как дополнительного средства с целью повышения эффективности обезболивания и безопасности проводимой противоревматической терапии.

Особенный интерес вызывают результаты успешного сочетанного применения трамадола и НПВП, позволяющие не только достигнуть адекватного аналгетического эффекта с минимальными побочными реакциями, но и уменьшить дозы НПВП. Добавление трамадола хорошо помогает при неэффективности периферических анальгетиков. При РА дополнительная терапия трамадолом при недостаточном аналгетическом эффекте НПВП достоверно уменьшает показатели болевого синдрома и уменьшает функциональную недостаточность. Важно, что трамадол можно комбинировать с парацетамолом, традиционными НПВП и специфическими ингибиторами ЦОГ-2. Препарат не имеет побочных действий, характерных для НПВП, и может применяться пациентам с лекарственной гастропатией, при язвенной болезни желудка, а также печеночной, сердечной и почечной недостаточностью.

Чаще всего терапия трамадолом назначается на относительно короткий период времени (от нескольких недель до нескольких месяцев) или курсами на периоды усиления болевого синдрома. Более длительно трамадол применяют в тех случаях, когда другие средства неэффективны, а хирургическое лечение противопоказано, например при асептических некрозах или необратимых деформациях при остеоартрозе. Следует отметить, что в онкологической практике препарат применяется длительно, в течение 2-3 лет, без развития привыкания (т.е. сохраняет аналгетический эффект).

Важным преимуществом трамадола перед всеми истинными опиатами и большинством синтетических опиоидов является его минимальный наркогенный потенциал. Экспериментальные и клинические исследования показали, что способность вызывать психическую и физическую зависимость у трамадола минимальна. В практике европейских клиницистов, которые применяют этот препарат с конца 70-х годов 20 века, злоупотребление трамадолом встречалось очень редко. Так, за первый 14-летний период его применения число сообщений о злоупотреблении трамадолом (при пересчете на миллион выписанных условных доз) составило 0,23 и было в 40 и 30 раз ниже, чем при применении дигидрокодеина и кодеина фосфата в эквивалентных дозах. В связи с этим трамадол не внесен в Конвенцию о наркотиках, находящихся под международным контролем, и не подлежит специальному учету как наркотик. В связи с минимальным наркогенным потенциалом трамадол не числится под контролем в соответствии с международным правом. Постоянным Комитетом по контролю наркотиков Российской Федерации (№ КН-357 от 10.04.2001) трамадол как лекарственное средство не отнесен к наркотическим препаратам. В то же время особенности фармакокинетики трамадола гидрохлорида послужили основанием для включения его в список сильнодействующих лекарств Постоянного комитета по контролю наркотиков.

Трамадол относится к сравнительно безопасным препаратам, так как его аналгетические дозы не приводят к нарушению жизненно важных функций. Примерно в половине случаев трамадол не дает никаких побочных эффектов. В то же время побочные свойства разной степени выраженности: седация, головокружение, тошнота и рвота, снижение аппетита, сухость во рту, запор - довольно часто побуждают пациентов прекратить лечение. По данным разных авторов, применявших трамадол в ревматологии, отмена происходит в 10-25% случаев. Основной причиной служит сильное головокружение. Нередко побочные действия трамадола постепенно исчезают в течение первых дней терапии. Медленное, в течение 2-3 дней увеличение дозы в начале терапии помогает избежать неприятных последствий при приеме этого препарата. Тошнота и рвота при необходимости могут быть купированы с помощью противорвотных средств (метоклопрамид).

Очень редко при назначении высоких доз препарата либо при одновременном приеме антидепрессантов или антипсихотических средств могут развиться судороги. С осторожностью применяют препарат при риске развития судорог, при эпилепсии - только по жизненным показаниям. Противопоказаниями для назначения трамадола служат повышенная чувствительность к опиатам, острое отравление алкоголем, снотворными, аналгетическими и психотропными препаратами (т.е. средствами, действующими на нервную систему). Нельзя назначать трамадол одновременно с ингибиторами МАО и в течение 2 нед после их отмены.

Интересный опыт применения трамадола был накоплен в США в 1995-1999 гг. (Cicero и соавт.,1999). Суммарные данные по низкому риску развития лекарственной зависимости позволили ввести препарат на рынок как неучетный. Рекомендации не давать препарату учетный статус были подготовлены Специальным комитетом по контролю за лекарственной зависимостью после изучения клинических и эпидемиологических данных, полученных после применения этого препарата в течение 20 лет в Европе. Согласно этим данным, зависимость встречалась редко, несмотря на то что препарат обладает аффинитетом к m-рецепторам. В 70 странах на 20 млн пациентов, которым был прописан трамадол, было выявлено 200-300 индивидуумов с зависимостью, т.е. 1,0-1,5 случаев на 100 000 получавших препарат. В США наблюдается “недолеченность боли” в популяции, т.е. как и в других странах, большое количество пациентов сообщают, что боль у них недостаточно купирована. В то же время среди практикующих врачей распространено нежелание выписывать подлежащие учету анальгетики из-за сложной отчетности и страха развития привыкания. В такой ситуации эффективный анальгетик со слабым опиоидным эффектом и низким риском развития зависимости мог бы быть очень полезен. При этом признание неучетного статуса трамадола было оговорено созданием специальной программы учета и проверкой частоты развития лекарственной зависимости независимым скрининговым комитетом, который должен был выявить все случаи злоупотреблений данным препаратом. Программа постмаркетингового исследования состояла из систематического сбора и научного исследования случаев, подозрительных на развитие лекарственной зависимости в группах населения с высоким риском развития таковой. Активный поиск таких случаев осуществлялся через специальную компьютерную программу через врачей, работающих с пациентами с лекарственной зависимостью, и путем сбора спонтанных случаев развития лекарственной зависимости через систему FDA MedWatch. Одновременно были разработаны методы учета количества пациентов, которым был назначен препарат. Степень развития зависимости определялась ежемесячно путем расчета показателя отношения риск-польза, т.е. зависимость на 100 000 пациентов, которые получали препарат. Результаты, полученные за 3 года прослеживания препарата после его выведения на рынок, свидетельствуют о том, что степень развития лекарственной зависимости была низкой. В период знакомства врачей с препаратом в течение первых 18 мес частота развития зависимости была наиболее высокой и достигала максимума - около 2 случаев на 100 000 пациентов, получавших препарат, однако в последующие 2 года наблюдалось достоверное снижение частоты развития зависимости, достигая показателя менее 1 случая на 100 000 пациентов в последние 18 мес. Подавляющее количество случаев развития лекарственной зависимости (97%) было выявлено среди лиц, которые в анамнезе имели лекарственную зависимость на другие вещества. Полученные результаты свидетельствуют о том, что решение не вносить трамадол гидрохлорид в перечень учетных медикаментов в США было правомерным и о том, что созданная программа постмаркетингового исследования эффективно выявляла случаи развития зависимости. Анализируя опыт применения трамадола в США, можно определить такое противопоказание к его назначению, как лекарственная зависимость в анамнезе. С особой осторожностью следует назначать препарат в группах риска по лекарственной зависимости, лечение должно проводиться в течение короткого времени под постоянным врачебным контролем.

Являясь сильнодействующим средством с опиоидной активностью, препарат требует ответственного отношения со стороны врача при лечении неонкологической боли. В то же время рассматриваемый препарат расширяет арсенал средств обезболивания в лечении умеренных и сильных хронических болевых синдромов при болезнях костно-мышечной системы. Применяемый по строгим показаниям, он может уменьшить страдания больного и обеспечить ему достойное качество жизни.

НЕОПИОИДНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ЦЕНТРАЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ С АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ

Интерес к неопиоидным анальгетикам в основном связан с поиском эффективных болеутоляющих средств, не вызывающих наркоманию. В настоящем разделе выделены 2 группы веществ.

Вторая группа представлена разнообразными лекарственными средствами, у которых наряду с основным эффектом (психотропным, гипотензивным, противоаллергическим и др.) имеется и достаточно выраженная анальгетическая активность.

Неопиоидные (ненаркотические) анальгетики центрального действия (производные парааминофенола)

В этом разделе будет представлено производное парааминофенола — — как

неопиоидный анальгетик центрального действия.

(ацетаминофен, панадол, тайленол, эффералган) 1, являющийся активным метаболитом фенацетина, широко используется в медицинской практике.

Применявшийся ранее фенацетин назначают крайне редко, так как он вызывает ряд нежелательных побочных эффектов и относительно токсичен. Так, при длительном применении и особенно при передозировке фенацетина могут образовываться небольшие концентрации метгемоглобина и сульфгемоглобина. Отмечено отрицательное влияние фенацетина на почки (развивается так называемый «фенацетиновый нефрит»). Токсическое действие фенацетина может проявляться гемолитической анемией, желтухой, кожными высыпаниями, гипотензией и другими эффектами.

Является активным неопиоидным (ненаркотическим) анальгетиком. Для него характерны болеутоляющий и жаропонижающий эффекты. Высказывается предположение, что механизм действия связан с его ингибирующим влиянием на циклооксигеназу 3 -го типа (ЦОГ -3) в ЦНС, г де и происходит снижение синтеза простагландинов. При этом в периферических тканях синтез простагландинов практически не нарушается, чем объясняется отсутствие у препарата противовоспалительного действия.

Однако эта точка зрения, несмотря на свою привлекательность, не является общепризнанной. Данные, послужившие основанием для такой гипотезы, были получены в экспериментах на ЦОГ собак. Поэтому неизвестно, справедливы ли эти выводы для человека и имеют ли они клиническую значимость. Для более аргументированного заключения необходимы более широкие исследования и прямые доказательства существования у человека специального фермента ЦОГ -3, участвующего в биосинтезе простагландинов в ЦНС, и возможности ее избирательного ингибирования парацетамолом. В настоящее время вопрос о механизме действия парацетамола остается открытым.

По анальгетической и жаропонижающей эффективности парацетамол примерно

соответствует кислоте ацетилсалициловой (аспирину). Быстро и полно всасывается из

пищеварительного тракта. Максимальная концентрация в плазме крови определяется через

30-60 мин. t 1/2 = 1-3 ч. С белками плазмы крови связывается в небольшой степени.

Метаболизируется в печени. Образующиеся конъюгаты (глюкурониды и сульфаты) и

неизмененный парацетамол выделяются почками.

Применяют препарат при головной боли, миалгии, невралгии, артралгии, при болях в

послеоперационном периоде, при болях, вызванных злокачественными опухолями, для

снижения температуры при лихорадке. Он хорошо переносится. В терапевтических дозах

редко вызывает побочные эффекты. Возможны кожные

Скрытый текст

1 Парацетамол входит в состав многих комбинированных препаратов (колдрекс, солпадеин, панадеин, цитрамон -П и др.).

аллергические реакции.

В отличие от кислоты ацетилсалициловой не оказывает

повреждающего влияния на слизистую оболочку желудка и не влияет на агрегацию

тромбоцитов (так как не ингибирует ЦОГ -1). Основной недостаток парацетамола — небольшая

терапевтическая широта. Токсические дозы превышают максимальные терапевтические всего

в 2 -3 раза. При остром отравлении парацетамолом возможны серьезные поражения печени и

почек. Связаны они с накоплением токсичного метаболита — N-ацетил -п -бензохинонимина. При приеме терапевтических доз этот метаболит инактивируется за счет конъюгации с глютатионом. В токсических дозах полной инактивации метаболита не происходит. Оставшаяся часть активного метаболита взаимодействует с клетками и вызывает их гибель. Это приводит с некрозу печеночных клеток и почечных канальцев (через 24 -48 ч после отравления). Лечение острых отравлений парацетамолом включает промывание желудка, применение активированного угля, а также введение ацетилцистеина (повышает образование глютатиона в печени) и метионина (стимулирует процесс конъюгации).

Введение ацетилцистеина и метионина эффективно в первые 12 ч после отравления, пока не наступили необратимые изменения клеток.

Парацетамол широко применяется в педиатрической практике в качестве болеутоляющего и

жаропонижающего средства. Его относительная безопасность для детей до 12 лет

обусловлена недостаточностью у них системы цитохромов Р -450, в связи с чем преобладает

сульфатный путь биотрансформации парацетамола . При этом токсичные метаболиты не

образуются.

Препараты из различных фармакологических групп с анальгетическим компонентом действия

Представители разных групп неопиоидных веществ могут обладать достаточно выраженной

анальгетической активностью.

Клофелин

Одним из таких препаратов является? 2-адреномиметик клофелин , применяемый в качестве антигипертензивного средства. В экспериментах на животных было показано, что по анальгетической активности он

превосходит морфин. Анальгетический эффект клофелина связан с его влиянием на

сегментарном и отчасти на супрасегментарном уровнях и проявляется в основном при

участии? 2-адренорецепторов. Препарат угнетает реакцию на боль со стороны гемодинамики.

Дыхание не угнетает. Лекарственной зависимости не вызывает.

Клинические наблюдения подтвердили выраженную болеутоляющую эффективность

клофелина (при инфаркте миокарда, в послеоперационном периоде, при болях, связанных с

опухолями, и т.д.). Применение клофелина лимитируется его седативным и гипотензивным свойствами. Вводят обычно под оболочки спинного мозга.

амитриптилин и имизин

амитриптилина и имизина . Очевидно, механизм их анальгетического

действия связан с угнетением нейронального захвата серотонина и норадреналина в

нисходящих путях, контролирующих проведение ноцицептивных стимулов в задних рогах

спинного мозга. Указанные эффективны главным образом при хронических

болях. Однако в сочетании с некоторыми антипсихотическими средствами (например,

фторфеназином) они применяются также при сильных болях, связанных с постгерпетической

невралгией, и при фантомных болях.

азота закись

Болеутоляющее действие характерно для азота закиси , применяемой для ингаляционного

наркоза. Эффект проявляется в субнаркотических концентрациях и может быть использован

для купирования сильных болей в течение нескольких часов.

Кетамин

Выраженный анальгетический эффект вызывает и фенциклидиновое производное кетамин, применяемый для общего обезболивания (для так называемой диссоциативной анестезии). Является неконкурентным антагонистом глутаматных NMDA -рецепторов.

димедрол

Отдельным противогистаминным средствам, блокирующим гистаминовые Н 1- рецепторы,

также присущи анальгетические свойства (например, димедролу ). Не исключено, что

гистаминергическая система принимает участие в центральной регуляции проведения и

восприятия боли. Однако ряд противогистаминных средств имеет более широкий спектр

действия и может оказывать влияние и на другие системы медиаторов/модуляторов боли.

противоэпилептические средства

Болеутоляющей активностью обладает и группа противоэпилептических средств, блокирующих натриевые каналы, — карбамазепин , натрия вальпроат , дифенин , ламотриджин ,

габапентин и др. .Применяют их при хронических болях. В частности,

карбамазепин понижает болевые ощущения при невралгии тройничного нерва. Габапентин

оказался эффективным при нейропатических болях (при диабетической нейропатии,

постгерпетической и тригеминальной невралгии, мигрени).

Другие

Анальгетическое действие установлено и у некоторых агонистов ГАМК -рецепторов

(баклофен 1, THIP2).

1 Агонист ГАМК В -рецепторов.

2 Агонист ГАМК А -рецепторов. По химической структуре представляет собой 4,5,6,7 —

тетрагидро — изоксазоло(5,4 -с) -пиридин -3-ол.

Анальгетические свойства отмечены также у соматостатина и кальцитонина .

Естественно, что поиск высокоэффективных неопиоидных анальгетиков центрального

действия с минимальными побочными эффектами и лишенных наркогенной активности

представляет особенно большой интерес для практической медицины.

Знаток человеческих душ Федор Михайлович Достоевский как-то сказал, что боль обязательна для «широкого сознания и глубокого сердца». Не стоит воспринимать слова классика буквально. Нелеченная боль - это тяжелый удар по здоровью и психике. Тем более что справляться с ней врачи научились: в их арсенале десятки различных обезболивающих препаратов.

Острая боль возникает внезапно и длится ограниченный промежуток времени. Она вызвана повреждениями тканей - переломами костей, растяжениями связок, травмами внутренних органов, кариесом и множеством других заболеваний. Обычно с острыми приступами благополучно справляются анальгетики, и это, несомненно, положительное явление, которое дает надежду на облегчение.

Хроническая боль тянется дольше 6 месяцев и наверняка связана с хроническим недугом. Остеоартроз, ревматизм , подагра , злокачественные опухоли дают о себе знать тяжелыми, изнуряющими приступами, устойчивыми к лечению. Длительные боли - это не только результат поврежденных тканей, но и нередко следствие разрушенных нервов.

И острая, и хроническая боль может быть настолько тяжелой, что испытывающий ее человек порой впадает в глубокую депрессию. Как это ни печально, от хронической боли страдают до 80% популяции земного шара - эта цифра получена в результате крупных эпидемиологических исследований. И поэтому врачи не устают изучать этот феномен и искать все новые возможности борьбы с ним. Итак, какие же они, обезболивающие препараты?

Разнообразный мир анальгетиков

Когда вы приходите в аптеку за обезболивающим, кажется, что ничего сложного в вашей просьбе нет. И лишь когда фармацевт начинает задавать массу дополнительных вопросов, становится понятно: в действительности все не так просто.

В фармакологии - науке о лекарствах - выделяют множество групп обезболивающих препаратов, каждая из которых применяется при определенном типе боли.

Итак, все анальгетики условно разделяют на:

• пиразолоны и их комбинации;
• комбинированные анальгетики, содержащие сразу несколько компонентов;
• антимигренозные средства, показанные для лечения головной боли при мигрени;
• нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП);
• ингибиторы ЦОГ-2;
• наркотические анальгетики;
• спазмолитики;
• специфические анальгетики.

Давайте разберемся с каждой из этих групп отдельно и выясним, какие же обезболивающие выбрать в том или ином случае.

Пиразолоны и их комбинации: традиционные обезболивающие препараты

Типичными представителями обезболивающих являются пиразолоны. В эту группу входит «отец» всех анальгетиков, ставший «золотым стандартом» лечения боли,- Его Величество Анальгин.

Анальгин

Анальгин, или метамизол натрия, обладает не только обезболивающим эффектом. Он также оказывает незначительное жаропонижающее и противовоспалительное действие. Тем не менее широкую известность и даже славу анальгин приобрел как препарат против множества видов боли.

Отрицательная сторона Анальгина - не самая высокая безопасность. При частом длительном применении метамизол натрия вызывает значительные изменения в картине крови, поэтому его рекомендуют принимать «редко, да метко». На российском рынке метамизол натрия выпускается под традиционным названием Анальгин. Кроме того, в РФ зарегистрирован индийский препарат Баралгин М и Метамизол натрия производства Македонии.

Комплексный обезболивающий препарат Анальгин-хинин, выпускаемый болгарской компанией Софарма, содержит два компонента: метамизол натрия и хинин. Основная задача, которую в этом комплексе выполняет хинин, состоит в снижении повышенной температуры тела. За счет комбинации мощного жаропонижающего хинина и противоболевого метамизола Анальгин-хинин - отличный выбор при лихорадке и боли в суставах простудного происхождения. Кроме того, препарат применяют и при зубной, суставной, периодической и других видах боли.

Баралгетас, Спазмалгон

Оба средства относятся к числу наиболее популярных комбинированных анальгетиков-спазмолитиков в нашей стране. Они содержат одну и ту же комбинацию: метамизол натрия, питофенон, фенпивириния бромид.

Каждый из компонентов усиливает действие друг друга. Метамизол - классический анальгетик, питофенон оказывает спазмолитическое действие на гладкую мускулатуру, а фенпивириния бромид дополнительно расслабляет гладкие мышцы. Благодаря очень удачной комбинации Баралгетас и Спазмолгон применяются при самом широком спектре показаний у взрослых и детей. Перечислим основные из них:

• различные виды боли, вызванные спазмом сосудов или гладкомышечных органов: головная, периодическая, спазм мочеточника, почечная, печеночная, желчная колика, колит;
• лихорадка.
  Баралгетас и Спазмолгон в инъекционной форме - средство скорой помощи при очень высокой температуре тела, когда традиционные жаропонижающие бессильны. Препараты применяют даже для купирования лихорадки у детей, в том числе и до года жизни. На каждый год жизни используют 0,1 мл инъекционного раствора Баралгетаса (Спазмолгона);
• повышенное артериальное давление.
  Расслабляя спазмированные сосуды, обезболивающие лекарственные препараты Баралгин и Спазмолгон помогают при незначительно повышенном давлении (на 10–20 мм рт.ст.выше нормы);
• повышенный тонус матки при беременности.
  В последние годы все чаще стали применять обезболивающие Баралгетас (Спазмолгон) при беременности для снижения повышенного тонуса матки. При этом они имеют определенное преимущество перед еще одним спазмолитиком, который традиционно применялся с целью расслабления матки - дротаверином. Недавно выяснилось, что после 20 недель беременности дротаверин может способствовать размягчению шейки матки. Это крайне нежелательно, особенно для женщин, страдающих истмико-цервикальной недостаточностью. А ведь именно эта категория пациенток более других нуждается в спазмолитиках, снижающих маточный тонус.

В отличие от дротаверина Баралгетас (Спазмолгон) не влияет на шейку матки и может без опасений применяться на любом сроке беременности.

Кроме Баралгетаса и Спазмолгона на российском рынке зарегистрирован их украинский аналог - таблетки Реналган.

Знаменитые таблетки, покрытые оболочкой весенне-зеленого цвета, известны еще со времен Советского Союза. Обезболивающий препарат, который на протяжении многих десятилетий неизменно выпускает болгарская фирма Софарма, содержит два действующих вещества: метамизол натрия (анальгин) и триацетонамин-4-толуолсульфонат. Последний обладает так называемым анксиолитическим действием, снижая беспокойство, напряженность, возбуждение. Кроме того, он увеличивает действие анальгина.

Основное место в лечении хронического болевого синдрома онкологического генеза занимают анальгетики центрального действия, поскольку только в редких случаях боль после своего появления не нарастает и сохраняется на уровне слабой, поддающейся терапии ненаркотическими анальгетиками.

У подавляющего числа пациентов прогрессирование заболевания сопровождается усилением боли до умеренной, сильной или очень сильной, что требует последовательного применения анальгетиков централь-ного действия с возрастающим анальгетическим потенциалом.

Истинные опиаты. Классическим представителем истинных опиатов (агонистов опиоидных μ-рецепторов) является морфин, именуемый специалистами "золотым стандартом".

В традиционном варианте, согласно рекомендации Комитета экспертов ВОЗ по обезболиванию при раке, при усилении боли от слабой до умеренной (2-я ступень терапии хронического болевого синдрома) переходят к назначению слабого опиата - кодеина, а при сильной боли (3-я ступень) назначают мощный опиат морфин.

Морфин и его аналоги представляют собой истинные наркотики - производные опиума.

Мощное анальгетическое действие опиатов является их главным свойством и достоинством, широко используемым в медицине, в том числе при лечении хронической онкологической боли. Опиаты не отличаются селективностью действия. Помимо аналгезии, они оказывают многочисленные тормозящие и возбуждающие эффекты на ЦНС и периферические органы, с чем приходится сталкиваться при использовании их для лечения боли.

Основными представителями опиатных анальгетиков средней и высокой потенции являются кодеин и морфин. Наиболее опасным побочным действием морфина является депрессия жизненно важных центров продолговатого мозга, степень которой пропорциональна дозе наркотика. При передозировке развивается брадипноэ с последующим апноэ, брадикардия, гипотензия. Специалисты, применяющие препараты морфина в специализированных отделениях паллиативной терапии и хосписах, считают, что при тщательно подобранной начальной дозе и дальнейшем внимательном балансе доз можно получить желаемую аналгезию без депрессии дыхания и других побочных эффектов.

В домашних условиях, где находится большая часть таких пациентов, тщательный баланс доз наркотика невозможен, и опасность относительной передозировки опиата вполне вероятна.

Известно, что боль является антагонистом центрального депрессивного действия опиатов, и пока она сохраняется, больному не грозит депрессия дыхания, кровообра-щения и психической активности, но при полной аналгезии медикаментозная депрессия центральной нервной системы может проявиться сонливостью и угнетением дыхания, которое при введении повторных доз наркотика может достичь опасного уровня и привести к постепенно нарастающей гипоксии и смерти больного "во сне".

Среди побочных активирующих центральных эффектов морфина клиническое значение имеет активация рвотного центра. Тошнота и рвота часто появляются при первичном назначении пациентам опиатов, поэтому принято профилактически назначать противорвотные препараты: метоклопрамид и при необходимости - галоперидол, которые по мере развития толерантности к эметическому действию наркотика можно отменить спустя 1-2 нед. Морфин оказывает также ряд стимулирующих и тормозящих влияний на периферические органы. Г лавное место принадлежит спастическим нарушениям моторики полых гладкомышечных органов, результатом чего являются спастический запор, задержка мочи, дискинезия желчевыводящих путей. С наибольшим постоянством при обезболивании морфином наблюдается запор, требующий обязательного назначения слабительных средств. Для профилактики и устранения спастических нарушений моче- и желчевыделения применяют спазмолитики, в отдельных случаях требуется катетеризация мочевого пузыря.

Поэтому терапия морфином и его аналогами требует одновременного применения дополнительных корригирующих (слабительных, противорвотных, спазмолитических) средств.

Специфическими свойствами опиатов являются толерантность, а также физическая и психическая зависимость (пристрастие).

Толерантность (привыкание) развивается при длительной терапии морфином или его аналогами и касается его центральных (преимущественно тормозных) эффектов, прежде всего аналгезии, что проявляется снижением качества и продолжительности аналгезии и обусловливает необходимость постепенного увеличения первоначально назначенной эффективной анальгетической дозы.

У онкологических больных с хроническим болевым синдромом потребность в увеличении первоначально эффективной дозы морфина появляется спустя 2-3 нед. При длительной терапии морфином его доза может возрастать в десятки раз по сравнению с начальной и достигать 1 - 2 г в сутки. При этом необходимо дифференцировать причину увеличения анальгетической дозы: толерантность или нарастание болевого синдрома за счет прогрессирования опухолевого процесса. Толерантность к морфину развивается независимо от способа введения. Толерантность развивается также к седативному и рвотному действию морфина, которые уменьшаются после 1-2 нед терапии, но при увеличении анальгетической дозы могут вновь усилиться. Наиболее устойчивым, не подверженным толерантности, является спастическое действие опиатов на гладкую мускулатуру желудочно-кишечного тракта, приводящее к стойкому нарушению перистальтики и упорным запорам. Таким образом, опиатная толерантность проявляется селективно в отношении разных свойств наркотиков.

Толерантность следует рассматривать как одно из проявлений физической зависимости организма к действию опиатов, причем выраженность этих явлений зависит не столько от дозы соответствующего препарата, сколько от длительности его применения.

Физическая зависимость от опиатов характеризуется развитием комплекса физических расстройств при прекращении введения наркотика - так называемый абстинентный синдром. Наиболее патогномоничными признаками морфинного абстинентного синдрома являются "гусиная кожа", озноб, гиперсаливация, тошнота (рвота), мышечные боли, спастические боли в животе.

Уловить черты зависимости на фоне регулярного приема поддерживающих аналгезию доз препарата практически невозможно. Необходимо исходить из того, что зависимость от опиатов (по крайней мере физическая) развивается неизбежно - такова природа наркотиков, особенно при приеме больших доз свыше 2-4 нед.

В случае устранения хронического болевого синдрома после курса противоопухолевой - лучевой или химиотерапии) его нельзя отменять сразу, а снижать дозу постепенно во избежание синдрома отмены. Следует также соблюдать осторожность при необходимости замены опиата другим препаратом опиоидного ряда, учитывая антагонистические свойства некоторых из них, что подробнее будет рассмотрено ниже.

Психическая зависимость, или пристрастие -состояние организма, которое характеризуется патологической потребностью в приеме опиата для избежания нарушений психики и дискомфорта, возникающих при прекращении приема вещества, вызвавшего зависимость. Психическая зависимость может развиваться параллельно с физической или преимущественно проявляется один из этих типов зависимости. Источником развития психической зависимости является эмоционально-позитивное (эйфоризирующее) действие наркотика, что особенно детально изучено в отношении морфина. Эйфорическое действие морфина некоторые авторы расценивают как достоинство при лечении хронического болевого синдрома у инкурабельных пациентов. Однако опиатная эйфория у этих пациентов практически не встречается. Более обычным является состояние седации, сонливости.

Следует подчеркнуть, что возможность развития пристрастия к наркотику не может быть причиной отказа в его назначении инкурабельному больному, если в этом есть необходимость для облегчения его страданий.

Отдельную этическую и психологическую проблему представляют ситуации, когда даже обреченные пациенты с сильным хроническим болевым синдромом опасаются стать зависимыми от наркотика и психологически не приемлют этого.

В таких случаях можно пойти по пути назначения им сильнодействующего опиоида с наименьшим потенциалом зависимости (например, бупренорфина), а при необходимости назначения морфина найти индивидуальные для каждого конкретного пациента убедительные аргументы. Как показывает практика, подобные пациенты встречаются преимущественно среди высокоинтеллектуальных людей.

Таким образом, при применении опиатов следует учитывать весь спектр их фармакологических эффектов.

Таблица: опиаты средней и высокой потенции.

Анализ данных литературы и собственный опыт применения различных препаратов морфина указывают на необходимость соблюдения определенной тактики назначения препаратов морфина для облегчения подбора оптимальной дозы, лучшей оценки качества аналгезии и побочных реакций пациента на морфин. Лечение начинают с применения препаратов морфина гидрохлорида, действие которого хорошо известно, более управляемо и легко прогнозируемо. После этого переходят на морфина сульфат пролонгированного действия.

Морфина сульфат продленного действия (МСТ-континус) выпускается в таблетках по 10, 30, 60, 100, 200 мг для удобства дозирования. Действие анальгетической дозы МСТ континус в 2-3 раза продолжительнее морфина гидрохлорида (10-12 ч против 4).

Наряду с таблетками МСТ-континус разработана также более выгодная в фармакокинетическом аспекте лекарственная форма морфина продленного действия - капсулы с микрогранулами анальгетика в полимерной оболочке (например, препараты капанол, скенан).

В редких случаях, при невозможности перорального приема препаратов (дисфагия, стоматит, фарингит, частичная кишечная непроходимость), возникают показания к парентеральной терапии морфином гидрохлоридом или другими морфиноподобными препаратами. Наркотик вводят подкожно, внутримышечно или внутривенно путем медленной инфузии, в том числе способом, контролируемым пациентом с помощью дозатора. Соотношение доз морфина при пероральной и парентеральной терапии обычно соответствует 2-3:1. В отечественной практике наряду с морфином часто используют промедол или омнопон (комплекс алкалоидов опия), анальгетический потенциал которых ниже, чем у морфина (1/6 и 1/2 соответственно).

Ряд зарубежных авторов считают, что наиболее целесообразно начинать терапию с перорального приема раствора морфина гидрохлорида. Этот раствор готовят из расчета 1200 мг морфина гидрохлорида на 240 мл дистиллированной воды (1 мл раствора содержит 5 мг морфина) и назначают в начальной дозе 2-4 мл (10-20 мг) каждые 4 ч. Срок хранения такого раствора составляет 28 дней. Дозу постепенно ступенчато увеличивают при недостаточной аналгезии или снижают при выраженных побочных эффектах. Начальная разовая доза морфина гидрохлорида обычно составляет 30-50 мг и вводят ее каждые 4 ч. При достижении оптимального эффекта морфина гидрохлорида можно переходить на терапию таблетками - ретард морфина сульфата. Суточная доза последнего при этом остается прежней, а интервалы между введениями возрастают в 2-3 раза. Например, при дозе морфина гидрохлорида 40 мг каждые 4 ч, МСТ-континус назначают по 120 мг каждые 12 ч. По мере увеличения продолжительности терапии и развития толерантности к морфину его доза нарастает и может превышать 2 г в сутки. Известны упоминания и о значительно более высоких дозах - более 7 г в сутки. В ряде наблюдений суточную дозу МСТ-континус уже через 2 нед терапии повышали почти в 2 раза при уменьшении продолжительности действий каждой дозы также примерно вдвое.

Использование монотерапии морфином в массивных дозах на современном уровне знаний нельзя признать допустимым. Стремление во что бы то ни стало добиться обезболивания наращиванием дозы морфина неоправданно, поскольку не дает желаемого эффекта. В подобных случаях необходима комбинация морфина со специальными неопиоидными средствами устранения боли, которые нередко более эффективны, чем сами опиаты (блокаторы кальциевых каналов, агонисты аг-адренергических рецепторов, антагонисты возбуждающих аминокислот и др.).

С целью снятия опиоидной зависимости назначается специальна схема терапии с последовательным использованием в течение 2 дней внутривенной инфузии НПВС аспизола (3 г/сут) и антикининогена трасилола (500 000 МЕ/сут), а затем орального приема верапамила, сирдалуда, амитриптилина в терапевтических дозах позволяет уже в течение 1 -й недели уменьшить дозу опиатов вдвое, а спустя 2 нед снизить ее до минимума и затем полностью отменить.

Следует отметить, что при интенсивном соматическом и висцеральном хроническом болевом синдроме онкологического генеза также почти всегда требуется сочетанная фармакотерапия, включающая, кроме опиоида, те или иные адъювантные средства по показаниям.