Противовоспалительная и иммуносупрессивная терапия определения. Иммуносупрессия при трансплантации почки. Иммунодепрессант Меркаптопурин: показания и способ приема

Иммуносупрессивные лекарственные средства (иммунодепрессанты ) - это препараты различных фармакологических и химических групп, которые подавляют иммунологические реакции организма. Назначают для лечения тяжелых аутоиммунных заболеваний и угнетение реакции отторжения трансплантата, а также для ослабления воспалительных процессов неясной этиологии. Некоторые иммунодепрессанты входят в арсенал противоопухолевых лекарственных средств.

Классификация иммуносупрессивных лекарственных средств:

1. Антиметаболиты: меркаптопурин, азатиоприн, метотрексат, бреквинар, микофе- нолат мофетила, аллопуринол и др.;

2. Алкилирующие соединения: циклофосфан, хлорбутин и др.

3. Антибиотики циклоспорин А, такролимус (FK 506), хлорамфеникол, противоопухолевые (актиномицин: дактиномицин) и др.;

4. Алкалоиды: винкристин, винбластин;

5. ГКС: гидрокортизон, преднизолон, дексаметазон и др.;

6. Антитела: антилимфоцитарной глобулин (АЛГ), антитимоцитарный глобулин (АТГ), моноклональные антитела (ОКТ-3, Симулект, Зенапакс) и др.;

7. Производные различных групп НПВП (ацетилсалициловая кислота, парацетамол, диклофенак натрия, напроксен, кислота мефенаминовая и др.), Ферментные препараты (аспарагиназа), производные 4-аминохинолина (делагил), гепарин, кислота аминокапроновая, препараты золота, пеницилламин и др.

Среди современных методов подавления иммунитета (назначение специфических антигенов и антител, антилимфоцитарной и антимоноцитарнои сывороток, рентгеновское облучение, удаление лимфоидной ткани) предпочтение отдается назначению имуносупресантив как в виде мототерапии, так и в сочетании с другими ЛС.

Фармакодинамика. Действие имуносупресантив на клетки иммунокомпетентных системы является неспецифической. Влияние их направлен на фундаментальные механизмы клеточного деления и ключевые этапы биосинтеза белка в различных клетках, в том числе имунокомпе- тентных. Несмотря на универсальные цитостатические свойства, иммунодепрессанты различаются по направленности действия на определенные этапы иммуногенеза, что важно учитывать при выборе препарата, адекватного каждой конкретной ситуации (рис. 15.1). Фармакология отдельных групп приведена в разд. "Противоопухолевые средства".

Все известные ныне иммунодепрессанты проявляют разную активность. Мягкую имуносупре- сивного действием обладают НПВС, гепарин, препараты золота, пеницилламин, хлорохин и некоторые другие, в связи с чем их нередко называют "малыми" иммуносупрессантами. Умеренный иммуносупрессивным эффект проявляют средние дозы ГКС. Мощными есть цитостатики (препараты, применяемые как противоопухолевые), в частности антиметаболиты и алкилирующие соединения, антитела, антибиотики и др., Которые считают настоящими иммуносупрессоров, или «большими» иммуносупрессантами.

Рис. 15.1. Точки приложения имуносупресантив

Показания. Для выбора иммунодепрессанты общим ориентиром может служить классификация, в которой выделяются 3 основные группы:

I группа объединяет соединения, которые проявляют наиболее выраженный иммуносупрессивным эффект при введении перед антигенной стимуляцией или одновременно с ней. Возможными точками их влияния механизмы распознавания, переработки АГ и передачи информации. К этой группе относятся некоторые алкилирующие соединения, ГКС и др.

II группа препаратов осуществляет иммуносупрессивным эффект при введении через 1-2 суток после антигенной стимуляции, потому что в это время происходит торможение пролифера- тивной фазы иммунного ответа. При их введении в организм в АГ или более чем через неделю после него, иммуносупрессивным эффект не развивается. В эту группу входят антиметаболиты, алкалоиды, актиномицин и большинство алкилирующих соединений.

III группа содержит соединения, которые являются эффективными как до, так и после антигенного воздействия. Они, как правило, несколько точек приложения в цепи иммунного ответа. К этой группе относятся, например, АЛГ, АТГ, циклофосфамид, аспарагиназа.

Следуя этой классификации, препараты I группы следует назначать при трансплантации органов, когда необходимо достижение имунотолерантности с целью предотвращения развития реакции "трансплантат против хозяина". При аутоиммунных заболеваниях, когда необходимо затормозить пролиферативные процессы, в случае длительной сенсибилизации антигеном по типу "цепной реакции", целесообразно применять препараты II или ИН групп.

Спектр препаратов, которые необходимо использовать, и схемы дозирования зависят от специфики расстройств. В таблице 15.3 приведены некоторые аспекты клинического применения иммуносупрессивных средств.

Таблица 15.3

Показания к назначению имуносупресантив

заболевания	Препараты, используемые
аутоиммунные:
Аутоиммунная гемолитическая анемия	Преднизолон, циклофосфамид, меркаптопурин, азатиоприн
острый гломерулонефрит	Преднизолон, циклофосфамид, меркаптопурин
Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура	Преднизолон, винкристин, иногда меркаптопурин или азатиоприн, высокие дозы γ-глобулина
Различные "аутореактивные" расстройства (СКВ, хронический активный гепатит, липоидные нефрозы, воспалительные заболевания кишечника и др.)	Преднизолон, циклофосфамид, азатиоприн, циклоспорин
изоиммунные :
Гемолитическая анемия новорожденных		Rh0 (D) -имуноглобулин
Трансплантация органов:
	Циклоспорин, азатиоприн, преднизолон, АЛГ, ОКТЗ
	ОКТЗ, дактиномицин, циклофосфамид
	Циклоспорин, преднизолон
Костного мозга (HLA-совместимые)	АЛГ, общее облучение, циклоспорин, циклофосфамид, преднизолон, метотрексат, костный мозг донора, обработанный моноклональными анти-Т-клеточными антителами, имунотоксины

Практический опыт показывает, что иммунодепрессанты легко подавляют первичный иммунный ответ, труднее - вторичную. В связи с этим иммунодепрессанты рекомендуют назначать в самом начале заболевания. Поскольку большинство истинных иммуно супрессоров имеют ограниченное влияние на эффекторные механизмы иммунного ответа, одновременно с ними применяют глюкокортикостероиды или НПВС, которые уменьшают интенсивность эффекторных реакций.

Необходимо отметить, что хотя некоторые препараты, применяемые при химиотерапии рака, используются и для иммуносупрессии, лечение этих категорий больных основано на различных принципах. Разница в характере и кинетике пролиферации опухолевых и иммунных клеток позволяет обеспечить большую избирательность токсического действия препарата в отношении нежелательного иммунного клона при аутоиммунных заболеваниях, чем при лечении опухоли. Для иммуносупрессии цитостатики используют ежедневно в низких дозах. Те же средства при химиотерапии рака назначают прерывисто в больших дозах, вызывает восстановлению иммунитета между "" ударными "курсами.

Назначая иммунодепрессанты, следует помнить, что ряд препаратов (например, азатиоприн, меркаптопурин, дактиномицин, циклофосфамид и т.д.) дозой, меньше лечебную, могут стимулировать отдельные звенья иммунной системы и, таким образом, вместо иммуносупрессорной действия производить иммуностимулирующее действие (эффект "маятника »). Поэтому иммунодепрессанты необходимо назначать такой дозой, которая обеспечивает выраженное торможение иммунитета (пролиферацию). Лечение, как правило, длится от нескольких недель до года и более. Из-за отмены препарата возможны рецидивы или ухудшение течения заболевания. При достижении терапевтического эффекта следует переходить на поддерживающую дозу, которая в 2-3 раза ниже.

Пока невозможно влиять на изолированные клеточные группы и проводить селективную иммунотерапию, поэтому чаще наибольший терапевтический эффект вызывает комбинированное применение иммуносупрессивных средств. Комбинированное лечение позволяет снизить дозы выбранных средств в 2-4 раза против привычных и не только достичь лучшего эффекта, но и лучшего переносимость препаратов.

Побочное действие. Иммуносупрессанты очень токсичны. Итак, если применение имуносу- пресорив при трансплантации органов является жизненно необходимым, то вопрос о целесообразности назначения их для лечения аутоиммунных заболеваний каждый раз должен решаться индивидуально. Назначение иммуносупрессоров следует делать только тогда, когда возможности другой терапии исчерпаны, а шансы на успех превышает риск иму- носупресии.

Осложнения, вызываемые иммуносупрессантами, чрезвычайно опасными и должны учитываться при каждом решении вопроса о целесообразности проведения иммуносупрессивной терапии. Побочные эффекты могут возникать на ранних и поздних сроках после назначения иммуносупрессивной терапии.

На ранних сроках чаще наблюдаются такие осложнения.

1. Нарушение функций костного мозга. Это осложнение вследствие малой селективности имуносупресантив, которые поражают все клетки с высокой митотической активностью. Костный мозг поражается практически у всех больных при длительной терапии с назначением высоких доз. Нарушения гемопоэза особенно часто возникают при лечении метотрексатом и алкилирующими соединениями. При применении средних доз азатиоприна и актиномицина они наблюдаются редко.

2. Нарушение функций желудочно-кишечного тракта. При применении иммуносупрессивных препаратов часто наблюдаются тошнота, рвота, понос. Иногда эти расстройства самостоятельно исчезают даже при длительном лечении. В некоторых случаях возникают желудочно-кишечные кровотечения, особенно это характерно для метотрексата. Для снятия или уменьшения этих побочных эффектов рекомендуют вводить препараты парентерально.

3. Склонность к инфекциям. Наибольшая опасность для возникновения инфекций наблюдается при комбинировании имуносупресантив с кортикостероидами. Следует отметить, что иногда даже на этом фоне могут возникать тяжело протекающего грибковые и бактериальные заболевания. При проведении профилактических прививок иммуносупрессивную терапию отменяют.

4. Аллергические реакции. Чаще всего они возникают при введении имуносупресантив из группы антител и проявляются в виде кожных поражений, медикаментозной лихорадки, эозинофилии.

Нарушения, проявляющиеся на поздних сроках, еще достаточно не изучены. их следует отличать как от проявлений самого заболевания, так и от расстройств, возникающих от приема имуносупресантив:

1. Канцерогенная действие. Цитостатические препараты могут иметь онкогенную действие, так как они приводят к изменениям ДНК и вместе с тем - генетического кода. Одновременно может блокироваться иммунологический контроль за индукцией и ростом опухолевых клеток. Злокачественные опухоли (лимфосаркомы) у больных, подлежащих иммуносупрессии с целью подавления реакции отторжения трансплантата, появляются в 100 раз чаще, чем у остального населения.

2. Влияние на репродуктивную функцию и тератогенный эффект. Иммуносупрессивная терапия может вызвать бесплодие у женщин и мужчин. Это осложнение отмечают от 10 до 70% случаев. Данные о тератогенным действием препаратов не являются однозначными. По крайней мере, рекомендуется избегать беременности в течение хотя бы 6 месяцев после окончания курса лечения.

3. Иммуносупрессанты вызывают задержку роста у детей.

4. Другие осложнения (фиброз легких, синдром гиперпигментации, геморрагические циститы, алопеция). При применении антиметаболитов наблюдаются нарушения функций печени. Алкалоиды барвинка имеют нейротоксическое действие.

Рациональная иммуносупрессивная терапия возможна лишь при условии иммунологического контроля и постоянного наблюдения врача.

Противопоказания. Поскольку иммунные заболевания очень часто имеют неблагоприятное прогнозирования, то противопоказания для проведения иммуносупрессивной терапии являются относительными. Особенно осторожными следует быть при таких ситуаций: наличие инфекции, недостаточная функция костного мозга, снижение функции почек (опасность по кумуляции), беременность, нарушение функции печени, почек, органические нарушения в иммунной системе, онкозаболевания. Следует подходить взвешенно к назначению имуносупресантив детям и подросткам.

Ранее использовали термины "иммунодепрессия", "иммунодепрессанты" Однако на сегодня общепринятым является корректно определение "угнетение иммунитета" как "иммуносупрессия" ("иммунодепрессанты").
Лекарственные средства, обозначенные в этой рубрике, не имеют самостоятельного клинического значения, их назначают в комплексной иммуносупрессивной терапии в сочетании с другими иммуносупрессантами, которые относятся к 1-5 й групп.

Иммуносупрессивную терапию проводят всем больным до и после трансплантации. Исключение составляют те случаи, когда донор и реципиент — однояйцовые близнецы. Современные подходы к иммуносупрессивной терапии предусматривают одновременное использование нескольких иммунодепрессантов и их назначение до и после трансплантации для профилактики и лечения отторжения трансплантата. В настоящее время в качестве иммунодепрессантов применяются кортикостероиды, азатиоприн, циклоспорин, моно- и поликлональные антитела. Эти препараты препятствуют активации иммунного ответа или блокируют эффекторные механизмы иммунитета.

А. Циклоспорин — один из новых, но уже нашедших широкое применение иммунодепрессантов. Его назначают до, во время и после трансплантации. Препарат ингибирует синтез интерлейкина-2, подавляя таким образом пролиферацию цитотоксических T-лимфоцитов. В высоких дозах циклоспорин обладает нефротоксическим действием, а при длительном применении вызывает пневмосклероз. Несмотря на это, по сравнению с комбинацией преднизона и азатиоприна циклоспорин снизил отторжение трансплантированной почки в течение 1-го года на 10—15%. Отторжение трансплантатов в течение 1-го года при применении циклоспорина составляет 10—20%. На отторжение трансплантата в более поздние сроки циклоспорин не влияет.

Б. Такролимус по механизму действия сходен с циклоспорином, но отличается от него по химическому строению. Такролимус угнетает активацию и пролиферацию цитотоксических T-лимфоцитов за счет подавления продукции интерлейкина-2 и интерферона гамма. Препарат эффективен в более низких дозах, чем циклоспорин, однако также обладает нефротоксическим действием, поэтому пока не получил широкого распространения. В настоящее время препарат проходит клинические испытания при трансплантации почки, печени и сердца. Предварительные результаты свидетельствуют, что такролимус высокоэффективен при остром и хроническом отторжении после трансплантации печени. Такролимус в большей степени, чем циклоспорин, отдаляет отторжение трансплантата и повышает выживаемость больных. Кроме того, назначение такролимуса позволяет снизить дозу кортикостероидов, а иногда и полностью отменить их.

В. Муромонаб-CD3 — это препарат мышиных моноклональных антител к CD3, тесно связанному с антигенраспознающим рецептором T-лимфоцитов человека. После связывания с антителом CD3 на время исчезает с поверхности T-лимфоцитов, что делает невозможной их активацию. Спустя некоторое время CD3 вновь появляется на поверхности T-лимфоцитов, однако остается блокированным муромонабом-CD3. Препарат применяется при отторжении трансплантата в тех случаях, когда неэффективны кортикостероиды. Показано, что он значительно снижает число лимфоцитов CD3 в крови и подавляет реакцию отторжения трансплантата. Муромонаб-CD3 применяется как для профилактики, так и для лечения отторжения трансплантата. Препарат обладает серьезными побочными действиями: он может вызвать отек легких и неврологические нарушения. У некоторых больных в сыворотке появляются антитела к муромонабу-CD3, инактивирующие его. Для оценки эффективности лечения измеряют число лимфоцитов CD3 в крови. Если трансплантат отторгается повторно, применение муромонаба-CD3 возобновляют только в отсутствие признаков иммунизации, для выявления которых необходимы специальные исследования.

Г. Поликлональные антитела к лимфоцитам, такие, как антилимфоцитарный иммуноглобулин и антитимоцитарный иммуноглобулин, получают из сыворотки кроликов и других животных после иммунизации лимфоцитами или клетками тимуса человека. Механизм действия поликлональных антител заключается в разрушении лимфоцитов и снижении их числа в крови. Эти препараты применяются как с профилактической, так и с лечебной целью. Антилимфоцитарный и антитимоцитарный иммуноглобулины повышают риск инфекций. Возможны также другие осложнения, например тромбоцитопения, связанные с присутствием в препаратах антител разной специфичности. Лечение данными препаратами может быть причиной ложноположительного результата лимфоцитотоксического теста. Поскольку экзогенные антитела затрудняют выявление собственных антител реципиента к антигенам донора, во время лечения антилимфоцитарным иммуноглобулином это исследование не проводят. Активность антилимфоцитарного иммуноглобулина, как и других препаратов биологического происхождения, нестабильна.

Проведение иммуносупрессивной терапии является обязательной процедурой во всех случаях аллотрансплантации, как при пересадке органа от HLA-совместимого донора-родственника, так и в случае пересадки органа от донора-неродственника, или трансплантации эмбрионального материала. Иммуносупрессивная терапия проводится как на этапе подготовки реципиента к трансплантации, так и в посттрансплантационный период. В предтрансплантационном периоде в зависимости от пересаживаемого органа и степени его совместимости с реципиентом могут быть использованы следующие способы: а) медикаментозная иммуносупрессия; б) радиоиммуносупрессия (облучение гамма-лучами регионарной лимфоидной ткани или тотальное облучение лимфоидной ткани); в) комбинированная иммуносупрессия с применением медикаментозных средств и радиовоздействия.

В посттрансплантационный период иммуносупрессивную терапию проводят с первого дня пересадки органа. Терапия направлена на подавление развития иммунных реакций на пересаженный орган и предупреждение острого отторжения трансплантата.

Следует заметить, что большинство разработанных к настоящему времени методов иммуносупрессии имеют недостаток, связанный с неспецифичностью их действия. Применяемые средства оказывают иммуносупрессивное действие не только на аллотрансплантационные реакции, но и подавляют общую иммунореактивность организма, что способно приводить к развитию инфекционных осложнений.

В иммуносупрессивной терапии наиболее часто применяют следующие препараты и средства:

1. азатиоприн (имуран). Препарат угнетает клеточный иммунитет, подавляет функцию Т-лимфоцитов, снижает их пролиферативный потенциал за счет подавления в клетках синтеза нуклеиновых кислот. Назначают в дозе 2-5 мг/кг массы тела в день.

2. Циклофосфамид (циклофосфан). Препарат подавляет иммуно-реактивность клеток путем алкилирования ДНК, в результате чего становится невозможным деспирализация и репликация ядерных нуклеопротеидов и деление клеток. Препарат особенно активен в отношении быстроделящихся клеток. Назначают в дозе 1-3 мг/кг массы тела в сутки.

3. Метотрексат. Действует как антогонист фолиевой кислоты, блокирует синтез пуринов. Обычно назначают в дозе 7,5-25 мг 1 раз в неделю в три приема.

4. Преднизолон. Часто препарат применяют в комбинации с азатиоприном. Препарат обладает выраженным иммуносупрессивным и противовоспалительным действием. Для профилактики кризов отторжения преднизолон назначают сразу после пересадки органа в дозе 3-4 мг/кг массы тела в день до стабилизации клинического статуса реципиента, затем переходят на поддерживающую дозу.

5. Циклоспорин А, FK506. Оба препарата блокируют активацию покоящихся Т-лимфоцитов, ингибируют транскрипцию генов, кодирующих молекулу ИЛ-2 и высокоаффинный рецептор ИЛ-2. Блокируют продукцию иммунокомпетентными клетками цитокинов. Средняя суточная доза циклоспорина А составляет 5 мг/кг массы тела, FK506 – 1-1,5 мг/кг массы тела. Циклоспорин А обладает нефротоксическим и гепатотоксическим действием.

6. Рапамицин. Препарат подавляет реакции клеточного иммунитета, ингибирует активность клеток в G1 фазе клеточного цикла, подавляет продукцию цитокинов. Рапамицин и FK506 проявляют иммуносупрессирующую активность в десятки раз выше, чем циклоспорин А.

7. Антилимфоцитарная сыворотка (АЛС) или антилимфоцитарный глобулин (АЛГ), антитимоцитарная сыворотка.
Иммуносупрессивное действие сывороток проявляется в результате опсонизирующего и цитотоксического действия специфических антител на лимфоциты и Т-клетки. Применяют сыворотки для купирования кризов отторжения, как правило, в комплексе с азатиоприном, преднизолоном и другими препаратами. Возможны побочные действия препаратов: токсическое действие на тимус, аллергические реакции.

8. Моноклональные антитела против CD3 компонента ТКР Т-лимфоцитов (ОКТ-3) и рецептора ИЛ-2 (симулект).

Оба препарата блокируют активацию Т-лимфоцитов. Первый препарат свое действие проявляет за счет блокирования рецептора, распознающего антиген, второй – за счет блокирования рецептора ИЛ-2 и подавления пролиферации Т-клеток и формирования зрелых Т-киллеров. В последние годы разработаны технологии получения химерных мышино-человеческих антител и человеческих моноклональных антител, которые, в силу своей высокой гомологии, не вызывают развития антииммунной реакции в организме реципиента.

Сейчас на стадии клинических испытаний находятся препараты, основой которых являются моноклональные антитела против ФНОα, ИНФγ, ИЛ-2, молекул адгезии и костимулирующих молекул. Известно, что названные цитокины и молекулы играют важную роль в развитии и реализации реакций клеточного иммунитета. В эксперименте на животных показано, что блокирование активности этих цитокинов и костимулирующих сигналов существенно снижает аллотрансплантационные иммунные реакции и повышает сроки выживания трансплантата.

Следует помнить, что иммуносупрессирующая терапия должна проводиться под контролем этапных иммунограмм. Она может быть причиной развития тяжелых иммунодефицитных состояний.

Иммуносупрессия относится к подавлению иммунного ответа нормальной иммунной системой к антигенной стимуляции, преднамеренно или в качестве отрицательного эффекта терапевтического средства, такого как противоопухолевая химиотерапия. В этой статье рассмотрим что такое иммуносупрессия.

Это может также произойти, когда иммунная система нарушена, например, системная красная волчанка или диабет.

Что такое иммуносупрессия

Многие люди, которые получают трансплантацию органов, принимают лекарства для подавления иммунной системы, поэтому организм не отказывается от органа. Эти «иммунодепрессанты» делают иммунную систему менее способной обнаруживать и уничтожать раковые клетки или бороться с инфекциями, которые вызывают рак. Инфекция ВИЧ также ослабляет иммунную систему и повышает риск развития определенных видов рака.

Исследования показали, что получатели пересадки подвергаются повышенному риску большого числа различных видов рака. Некоторые из этих видов рака могут быть вызваны инфекционными агентами, тогда как другие — нет. Четыре наиболее распространенных рака среди реципиентов трансплантатов, которые чаще встречаются у этих людей, чем у общего населения, — это неходжкинская лимфома и рак легких, почек и печени. Она может быть вызвана инфекцией вируса Эпштейна-Барра и раком печени при хронической инфекции вирусами гепатита B и гепатита C. Как правило, рак легких и почек ассоциируется с инфекцией.

Причины иммуносупрессии

Причины подавления иммунитета могут быть классифицированы как:

Системные заболевания:

Сахарный диабет.
Хронический алкоголизм.
Почечная или печеночная недостаточность.
Аутоиммунные нарушения, такие как системная красная волчанка или ревматоидный артрит.
Инфекция ЦНС.

Иммуносупрессивное лечение.

Кортикостероиды.
Поликлональные иммуноглобулины, такие как антилимфоцитарный глобулин и моноклональные иммуноглобулины, такие как даклизумаб (как моноклональные, так и поликлональные иммуноглобулины, нацелены только на клеточный иммунитет путем истощения лимфоцитов).
Антиметаболитов:

Ингибиторы кальциневрина, которые предотвращают транскрипцию T — клеток, такие как циклоспорин.
Рапамицины, которые блокируют пути mTOR киназы в лимфоцитах, таких как эверолимус.
Ингибиторы митоза, которые блокируют метаболизм пурина, такие как азатиоприн.

Ионизирующего излучения.
Биологические алкилирующие агенты, такие как циклофосфамид и хлорамбуцил.

Показания к иммуносупрессии

Иммуносупрессия клинически показана в трех различных ситуациях:

Период после трансплантации, чтобы предотвратить отторжение трансплантата и реакции трансплантата против хозяина.
Наличие аутоиммунного или гиперчувствительного расстройства, которое заставляет самоантигены идентифицироваться как чужеродные мишени иммунной атаки, приводит к повреждению тканей и органов и
Возникновение лимфопролиферативных нарушений.

Иммунодепрессанты — это препараты, которые используются для преднамеренного подавления производства и активности иммунных клеток. Однако эти препараты также подавляют нормальный иммунный ответ на инфекционные агенты и даже на появление злокачественных или пред — злокачественных изменений в клетках.

Химиотерапевтические препараты также уменьшают нормальный иммунный ответ.

Нормальный иммунный ответ

Иммунный ответ имеет две фазы, а именно индуктивную и продуктивную фазу. В индуктивной фазе небольшие лимфоциты взаимодействуют с чужеродным антигеном. В продуктивной фазе стимулированные клетки размножаются, а также стимулируют большее количество клеток, а также продуцируют антитела из плазматических клеток в зависимости от природы стимулируемых клеток.

Большинство иммунодепрессантов действуют, путем предотвращения распространения иммунокомпетентных клеток. Таким образом, они блокируют первичный иммунный ответ. Вторичный или анамнестический ответ, который зависит от уже сформированных ячеек памяти, сложнее блокировать.

Симптомы и признаки иммуносупрессии

В целом, пациенты с ослабленным иммунитетом имеют измененную связь с чужеродными антигенами, в том числе с патогенными микробами. Это приводит к следующим клинически значимым изменениям:

Оппортунистические инфекции другими безвредными организмами. К ним относятся:
Вирусные инфекции, такие как инфекции герпеса, лишай,
Бактериальные инфекции, такие как золотистый стафилококк,
Грибковые инфекции, такие как аспергиллез,
Быстрый прогресс инфекций,
Изменения в обычных признаках и симптомах инфекции, включая лабораторные параметры, приводящие к нетипичному представлению инфекции, и
Злокачественные новообразования, такие как опухоли у реципиентов трансплантата, или вторичные злокачественные опухоли у пациентов, получавших химиотерапию при лейкемии.

В дополнение к системной инфекции общее состояние здоровья этих пациентов ослабляется многими факторами, такими как:

Основное заболевание,
Неблагоприятные лекарственные реакции,
Недоедания и
Побочные эффекты различных медицинских процедур.

Диагностика и лечение

Диагностика иммуносупрессии осуществляется с помощью тестов иммунной функции, таких как:

Тесты на клеточный иммунитет, в том числе:

Фагоцитарные функциональные тесты, такие как уменьшение нитробулиновой тетразолии.
Тестирование кожи для задержания реакции гиперчувствительности,
Т — клеточные активации тесты, такие как трансформация после воздействия митогена, анализы лимфокинов, такие, как фактор ингибирования миграции.

Тесты на гуморальный иммунитет, такие как:

Анализы сывороточного иммуноглобулина, такие как радиальная иммунодиффузия и электрофорез в сыворотке,
Специфические антитела, такие как агглютинация, радиоиммунологический анализ или иммуноферментный анализ и
Количественное определение B — клеток.

Лечение направлено на профилактику и лечение инфекций как можно раньше и агрессивно.

· Иммуносупрессивная терапия должна быть дифференцированной, длительной и непрерывной.

· Её следует начинать сразу после верификации диагноза и проводить в течение первых 3-6 мес. болезни.

· Отменить препарат можно в том случае, если больной находится в состоянии клинико - лабораторной ремиссии не менее 1,5 – 2-х лет.

· Отмена иммунодепрессантов у большинства больных вызывает обострение заболевания.

· Метотрексат наиболее эффективен при суставных вариантах ЮРА: снижает активность заболевания, индуцирует сероконверсию по РФ. У большинства больных с системными вариантами ЮРА метотрексат в дозах 10-20 мг/м 2 /нед существенно не влияет на активность системных проявлений.

· Сульфасалазин снижает активность периферического суставного синдрома, купирует энтезопатии, ригидность позвоночника, снижает лабораторные показатели активности, индуцирует развитие клинико-лабораторной ремиссии у больных с поздним олигоартикулярным и полиартикулярным ЮРА. Дозировка – 30-40мг/кг/сут. Клинический эффект наступает на 4-8-й неделе лечения.

Детям с системными вариантами течения болезни (субсепсис Висслера-Фанкони) назначают ГКС, обычно преднизолон в дозе от 0,8 - 1,0 мг/кг массы в сутки. Доза зависит от клинических проявлений болезни, общего состояния и возраста ребенка. Длительность лечения преднизолоном – 2-3 недели с последующим постепенным уменьшением дозы до уровня поддерживающей. Обязательна антибактериальная терапия.

При лечении преднизолоном необходимы коррекция уровня калия, контроль за показателями свертывающей системы крови, диурезом, показателями АД.

В случае отсутствия эффекта от вышеуказанной дозы в течение первых 7-10 дней следует провести курс пульс- терапии метпреднизолоном или дексазоном (доза в пересчете на преднизолон) по общепринятой методике: в течение 3 суток – в суточной дозе 10-12 мг/кг массы метилпреднизолона - внутривенно капельно в 150 - 200 мл изотонического раствора хлорида натрия, с назначением гепарина в дозе 100 ЕД на кг. массы тела. Обычно, у детей с системным вариантом ЮРА определяется высокая степень активности процесса, о чем говорят значительные гематологические и иммунологические показатели (высокая СОЭ, лейкоцитоз, высокий уровень ЦИК, возможно снижение уровня комплемента и др.). В связи с этим пульс-терапию преднизолоном возможно синхронизировать с методами экстракорпоральной сорбции, в частности - с плазмаферезом, что позволяет вывести из организма ЦИК, продукты воспаления, различные метаболиты, способствуя этим улучшению общего состояния ребенка.

После проведения пульс-терапии и купирования острого периода болезни ребенку следует продолжить базисную терапию преднизолоном (0,8 – 1,0 мг/кг массы тела в сутки), с последующим постепенным снижением дозы до поддерживающей (7,5 мг/сутки).

В случае присоединения суставного синдрома – детям назначают НСПВП в комбинации с аминохинолиновым препаратом (предпочтительнее плаквенил), если у ребенка нет поражения глаз.

Длительность поддерживающей терапии преднизолоном индивидуальна (от 6 мес. до 2 лет), она зависит от возраста ребенка, активности процесса, наличия признаков развития болезни Стилла, вялотекущего «ревматоидного васкулита». Часто в связи с быстрым развитием гиперкортицизма и недостаточным подавляющим эффектом - преднизолон целесообразно заменить цитостатическим иммунодепрессантом метотрексатом , сначала в дозе подавляющей активность процесса 10 - 15 мг/м2 в неделю, с последующим снижением дозы до 7,5 мг в неделю, что рассматривается в качестве базисной поддерживающей терапии. Его можно сочетать с половинной дозой НСПВП.

При лечении детей с преимущественно суставными вариантами ЮРА в качестве базисной терапии можно использовать внутрисуставное введение гормональных препаратов (лучше - дипроспан) и прием НСПВП.

В настоящее время в практической медицине используется около 5 лекарственных форм НСПВП, но в лечении детей с ЮРА предпочтение отдают только некоторым из них: натрия диклофенаку, ациклофенаку, ибупрофену, напроксену и пироксикаму. В последнее время появились сообщения об эффективности также перклюзона, кетопрофена и нимесулида. Созданы препараты, которые способны селективно ингибировать ЦОГ-2, что снижает выработку противовоспалительных простагландинов, не уменьшая при этом количество простагландинов, необходимых для физиологических целей организма (эти препараты не влияют на уровень и активность ЦОГ-1). К таким препаратам относятся мелоксикам, теноксикам и нимесулид.

После назначения НСПВП клинический эффект у детей с преимущественно суставной формой ЮРА наступает достаточно быстро, обычно к концу 1-й недели, но стойким становится только при продолжительном лечении (2-3 года). Иногда приходится индивидуально подбирать НСПВП, учитывая длительность болезни, возраст ребенка, характер течения ЮРА и побочные действия препаратов этой группы. Нередко НСПВП назначаются в свечах. Таблетированные формы требуют параллельного приема антацидов, обволакивающих средств.

Обычно на фоне лечения НСПВП ребенку назначается курс лечения внутрисуставным введением гормонов (кенолог, лучше дипроспан – это комбинированная форма быстро- и медленно действующего бета-метазона). При обострении суставного процесса - 2-3 инъекции с интервалом 1 мес. обычно дают хороший противовоспалительный эффект.

В качестве базисного препарата (из группы цитостатических депрессантов) используется метотрексат в дозе 5-7,5 -10 мг 1 раз в неделю в течение 2-3 лет. Часто назначают длительные курсы лечения (1-1,5 г) салазопрепаратами. Лекарственные средства этой группы (салазин, сульфасалазин, салазапиридазин) обладают хорошим противовоспалительным и умеренным иммуномоделирующим действием. Предполагается, что влияние на иммунную систему заключается в их способности повышать активность Т-клеток. В педиатрической практике эти препараты используются редко.

В последние годы выявлено модифицирующее влияние циклоспорина А на течение ЮРА у детей. Установлено, что циклоспорин А (сандиммун или сандимун-неорал) в дозе 3,5-4,5 мг/кг массы тела в сутки обладает высоким иммуносупрессивным действием. Показанием к назначению циклоспорина А служат быстропрогрессирующие эрозивные артриты, рано приводящие пациента к инвалидности.

В качестве маркеров быстрого прогрессирования ЮРА можно рассматривать симметричное полиартикулярное поражение суставов, постоянно повышенные СОЭ и уровень С-РБ (особенно в комбинации с повышением ИЛ –6), положительный РФ и высокие показатели IgG. Оптимальный курс лечения циклоспорином А-6-8 мес. с последующим переходом на половинную его дозу. Длительность приема - 1,5-2 года.

Многолетний опыт лечения детей ЮРА показывает, что эффекта максимальной иммунодепрессии следует добиваться на самых ранних стадиях болезни, так как прогрессирование, пусть даже медленное, рано или поздно приводит к необратимым процессам в организме ребенка и через 3-4 года – это уже дети-инвалиды.

В случаях быстропрогрессирующего течения ЮРА можно использовать модифицированную схему «опускающегося моста», рекомендованную американскими ревматологами. Терапию начинают с 10 мг преднизолона в сутки в течение 1 мес. Отсутствие эффекта через 1 мес. свидетельствует о наличии у ребенка «персистирующего синовита» и о высокой вероятности быстропрогрессирующего течения ЮРА с ранней деструкцией в суставах. В такой ситуации к 10 мг преднизолона добавляют: метотрексат - 10 мг 1 раз в неделю и сульфасалазин 1 г в сутки. При непереносимости сульфасалазина, а это бывает часто, его можно заменить хинолиновым препаратом (плаквенилом в дозе ½ -1 таблетка на ночь). В дальнейшем преднизолон отменяют через 3 мес., сульфасалазин (или хинолиновый препарат) – через 1 год, оставляя в качестве базисного иммуносупрессивного препарата – метотрексат на длительное время (2-2,5 года), при необходимости - в комбинации с НСПВП, внутрисуставным введением гормональных препаратов и с дополнительными курсами (по выше приведенной методике) лечения ВВИГ.

В лечении детей с ЮРА важное значение имеет иммунокоррекция, но пока не найдено действенных препаратов. Обсуждается применение спленина курсами по 10 дней внутримышечно в дозе 1 мг/сут. в течение 1 года, Т-активина. В последние годы отмечена эффективность использования циклоферона по общепринятой методике.

Из других методов терапии используются местно аппликации с раствором димексида (15 – 25%) на суставы, мази, гели, в состав которых входят НСПВП, озокерит, парафин, электрофорез с лидазой. Важное значение придается массажу, ЛФК. Особое внимание следует уделять лечению остеопороза – серьезного осложнения ЮРА.

В последние годы в педиатрии получила распространение энзимотерапия . Энзимы называют «катализаторами здоровья». Хорошо зарекомендовали себя вобензим, флогензим, мулсал. Они успешно используются в ревматологической практике. У детей с ЮРА вобензим подключается к лечебной схеме уже на фоне базисной терапии, подавляющей активность процесса. Дозы: 6-8 таблеток в сутки (в зависимости от возраста), длительность - 6-8 мес. Этот препарат стимулирует иммунную систему, снижает активность системы комплемента, активирует моноциты – макрофаги, усиливая их фагоцитарную функцию, повышает фибринолитическую активность, улучшает реологические свойства крови и микроциркуляцию, оказывает противовоспалительное действие и уменьшает отеки.

В состав вобензима входит комплекс ферментов и препаратов различного происхождения, участвующих в физиологических процессах метаболизма в организме человека. Вобензим – это комбинация растительных (папаин, бромелаин), животных препаратов (трипсин, химотрипсин, панкреатин, амилаза, липаза) и неэнзиматического препарата – рутина. Энзимопрепараты этой группы хорошо переносятся, на их фоне значительно улучшаются самочувствие и общее состояние пациента.

В общем комплексе терапии детей с ЮРА важную роль играют оптимальный для ребенка режим дня, полноценное сбалансированное питание с достаточным количеством белков, жиров, минералов, витаминов, липотропных веществ, спокойная психо-эмоциональная атмосфера в семье.

У детей с ЮРА в результате хронического воспалительного процесса, как правило, развиваются прогрессирующие разрушения в структурах суставного хряща, формируется фиброз суставной капсулы, что способствует анкилозированию сустава. В связи с этим исключительно важным является своевременное включение в комплекс терапии детей с ЮРА препаратов, обладающих хондропротективным действием: хондроитинсульфат, структум, терафлекс и другие. В их состав входит хондроитинсерная кислота, то есть основной компонент протеогликанов, которые вместе с коллагеновыми волокнами составляют хрящевой матрикс.

Хондроитинсульфат имеет крайне низкую токсичность, не обладает мутагенным действием, что позволяет использовать его в особенно тяжелых случаях ЮРА.

Доказано, что лечебное действие хондропротекторов реализуется в организме по нескольким направлениям:

● будучи натуральным гликозаминогликаном, напрямую заменяют недостающий хондроитинсульфат суставного хряща, катаболизированный воспалением;

● ингибируют ферменты деградации в хрящевом матриксе –металлопротеиназы, в частности – лейкоцитарную эластазу;

● стимулируют функционирующие здоровые хондроциты в глубоких слоях хряща при синтезе компонентов матрикса;

● на фоне приема хондропротекторов уменьшается выброс медиаторов воспаления и болевых факторов через синовиоциты и макрофаги синовиальной оболочки и синовиальной жидкости.

В результате многостороннеговлияния этой группы препаратов восстанавливается механическая и эластическая физиологическая целостность матрикса, что улучшает мобильность суставов. Одновременно уменьшается боль и воспаление в суставах, что позволяет снизить дозу НСПВП.

Опыт показывает, что традиционные базисные препараты обладают ограниченной возможностью влиять на прогрессирование ЮРА. Обычно клинико-лабораторная ремиссия длится 1,5-2,5 года, хотя и на этом фоне, пусть различными темпами, но идет прогрессирование артрита. Обычно, через 2-2,5 года после начала базисной терапии клинико-лабораторные показатели прогрессирования болезни начинают повышаться, а через 3 года - практически достигают исходного уровня. Этот феномен «потери эффекта» базисной терапии активно изучается. Есть сведения, что при при лечении НСПВП – он наступает через 2-2,5 года, при использовании хинолиновых препаратов – через 3 года, а при использовании метотрексата – через 2,5-3 года. Располагая этими данными, ребенку с ЮРА в плановом порядке, не дожидаясь явного обострения заболевания, следует каждые 2-2,5 года менять базисный препарат.

В настоящее время ревматологами рекомендуется «пилообразная» стратегия применения базисных препаратов при лечении детей с ЮРА. Она основывается на максимально раннем назначении базисной терапии, непрерывном ее применении при регулярной замене одного базисного препарата другим ориентировочно каждые 2-2,5 года на протяжении всей жизни больного.