Агонисты – антагонисты опиоидных рецепторов. Агонисты опиоидных рецепторов

Учитывая многовековую историю применения опия и его алкалоидов лишь в 1973 г. экспериментально было доказано наличие в ЦНС мембранных рецепторов, названных «опиоидными». Немногим позже удалось обнаружить в организме и первое вещество, стимулирующее эндогенные опиоидные рецепторы, получившее название энкефалин (от слова «kephale » - голова). В настоящее время выделяют 3 семейства эндогенных опиоидов:

• эндорфины
• энкефалины
• динорфины.

Все эндогенные опиоидные пептиды образуются из белковых предшественников, продуцируемых в различных соотношениях в отделах нервной системы и периферических органах. При этом, наравне с подавлением боли, эндогенные опиоиды учавствуют в регуляции функций ЖКТ, желез внутренней секреции, сердца, высшей нервной деятельности и т.д. Биологические эффекты эндогенных опиоидов реализуются посредством стимуляции опиоидных рецепторов, локализованных, как в ЦНС, так и в периферических тканях. В настоящее время известно, по крайней мере, пять типов рецепторов:

• μ (мю) - рецепторы
• κ (каппа) - рецепторы
• δ (дельта) - рецепторы
• σ (сигма) - рецепторы
• ε (эпсилон) - рецепторы.

Каждый из этих типов имеет определенное местоположение и физиологическое значение (Таблица 16). Между тем, главная физиологическая задача опиоидных рецепторов заключается в поддержании адекватной антиноцицепции посредством подавления функций ноцицептивной системы.

Неодинаково действуют на различные типы опиоидных рецепторов.

Пентазоцин – агонист дельта- и каппа-рецепторови антагонист мю-рецепторов. Уступает морфину по анальгетической активности и длительности действия. Редко вызывает развитие лекарственной зависимости (не вызывает эйфорию, может вызвать дисфорию). Меньше, чем морфин угнетает дыхание. При введении пентазоцина лицам с лекарственной зависимостью к наркотическим анальгетикам у них развивается абстиненция.

Буторфанол – каппа-агонист, мю-антагонист. Активнее морфина в 3-5 раз. Реже вызывает лекарственную зависимость и меньше угнетает дыхание. Может вводится в/в, в/м, интраназально.

Налбуфин – агонист каппа- и антагонист мю-рецепторов. По активности соответствует морфину, меньше угнетает дыхание, лекарственную зависимость вызывает редко.

Бупренорфин – частичный агонист мю- и каппа- и антагонист дельта-рецепторов. По анальгетической активности несколько превосходит морфин и действует более продолжительно (6 ч). Меньше угнетает дыхание. Редко вызывает наркоманию. Вводят парентерально и сублингвально. Не применяется у детей до 12 лет.

неопиоидные анальгетики центрального действия

Производные парааминофенола (аналина): парацетамол .

Агонист α 2 – адрено- иI 1 -имидазолиновых рецепторовклонидин .

Антидепрессанты амитриптилин и имизин . Угнетают нейрональный захват серотонина в нисходящих путях, контролирующих задние рога спинного мозга. Эффективны при хронических болях, а в сочетании с антипсихотическими средствами – и при сильных болях.

Азота закись проявляет эффект в субгипнотических концентрациях и может быть использована для купирования сильных болей в течение нескольких часов.

Антагонист ВАК кетамин .

Противогистаминные средства (димедрол) , возможно участвуют в центральной регуляции проведения и восприятия боли.

Противоэпилептические средства карбамазепин, натрия вальпроат применяются при хронических болях (невралгия тройничного нерва).

ГАМК-миметические средства баклофен .

Гормоны соматостатин и кальцитонин .

Парацетамол (панадол, эффералган, тайленол, колдрекс, ибуклин):

а) угнетает образование простагландинов в ЦНС, т.к. ингибирует ЦОГ-3,

б) активирует тормозные импульсы из околоводопроводного серого вещества,

в) оказывает угнетающее влияние на таламические центры боли,

г) усиливает освобождение эндорфинов.

Оказывает умеренное обезболивающее и жаропонижающее действие. Не имеет противовоспалительного эффекта, поскольку практически не нарушает синтез ПГ в периферических тканях. Обычно препарат хорошо переносится. Не оказывает повреждающего действия на слизистую оболочку желудка, не вызывает диспепсию, и не снижает агрегацию тромбоцитов, не вызывает геморрагического синдрома.

Однако парацетамол имеет малую широту терапевтического действия. При остром отравлении парацетамолом отмечается токсическое поражение печени и почек, энцефалопатия, отек мозга (развивается через 24-48 часов) . Это связано с накоплением токсичного метаболита ацетилбензохинонимина, который инактивируется за счет конъюгации с глютатионом. У детей до 12 лет препарат менее токсичен, чем у взрослых, так как преимущественно подвергается сульфатации, поскольку недостаточна система ЦХ Р-450. Противоядиями являются ацетилцистеин (стимулирует образование глютатиона в печени) и метионин (стимулирует процесс конъюгации).

Применяется для устранения лихорадки и различных видов боли.

Изучение опиоидных рецепторов в значительной степени зависит от разработки новых соединений. До открытия опиоидных пептидов фармакология опиоидных средств основывалась исключительно на изучении морфина и близких к нему алка­лоидов.

Натуральные производные алкалоидов, включая морфин и кодеин (см. рис. 13.1), а также тебаин (еще один алкалоид, содержащийся в опийном маке) явля­лись стартовым материалом для создания многих полусинтетических соединений (Кевте, Ра&етак, 1996). Тысячи соединений были синтезированы в надежде полу­чить вещество, способное облегчить боль и при этом лишенное побочных эффектов, которые были характерны для известных алкалоидов. Хотя большинство из этих новых препаратов воспроизводили эффекты морфина, у нескольких были обнару­жены необычные фармакологические свойства. Налорфин, по структуре сходный с морфином (рис. 13.2), был первым антагонистом мю-рецепторов. С его помощью впервые удалось продемонстрировать существование различных типов опиоидных рецепторов. Клинические исследования показали, что низкие дозы налорфина ус­траняют анальгезию, вызванную морфином. Тем не менее, при увеличении дозы налорфина анальгезия восстанавливалась, что позволило исследователям (Майт е1 а!., 1976) выдвинуть гипотезу о втором типе опиоидных рецепторов, опосредующих налорфиновую анальгезию.

Концепция множественности опиоидных рецепторов (табл. 13.2) разрабатыва­лась благодаря интенсивным фармакологическим и биохимическим исследованиям, которые стали возможными во многом, благодаря появлению большого количества новых опиоидных агонистов и антагонистов (Кевте, Райетак, 1996; Райе так, 1993). С помощью этих соединений различные рецепторы можно легко отличить друг от друга, несмотря на то, что они имеют много общих свойств. Все типы опиоидных

Пентазоцин

Рис. 13.2. Структура опиоидов - агонистов каппа-рецепторов

рецепторов способны вызывать анальгезию с помощью собственных, свойственных только им механизмов. Истинность этого положения доказывается способностью высокоселективных антагонистов опиоидных рецепторов блокировать действие толь­ко одного класса опиоидов и отсутствием перекрестной толерантности между вы­сокоселективными препаратами. Таким образом, практически все типы опиоидных рецепторов могут служить мишенью для вновь разрабатываемых анальгетиков.

Мю-рецепторы. Мю-рецепторы - первые опиоидные рецепторы, которые были идентифи­цированы при исследовании рецепторного связывания (Тегепшз, 1973; §1топ е1 а1., 1973; Рег1, 8пус!ег, 1973). Вскоре удалось выявить подтипы ц-рецепторов (Раз1етак е1 а1., 1980а; НаЬп е1 а1., 1982а; МзЫтига е1 а1., 1984а; Ко1Ьтап е1 а1., 1987а; Ьи1г е1 а1., 1984а, 1985а; То11 е1 а1., 1984а; Райегпак, Зпуйег, 1975а). Хотя исследования рецепторного связывания сыграли важную роль в выявлении двух подтипов рецепторов, их наиболее важные отличия были установлены при исследовании их связи с поведенческими изменениями (см. табл. 13.2) (1лпё е1 а1., 1983, 1985, 1986; Р&51егпаке1 а1., 1980; Неушап е1а1., 1988; Раз1егпак й а1., 1980; Кске1а1., 1991; Раи1, Раз1етак, 1988; Рааккап е1 а1., 1993; Кате1 е1 а1., 1993; 1атке(а1., 1992). Селективные антаго­нисты ц,-рецепторов позволили четко дифференцировать эффекты активации двух подтипов ц-рецепторов. Блокируя системный и супраспинальный эффекты морфина, они не влияли на моторику желудочно-кишечного тракта и не вызывали угнетения дыхания. Дополнительные исследования позволили установить, что указанные подтипы опосредуют и многие другие эффекты морфина. Фармакология двух подтипов д-рецепторов была подробно проанализи­рована в ряде публикаций (Кешпе, Раз1егпак, 1996; Раз1егпак, 1993).

Сравнительно недавно был идентифицирован третий член семейства д-рецепторов, который опосредует действие исключительно сильного метаболита морфина морфин-60-глюкуронида (М6Г) -рисунок 13.1 (Ко8яе1а1., 1996а; Раз1етак, ЯапсШег, 1995а; Яизз1е1а1., 1995а). М6Г - один из основных метаболитов морфина; при длительном введении морфина концентрация М6Г в крови превосходит уровень в крови самого морфина (Изео е1 а1., 1995).

На экспериментальных
моделях показано, что при системном введении М6Г активнее морфина почти в 2 раза (Раи1 е1 а1., 1989; УозЫтига е1 а1., 1973; ЗЫтотига е1 а1., 1971; Ьа1зсЬ е1 а1., 1996; ТЬотркоп е1 а1., 1995 Огасе, Рее, 1996). Таким образом, анальгетический эффект у больных, которым длительно вводят морфин, может преимущественно обеспечиваться М6Г. Значение МбГ может еще воз­растать при почечной недостаточности, так как выведение с мочой - основной путь экскреции этого соединения (О’Ноппеигй а1., 1994). Если удается обойти гематоэнцефалический барьер (например, вводя препарат непосредственно в мозг лабораторным животным), М6Г оказыва­ется более чем в 100 раз активнее, чем морфин (Раз1етак е1 а1., 1987; Раи1 е1 а1., 1989).

Целый ряд данных показывает, что МбГ вызывает анальгезию, действуя на новый под­тип рецептора. Исследования с использованием клона ц,-опиоидных рецепторов (МОК-1) выявили значительные различия между М6Г и морфином (Козы е1 а1., 1995а, 1996а, 1997а). Генетические исследования поддерживают эту концепцию. Так, М6Г может вызывать аналь­гезию у мышей линии СХВК, которые нечувствительны к морфину (Кояях е1 а1., 1996а). Но еще более впечатляющим доказательством может служить сохранение анальгетического эф­фекта М6Г у мышей с инактивированным («выбитым») геном, кодирующим ц^опиоидный рецептор, которые нечувствительны к морфину. Наконец, сообщалось о создании селективного антагониста МбГ-рецепторов (Вгочуп е1 а1., 1997). Значимость МбГ-рецепторов подкрепляется их ролью в действии других опиоидов. Фентанил, широко используемый в анестезиологии и лечении боли, действует не только через традиционные мю-рецепторы, но и через МбГ-ре- цепторы. В списке препаратов, активирующих МбГ-рецепторы, содержится и героин (Коза е1 а1., 1996а). Таким образом, существуют три независимых друг от друга подтипа мю-опиоидных рецепторов.

Дельта-рецепторы. Дельта-опиоидные рецепторы были впервые выявлены при исследовании мышиного биопрепарата, на котором удалось отдифференцировать действие энкефалинов от действия морфина (Ьогс! е1 а1., 1977). Вскоре были идентифицированы высокоселективные (энкефалин-селективные) дельта-связывающие участки в головном мозге (СЬап§ е1 а1., 1979, 1980; Ьогс! е1 а1., 1977). Исследование этих рецепторов облегчалось появлением широкого ряда высокоселективных пептидных и алкалоидных агонистов и антагонистов, включая антагонист налтриндол (Райешак, 1993; Кевше, Райегпак, 1996). На экспериментальных моделях боли пре­параты, взаимодействующие с дельта-рецепторами, оказались эффективными анальгетиками. Поскольку они действовали независимо от традиционных мю-рецепторов, отсутствовала пе­рекрестная толерантность между ними и морфином или другими средствами, действующими на мю-рецепторы. Дельта-препараты отличались по профилю побочных эффектов от других опиоидов и не вызывали типичные проявления зависимости на экспериментальных моделях. В настоящее время, несмотря на значительные усилия, не удалось разработать дельта-аналь­гетик, пригодный для клинической практики. Получены данные, свидетельствующие о на­личии двух разных подтипов дельта-рецепторов (8, и 82), которые были идентифицированы с помощью серии новых агонистов и антагонистов (СЬакгаЬагИ е1 а1., 1993; МаШа е1 а1., 1991; Лап8е1а1., 1991; Уапс1егаЬ е1 а1., 1994). Необходимы дополнительные исследования для изучения возможностей фармакологического воздействия на эту рецепторную систему.

Каппа-рецепторы Семейство каппа-рецепторов было первым доказательством множествен­ности типов опиоидных рецепторов (1\уато№, Магйп, 1981; МаПт, 1967; МаПт е1 а1., 1976). На основе опубликованных результатов клинических испытаний эффективности комбинации налорфина и морфина (Но ис!е, АУаИегаЯет, 1956; Ьаза§пе, ВеесЬег, 1954), МаПт(19б7) выдвинул концепцию «рецепторного дуализма». На основе этой концепции Маг1т предложил класси­фикацию опиоидных рецепторов, разделив их на мю-рецепторы и каппа-рецепторы. Эта клас­сификация широко используется и в настоящее время (Маг1т е1 а1., 1976). Обычно выделяют два основных подтипа внутри семейства каппа-рецепторов, однако детальные исследования связывания свидетельствуют о существовании четырех подтипов (Раи1 е11., 1990, 1991; СЬегщ

е1 а1., 1992, 1995; Св1гак е1 а1„ 1990; С1агк е1 а1., 1989). 6,-рецепторы были идентифицированы с помощью высокоселективного синтетического агониста и50,488Н и антагониста норбинал- торфимина (Уоп\Ы§М1апс!ег е1 а1., 1983; РоЛо^Ьезе е1 а1., 1987). Динорфин А - эндогенный лиганд этих рецепторов, к которым он обладает исключительно высоким сродством (СЬаукт е1 а1., 1982; СЬаУкт, Сок&ет, 1981). Тем не менее, селективность динорфина А относительна, поскольку он обладает также высоким сродством к другим типам опиоидных рецепторов. По фармакологическому профилю препараты, воздействующие на каппа-рецепторы, отличаются от других опиоидов. Обладая анальгетическим действием, они лишь в слабой степени тормо­зят моторику желудочно-кишечного тракта и вызывают угнетение дыхания. Тем не менее, им также свойственен диуретический эффект, что может иметь важное клиническое значение. Клиническое действие целого ряда опиоидных препаратов (по крайней мере, частично) опос­редовано 6,-рецепторами. Наиболее широко применяемым препаратом этого типа является пентазоцин (см. рис. 13.2) (СЫеп, Раз1етак, 1995). Несколько высокоселективных препаратов, действующих на 0,-рецепторы, подверглись клиническим испытаниям, но были отставлены из-за побочных эффектов в виде дисфории или психотомиметического действия. Препараты, действующие на 9,-рецепторы, могут приобрести важное клиническое значение, если удастся отделить их побочные эффекты от анальгетической активности.

Текущая версия страницы пока не проверялась опытными участниками и может значительно отличаться от, проверенной 19 августа 2017; проверки требуют.

Опио́идные реце́пторы (опиатные рецепторы ) - разновидность рецепторов нервной системы, относящихся к рецепторам, сопряжённым с G-белком. Основная их функция в организме - регулирование болевых ощущений. В настоящее время различают четыре основные группы опиоидных рецепторов: μ- (мю), δ- (дельта), κ- (каппа) и ноцицептиновые (ORL1) рецепторы. Они связываются как с эндогенными (вырабатываемые в организме), так и с экзогенными (поступающими извне) опиоидными лигандами. Опиатные рецепторы широко распространены в головном, спинном мозге, а также в желудочно-кишечном тракте и других органах.

К середине 1960-х годов, анализируя результаты фармакологических исследований, учёные стали предполагать, что опиоиды, вероятно, действуют на специфические рецепторы. Рецепторы были впервые определены как специфические молекулы при проведении исследований, в которых было обнаружено, что опиаты, меченные радиоизотопами, связываются с субклеточными фракциями головного мозга. Первое такое исследование было опубликовано в 1971 году с использованием 3H-леворфанола и его антагонистаналоксона. В 1973 году Кэндис Перт(англ.) и Соломон Снайдер(англ.) опубликовали результаты первого подробного радиоизотопного исследования опиоидных рецепторов с использованием 3H-налоксона. Это исследование было признано как первое точное обнаружение опиоидных рецепторов, хотя вскоре после него в этом же году были проведены два других подобных исследования. В 1976 году Мартин и коллеги по результатам исследований in vivo на собаках пришли к выводам о существовании нескольких типов опиоидных рецепторов. Для подтверждения их существования предпринимались попытки выделения очищенного белка опиоидных рецепторов, но они были безуспешными. В начале 1990-х годов в молекулярно-биологических исследованиях выяснили структуру и механизм действия опиоидных рецепторов. Четыре различные кДНК были выделены как представители семейства опиоидных рецепторов. Три из них соответствуют µ-, δ- и κ-рецепторам, а четвёртая - новому типу рецепторов - ноцицептивным или ORL-1 (англ. opioid-receptor-like 1 ), который отнесён также к опиоидным, хотя он не обладает высоким сродством с опиоидными лигандами.:198

Механизм ингибирования передачи болевых импульсов в NMDA-синапсе посредством μ-опиоидных рецепторов

При активации опиоидного рецептора ингибируется аденилатциклаза, которая играет важную роль при синтезе вторичного посредникацАМФ (cAMP), а также осуществляется регулирование ионных каналов. Закрытие потенциал-зависимых кальциевых каналов в пресинаптическом нейроне приводит к уменьшению выброса возбуждающих нейромедиаторов (таких как глутаминовая кислота), а активация калиевых каналов в постсинаптическом нейроне приводит к гиперполяризации мембраны, что уменьшает чувствительность нейрона к возбуждающим нейромедиаторам.

В настоящее время различают четыре основные группы опиоидных рецепторов, каждая из которых подразделяется ещё на несколько подтипов:

Эффект анальгезии наблюдается при стимуляции μ-, δ- и κ-рецепторов. Агонисты μ-рецепторов, кроме того, вызывают угнетение дыхания и седативный эффект, а агонисты κ-рецепторов - психотомиметические эффекты. Действие большинства опиоидных анальгетиков связано со стимуляцией рецепторов μ-типа.

Опиоидные рецепторы были названы по первой букве лиганда, с которым впервые обнаружена их связь. Так, морфин был первым веществом, у которого была обнаружена способность связываться с μ-рецепторами, а κ-рецепторы названы в честь обнаружения их связывания с кетоциклазоцином. Также рецептор с высоким сродством к энкефалинам был обнаружен в семявыносящих протоках мышей и назван δ-рецептором. Позднее другой опиоидный рецептор был обнаружен и клонирован на основе гомологичности с кДНК. Этот рецептор известен как ноцицептиновый рецептор или ORL 1-рецептор.

Предположено существование отдельных подтипов опиоидных рецепторов в тканях человека, однако исследователям пока не удалось получить генетических или молекулярных доказательств их существования и считают, что они возникают в результате посттрансляционной модификации клонированных типов рецепторов или димеризации.

Подкомитет IUPHAR(англ.) допускает применение общепринятой греческой классификации, но рекомендует 3 классических рецептора (μ-, δ-, κ-) и ноцицептиновый рецептор обозначать как MOP, DOP, KOP и NOP соответственно.

Эндогенные опиоидные пептиды вырабатываются в самом организме и реализуют свои опиоидные эффекты. Обнаружение опиоидных рецепторов привело к открытию их эндогенных лигандов. Вначале были обнаружены три семейства опиоидных пептидов (эндорфины, энкефалины и динорфины) в различных областях ЦНС, желудочно-кишечном тракте и других периферических тканях.:200 Позднее были обнаружены ноцицептины, эндоморфины и другие опиоидные пептиды.:200 При этом эндорфины, эндоморфины проявляют максимальное сродство к рецепторам типа μ, энкефалины - типа δ, динорфины - типа κ:194

Экзогенные опиоиды поступают в организм извне и связываются с опиоидными рецепторами. Первым открытым опиоидом был морфин, алкалоид опийного мака, выделенный Фридрихом Сертюрнером из опиума в 1804 г. В настоящее время известно большое количество соединений (как производных морфина, так и веществ другой структуры), являющихся лигандами к опиоидным рецепторам. По происхождению различают естественные, синтетические и полусинтетические опиоиды. Многие из них используются в медицине в качестве анальгетиков и средств против кашля.

Агонисты μ-опиоидных рецепторов обладают большим потенциалом злоупотребления, в краткосрочном периоде вызывая эйфорию, а при систематическом употреблении - сильную физическую и психическую зависимость. По этой причине оборот опиоидов в большинстве стран контролируется.

Некоторые экзогенные лиганды и их сродство к различным типам опиоидных рецепторов:

*Сам героин обладает довольно слабым сродством к μ-рецепторам, но легко проникает через гемато-энцефалический барьер, где преобразуется в 6-моноацетилморфин - мощный агонист μ-рецепторов.

σ-рецепторы ранее относили к опиоидным, так как считали, что противокашлевой эффект многих опиоидов реализуется через действие на эти рецепторы, а также первые селективные σ-агонисты были производными опиоидов (например, аллилнорметазоцин). Однако было обнаружено, что σ-рецепторы не активируются эндогенными опиоидными пептидами и сильно отличаются от других опиоидных рецепторов как по функции, так и по генетической структуре. Также они показали высокую чувствительность к фенциклидину и кетамину, которые являются специфическими антагонистами комплексу глутамат-N-метил-D-аспартат.:198 Кроме того, они не подвергаются реверсии налоксоном и обладают стереоселективностью к правовращающим изомерам, а опиоидные рецепторы избирательны к левовращающим изомерам.:125

Также предполагают существование других опиоидных рецепторов в связи с обнаружением эффектов эндогенных опиоидных пептидов, не опосредованных одним из четырёх известных опиоидных рецепторов. Только один из таких рецепторов был обнаружен и назван дзета (ζ-) опиоидным рецептором, который проявил себя как модулятор фактора роста клеток при действии его эндогенного лиганда - мет-энкефалина. Этот рецептор в настоящее время чаще обозначают как опиоидный рецептор фактора роста (OGFr).

Предполагают существование эпсилон (ε-) опиоидного рецептора. Такое предположение появилось после того, как у бета-эндорфина были обнаружены эффекты, которые не опосредованы каким-либо известным опиоидным рецептором. Активация ε-рецептора вызывает выраженное обезболивание и выброс мет-энкефалина и было обнаружено, что ряд широко используемых опиоидных агонистов, таких как μ-агонист эторфин и κ-агонист бремазоцин, действуют как агонисты этих эффектов (даже в присутствии антагонистов к их более известным мишеням), а бупренорфин действует как антагонист этого рецептора. В настоящее время доступны несколько селективных агонистов и антагонистов предполагаемых ε-рецепторов, однако попытки обнаружить ген этих рецепторов были безуспешны.

Мутация A118G (замена аденина на гуанин в экзоне 1), которая приводит к замещению аспарагина в позиции 40 на аспартат (N40D) - наиболее частая мутация, приводящая к изменению генного продукта µ-опиоидного рецептора человека. Предполагают, что пациентам с онкологическими заболеваниями, гомозиготным по варианту A118G, требуется более высокая доза морфина при длительном лечении болевого синдрома. Также внутривенное введение морфина, контролируемое пациентом, после тотальной гистерэктомии было значительно больше у женщин, гомозиготных по варианту A118G, чем у других пациенток. Некоторые формы мутаций δ-опиоидных рецепторов приводят к постоянной активации рецептора.

Опиатные рецепторы и опиоиды мозга

Эти рецепторы были обнаружены в 1973 г. по скоплению меченого морфина и морфиноподобных веществ в определенных областях спинного и головного мозга, участвующих в передаче НЦ информации и формирующих болевую чувствительность, эмоционально-вегетативные реакции и подавляющих болевой сигнал. Это: желатинозная субстанция спинного мозга, гипоталамус, лимбические структуры и кора мозга, ретикулярная формация, ЦСОВ. Минимальная концентрация опиатных рецепторов (ОР) была обнаружена в соматосенсорных зонах коры головного мозга, максимальная — во фронтальных и лимбических структурах мозга. Опиатные рецепторы неоднородны, различают: мю-рецепторы, с которыми соединяются морфиноподобные вещества; дельта-рецепторы, тропные к энкефалинам; каппа-рецепторы, лиганды которых производные бензоморфанов;сигма-рецепторы и их лиганды фенилциклидины. Выделяют ещё и ипсилон-рецепторы. Мю-рецепторы разделяют на мю-1 и мю-2 — они локализованы в желатинозной субстанции спинного мозга, ядрах ствола мозга, гипоталамусе, таламусе, в соматосенсорных зонах коры. Дельта-рецепторов много в лимбических структурах, перегородке, гипоталамусе. Здесь же локализованы и их лиганды -мет и лейэнкефалины. Каппа-рецепторы (каппа-1 и каппа-2) содержаться в желатинозной субстанции, ЦСОВ, гипоталамусе, коре мозга.

Опиатные рецепторы – это определенный тип белка, обнаруженного в головном мозге, спинном мозге и в желудочно-кишечном тракте. Такие препараты как морфин, героин или кодеин связываются с этимим рецепторами в мозге, чтобы уменьшить чувство боли. Эти препараты также могут вызывать сильнейшее чувство эйфории, в результате воздействия на опиатные рецепторы.

Опиатные рецепторы, повидимому составляют самую представительную рецепторную группу АНЦ системы. Кроме этой группы рецепторов к АНЦ системе причисляют еще несколько групп:

1. Серотонинэргические рецепторы. Расположены в зоне ядер шва, фронтальной зоне коры, перегородки, ретикулярной формации, гипоталамусе.

2. Холинэогические рецепторы, сходные по природе своего аналгетического действия с серотонинэргическими.

3. ГАМК-эргические рецепторы представлены в постсинаптических мембранах нейронов головного мозга и пресинаптических мембранах спинного мозга. Ноцицептивное воздействие сопровождается повышением уровня ГАМК и угнетением ферментативной инактивации в структурах переднего мозга. Введение ГАМК-позитивных препаратов вызывает аналгезию.

4. Весьма активны адренэргические механизмы АНЦ.

При сильном болевом воздейтвии активируются зоны гипоталамуса и возбуждаются адренэргичские механизмы, что и приводит к блокаде болевой чувствительности с последующим вовлечением опиатной системы. Считают, что периферическая катехоламиновая система подавляет, а центральная активирует механизмы АНЦ. Активация центральных адренэргических механизмов эфедрином вызывает аналгезию, а их блокада резерпином — снимает аналгезию.

ГЛАВА 1. КАППА-ОПИОИДНЫЕ РЕЦЕПТОРЫ КАК МИШЕНЬ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

Активация дофаминергической системы усиливает морфинную анестезию, а снижение уровня дофамина уменьшает аналгезирующий эффект. Все рецепторные устройства представляют интерес и имеют значение лишь постольку, поскольку на них воздействуют определенные химические агенты, что приводит к модуляции НЦ сигналов, что собственно и составляет суть функционирования АНЦ системы. Все эти вещества можно разделить по тропизму к тем или иным рецепторам, хотя не всегда удается доказать строгую специфичность различных агентов по отношению к определенному типу рецепторов.

Морфин и кодеин - два активных ингредиента морфия. Морфин был очищен в XIX веке и стал широко применяться в медицине. Механизм действия морфина на мозг довольно хорошо изучен благодаря тому, что было синтезировано вещество налоксон, которое является специфическим антагонистом морфина. Сам по себе налоксон неактивен, но действие введенного на его фоне морфина не проявляется. То, что налоксон имеет химическую структуру, похожую на морфин, и является его специфическим антагонистом, предполагает наличие на мембране специфических для морфина рецепторов. Использование меченого налоксона показало его специфическое связывание на рецепторах нейронов областей мозга, имеющих отношение к боли. Из мозга голубей было выделено вещество, получившее название энкефалин (т. е. морфин мозга), обладающее свойством морфина. В дальнейшем были открыты другие опиоиды мозга. Эту группу веществ в целом называют эндорфинами.

В настоящее время установлено, что синтез нейропептидов состоит в образовании относительно больших пептидов-предшественников, из которых после завершения трансляции выщепляются протеазами соответствующие нейропептиды. В состав такого пептида-предшественника входят обычно несколько последовательностей нейропептидов, а также так называемая сигнальная последовательность, способствующая миграции предшественника в цитоплазме клетки, после того как его синтез закончился на мембранах эндоплазматического ретикулума. В настоящее время известны следующие нейропептиды:

1) опиоидные пептиды - энкефалины, эндорфины, динорфины;

2) тахикинины - вещество Р, нейрокинин А, нейромедин К;

3) нейротензин;

4) вазоактивный интестинальный полипептид;

5) соматостатин;

6) холицистокинин;

7) нейропептид Y;

8) гастрин;

9) вазопрессин;

10) окситоцин;

11) бомбезин;

12) тиротропин;

13) ангиотензин.

Опиоидные рецепторы (опиатные рецепторы) - разновидность рецепторов нервной системы, относящихся к рецепторам, сопряжённым с G белком. Основная их функция в организме - регулирование болевых ощущений.

Агонисты опиоидных рецепторов

В настоящее время различают четыре основные группы опиоидных рецепторов: μ- (мю), δ- (дельта), κ- (каппа) и ноцицептивные рецепторы. Они связываются как с эндогенными (вырабатываемые в организме), так и с экзогенными (поступающими извне) опиоидными лигандами. Опиатные рецепторы широко распространены в головном, спинном мозге, а также в желудочно-кишечном тракте и других органах.

Механизм действия

При активации опиоидного рецептора ингибируется аденилатциклаза, которая играет важную роль при синтезе вторичного посредника цАМФ (cAMP), а также осуществляется регулирование ионных каналов. Закрытие потенциал-зависимых кальциевых каналов в пресинаптическом нейроне приводит к уменьшению выброса возбуждающих нейромедиаторов (таких как глутаминовая кислота), а активация калиевых каналов в постсинаптическом нейроне приводит к гиперполяризации мембраны, что уменьшает чувствительность нейрона к возбуждающим нейромедиаторам.

Лиганды

Эндогенные

Эндогенные опиоидные пептиды вырабатываются в самом организме и реализуют свои опиоидные эффекты. Обнаружение опиоидных рецепторов привело к открытию их эндогенных лигандов. Вначале были обнаружены три семейства опиоидных рецепторов (эндорфины, энкефалины и динорфины) в различных областях ЦНС, желудочно-кишечном тракте и других периферических тканях. Позднее были обнаружены ноцицептины, эндоморфины и другие опиоидные пептиды.При этом эндорфины, эндоморфины проявляют максимальное сродство к рецепторам типа μ, энкефалины - типа δ.

Не нашли то, что искали? Воспользуйтесь поиском.

Экзогенные опиоиды вызывают аналгезию, воздействуя на специфические рецепторы в ЦНС подобно эндогенным опиоидным пептидам. Рецепторы представляют собой группы молекул, способных избирательно взаимодействовать с различными анальгетиками.

Продолжительный контакт рецепторов с высокими концентрациями опиоидов повышает их устойчивость и приводит к прогрессирующему ослаблению действия опиоидов. Поэтому при длительном употреблении этих препаратов приходится постепенно увеличивать дозы для того, чтобы достигнуть того же обезболивающего эффекта. Данный феномен характерен для всех соединений группы опиоидов. При возникновении устойчивости к одному из препаратов этого класса одновременно возникает перекрестная устойчивость и к остальным опиоидам.

Различают несколько типов опиоидных рецепторов. Рецепторы каждого из этих типов обладают определенным спектром действия.

Таб.№2. Классификация типов рецепторов и их предполагаемое действие.

Различают два подтипа μ-рецепторов. Активация μ 1 -рецепторов соответствующими агонистами вызывает аналгезию. Активация же μ 2 -рецепторов приводит к угнетению дыхания, нарушениям сердечно-сосудистой системы типа брадикардии и к подавлению моторики кишечника. К сожалению, пока нет препаратов, активирующих избирательно только μ 1 -рецепторы, не влияя одновременно на μ 2 -рецепторы.

Спинальная аналгезия обусловлена в основном активацией δ- и κ-рецепторов. Энкефалины служат прототипом соединений, воздействующих на δ-рецепторы. Классические исследования Yaksh и сотр. показали, что при субарахноидальном введении аналоги энкефалина вызывали значительно более глубокую аналгезию, чем морфин. У человека субарахноидальное введение энкефалинов, воздействующих на δ-рецепторы, оказалось в 5 раз эффективнее по сравнению с морфином.

Ε-рецепторы еще недостаточно изучены. Возможно именно ими опосредовано гормональное действие β-эндорфина.

К другим малоизученным опиоидным рецепторам относятся σ-рецепторы. Они ответственны за психотомиметические эффекты опиоидов, в том числе за дисфорию, галлюцинации, а также тахикардию, тахипноэ и мидриаз. Большинство агонист-антагонистических опиоидов хотя бы частично активируют σ-рецепторы.

Активность рецепторов .

Интенсивность биологических реакций (аналгезия, седация), развивающихся под действием опиоидов, может быть использована для определения их истинной активности. Опиоиды типа морфина, максимальное биологическое действие которых обусловлено связыванием рецепторов (в данном случае μ 1 - и μ 2 -рецепторов), называют агонистами. Полные агонисты вызывают максимальную биологическую реакцию (например, аналгезия, угнетение дыхания).

Антагонисты - препараты, не обладающие или имеющие очень слабую истинную активность, противодействующие агонистам, предотвращая их доступ к рецепторам (налоксон).

Опиоиды, которые даже при введении в высоких дозах вызывают ограниченные реакции частичного рецепторного типа, называют частичными агонистами. Совместное введение частичных и полных агонистов снижает (антагонизирует) эффект действия полных агонистов.

Опиоиды неодинаково влияют на разные рецепторы, действуя одновременно как агонисты в отношении одного рецептора и как антагонисты - в отношении других. Подобные препараты называют агонист-антагонистами, или смешанными агонист-антагонистами.

Таб.№3. Собственная активность опиоидов в отношении рецепторов разных типов.

	Типы рецепторов
Опиоиды	Μ	κ	σ	δ
Классические агонисты
Морфин	агонист	-	-	-
Меперидин	>>	-	-	-
Гидроморфон	>>	-	-	-
Оксиморфон	>>	-	-	-
Леворфанол	>>	-	-	-
Фентанил	>>	-	-	-
Суфентанил	>>	-	-	-
Алфентанил	>>	-	-	-
Метадон	>>	-	-	-
Агонист-антагонисты
Бупренорфин	частичный агонист	-	-	-
Буторфанол	антагонист	агонист	агонист	-
Налбуфин	>>	частичный агонист	>>	-
Пентазоцин	>>	агонист	>>	-
Дезоцин	частичный агонист	-	-	агонист
Антагонисты
Налоксон	антагонист	антагонист	антагонист	антагонист

Фармакокинетика .

Фармакологический эффект экзогенных опиоидов достигается только после их контакта с соответствующими рецепторами.

Таб.№4. Пути поступления препаратов.

Прямой путь возможен при введении препаратов в нервные структуры и в зоны расположения рецепторов. Непрямой путь подразумевает попадание препаратов сначала в кровь, а затем в зону рецепторов.

Изучение фармакокинетики при прямом пути введения препаратов еще только начинается. Поэтому далее обсуждается фармакокинетика препаратов только при непрямом пути их введения, в частности при внутривенном.

После в/в введения опиоиды распределяются в плазме, проникают в клетки крови, связываются с другими внутрисосудистыми компонентами. Распределение препаратов в тканях определяется характером кровотока в них (влияют величина сердечного выброса, коэффициент распределения кровотока в тканях) и соответственно проникновением препаратов к рецепторам. Т.о. действие препарата определяется: 1) поступлением опиоидов к рецепторам (распределение) и 2) соответствием опиоидов и рецепторов (аффинитет связывания).

Таб.№5. Физико-химические и фармакокинетические свойства некоторых опиоидов.

Vd - объем распределения.

Проникновение к рецепторам .

Клиническое действие опиоидов коррелирует со способностью жирорастворимой, ионизированной фракции этих препаратов диффундировать через мембраны, проникая в ткани, содержащие опиоидные рецепторы.

Количество опиоидов, действительно достигающих рецепторов, зависит не только от величины жирорастворимой ионизированной фракции препарата, но и от его концентрации в крови после распределения препарата в других тканях. Поэтому важное значение в оценке эффективности действия опиоидов приобретает истинный объем их распределения. Объем распределения можно представить как пространство, в котором рассредоточена введенная доза опиоида, создавая при этом имеющийся уровень в крови. Чем больше объем распределения введенной дозы препарата, тем меньше его концентрация в крови. Например, быстрое наступление и краткая продолжительность действия алфентанила по сравнению с фентанилом можно объяснить небольшим объемом его распределения (т.е. меньшим его поглощением тканями).

Фармакология .

Действие на центральную нервную систему .

Опиоиды способны как подавлять, так и возбуждать центральную нервную систему. Подавление ЦНС клинически проявляется аналгезией, изменением характера дыхания, снижением уровня сознания и соответствующими сдвигами на электроэнцефалограмме. Стимулирующий или возбуждающий эффект выражается миозом, тошнотой и рвотой.

Аналгезия.

Все экзогенные опиоиды оказывают обезболивающее действие, влияя на специфические рецепторы точно таким же образом, как это делают эндогенные опиоидные нейротрансмиттеры.

Все опиоиды способны обеспечить одинаковый обезболивающий эффект, быть одинаково действенными при соответствующей коррекции их дозировки с учетом путей ведения и физико-химических и фармакологических характеристик. Эта концепция известна как концепция равнообезболивающего дозирования.

Таб.№6. Аналгетические эквиваленты опиоидов.

Развитие устойчивости к обезболивающему действию одного из опиоидов служит основанием для замены препарата. Более выраженный аналгезирующий эффект нового препарата в этих условиях объясняется неполным характером перекрестной устойчивости. Новый опиоид рекомендуется назначать в начальной дозе, равной половине равнообезболивающей. Предполагается, что относительная эффективность опиоидов может нарастать при их повторном введении.

Все μ-агонисты и частичный агонист бупренорфин угнетают реакцию дыхательного центра в стволе мозга на повышенную концентрацию рСО 2 в крови. Степень этого угнетения пропорциональна дозе опиоида. Препараты со свойствами агонист-антагонистов не вызывают столь выраженного угнетающего действия, зависящего от дозы, а оказывают лишь ограниченное влияние. Опиоиды со свойствами агонистов подавляют дыхательные центры также в области моста и продолговатого мозга, где регулируется ритм дыхания. Это проявляется удлинением пауз между вдохами, замедленным вдохом и появлением периодического дыхания.

Снижение возбудимости дыхательных центров к СО2, вызванное μ-агонистами, сопровождается увеличением показателя рСО2. Угнетение дыхания, вызванное опиоидами, в клинике выражается уменьшением ЧД и часто сопровождается увеличением дыхательного объема. Однако подобная компенсация оказывается недостаточной, что подтверждается ростом рСО2.

Высокие дозы μ-агонистов или частичных агонистов вызывают апноэ. В то же время боль в послеоперационном периоде противодействует угнетению дыхания опиоидами.

Сознание.

Опиоиды относятся к препаратам, изменяющим душевное состояние и восприятие окружающего, вероятно через лимбическую систему. Иногда опиоиды вызывают сон, но потери сознания не происходит даже при высоких дозах.

Противокашлевое действие.

Все опиоиды подавляют кашлевой рефлекс (некоторые частично), оказывая непосредственное влияние на кашлевой центр в продолговатом мозге. Зависимости между угнетением дыхания и подавлением кашля не обнаружено.

Зрачковый эффект.

Большинство μ- и κ-агонистов вызывают сужение зрачка у человека. Миоз служит проявлением возбуждающего действия опиоидов на автономный сегмент ядра глазодвигательного нерва (сегмент Эдингера - Вестфаля). Миоз можно устранить атропином.

Тошнота и рвота.

Опиоиды вызывают тошноту и рвоту, стимулируя хеморецепторы триггерной зоны продолговатого мозга. Этот эффект отражает действие опиоидов как агонистов допамина и его рецепторов. Кроме того, опиоиды могут провоцировать тошноту и рвоту, замедляя пассаж содержимого по желудочно-кишечному тракту.

Толерантность, физическая зависимость и наркомания .

Продолжительный прием опиоидов в больших дозах приводит к ослаблению их действия. Поэтому требуются все возрастающие количества препарата для достижения одной и той же степени аналгезии. Данный феномен, называемый толерантностью, характерен для всех препаратов из группы опиоидов. Толерантность может возникать при назначении любого из них и сопровождаться перекрестной устойчивостью к действию также и остальных опиоидов. Толерантность совсем не обязательно сопровождается физической зависимостью.

Физическая зависимость не является синонимом наркомании. Это физиологическое состояние, проявляющееся синдромом отмены после прекращения приема опиоидов (абстиненция). Начальный период синдрома отмены сопровождается сонливостью, зевотой, потливостью, насморком, тахикардией. Схваткообразные боли в животе, тошнота и рвота достигают максимальной силы через 72 часа после отмены препарата. Во время проявления синдрома отмены толерантности к опиоидам нет.

Наркомания (определение ВОЗ) - психическое, а иногда и физическое состояние в результате взаимодействия человеческого организма и препарата, характеризующееся поведенческими и другими реакциями, всегда включающими внутреннее принуждение к непрерывному или периодическому приему препарата с целью испытать его действие на психику, иногда для устранения дискомфорта, вызванного отсутствием препарата. Толерантность при этом может наблюдаться или нет.

Действие на желудочно-кишечный тракт .

Желудок, тонкий и толстый кишечник.

Опиоиды подавляют продольную перистальтику тонкого и толстого кишечника, замедляя пассаж его содержимого. Одновременно усиливается поперечная перистальтика, проявляющаяся как ритмичные сегментарные сокращения разных отделов кишечника. Двигательная активность желудка снижается, а тонус его антрального отдела усиливается. Замедленному опорожнению желудка способствует также повышение тонуса начального отдела двенадцатиперстной кишки. Под влиянием опиоидов нарастает тонус привратника, анального сфинктера и илеоцекального клапана. Все эти изменения, сочетающиеся с ослаблением продольной перистальтики, значительно удлиняют время пассажа содержимого по кишечнику.

Желчные пути.

Под влиянием μ-агонистов давление в желчных путях резко возрастает. После подкожного введения 10 мг морфина давление в общем желчном протоке увеличивается в 10 раз. Опиоиды из группы агонист-антагонистов воздействуют на давление в желчных путях гораздо слабее, чем μ-агонисты. Налбуфин снимает спазм сфинктера Одди и устраняет болевые ощущения (аналгезия, опосредованная κ-рецепторами).

Действие на сердечно-сосудистую систему .

Опиоиды используют как средства анестезии во время операций, рассматривая их как препараты, не ухудшающие функцию сердечно-сосудистой системы. Между тем препараты оказывают хронотропное, инотропное действие и влияют на периферические сосуды. Опиоиды в зависимости от дозировки вызывают более или менее выраженную брадикардию вследствие стимуляции ядра блуждающего нерва в продолговатом мозге. Это действие может быть блокировано атропином. Меперидин благодаря своему структурному сходству с атропином вызывает тахикардию.

Опиоиды, за исключением меперидина, в клинических дозах не подавляют сократительную способность миокарда. Отрицательное инотропное действие меперидина проявляется при его введении в дозах 2-2,5 мг/кг. Все опиоиды способны оказывать угнетающее влияние на миокард, но этот эффект в условиях клинической анестезиологии не достигается даже при назначении высоких доз.

Морфин оказывает как непосредственное, так и опосредованное влияние на гладкие мышцы сосудов. Опосредованное влияние связано со стимуляцией выделения гистамина, расширяющего артерии и вены. Именно этот медиатор играет ведущую роль в расширении сосудов. Меперидин и кодеин также высвобождают гистамин, в то время как фентанил и суфентанил не оказывают подобного действия.

μ-АГОНИСТЫ

Дата добавления: 2015-09-03 | Просмотры: 1640 | Нарушение авторских прав

1 | | | | | | | | | | | | |