Что такое инсулин - какой орган вырабатывает гормон, механизм действия в организме и показания к инъекциям. Инсулина функции, роль в организме. Заболевания, вызванные недостаточностью и переизбытком гормона. Роль в организме человека

Каждый из нас слышал о таком неприятном заболевании, как сахарный диабет, а также об инсулине, который больным вводят в качестве заместительной терапии. Все дело в том, что у больных сахарным диабетом инсулин либо не вырабатывается вообще, либо не выполняет свои функции. В нашей статье мы рассмотрим вопрос о том, инсулин - что это такое и какое действие он оказывает на наш организм. Вас ждет увлекательное путешествие в мир медицины.

Инсулин - это…

Инсулин - это гормон, Продуцируют его специальные эндокринные клетки, именуемые островками Лангерганса (бета-клетки). На поджелудочной взрослого человека насчитывается около миллиона островков, в функции которых входит выработка инсулина.

Инсулин - что это такое с точки зрения медицины? Это гормон белковой природы выполняющий в организме чрезвычайно важные необходимые функции. В ЖКТ извне он поступать не может, так как будет переварен, подобно любому другому веществу белковой природы. Ежедневно вырабатывается небольшое количество фонового (базального) инсулина. После еды организм поставляет его в том количестве, которое требуется нашему организму для переваривания поступивших белков, жиров и углеводов. Остановимся на вопросе о том, каково действие инсулина на организм.

Функции инсулина

Инсулин отвечает за поддержание и регулирование углеводного обмена. То есть этот гормон оказывает сложнейшее многогранное действие на все ткани организма, во многом за счет его активизирующего действия на многие ферменты.

Одна из основных и самых известных функций этого гормона - регулировка уровня глюкозы в крови. Она требуется организму постоянно, ведь относится к питательным веществам, которые нужны для роста и развития клеток. Инсулин расщепляет ее до более простого вещества, способствуя его всасыванию в кровь. Если поджелудочная вырабатывает его в недостаточном количестве, глюкоза не питает клетки, а накапливается в крови. Это чревато повышением (гипергликемией), что влечет за собой серьезные последствия.

Также с помощью инсулина осуществляется транспорт аминокислот и калия.
Мало кому известны анаболические свойства инсулина, превосходящие даже эффект стероидов (последние, правда, действуют более избирательно).

Виды инсулина

Различают типы инсулина по происхождению и по действию.

Быстродействующий оказывает ультракороткое действие на организм. Этот тип инсулина начинает свою работу сразу же после приема, а пик его достигается через 1-1,5. Длительность действия - 3-4 часа. Вводят его непосредственно перед или до приема пищи. К препаратам, обладающим подобным действием, относят "Ново-Рапид", "Инсулин Апидра" и "Инсулин Хумалог".

Короткий инсулин оказывает эффект уже через 20-30 минут после применения. Через 2-3 часа концентрация препарата в крови доходит до максимальной точки. В общей сложности действует около 5-6 часов. Вводится инъекция за 15-20 минут до еды. При этом приблизительно через 2-3 часа после введения инсулина рекомендуется делать «перекусы». Время приема пищи должно совпадать со временем максимального эффекта препарата. Лекарства короткого действия - препараты "Хумулин Регуля", "Инсулин Актрапид", "Монодар Хумодар".

Инсулины средней продолжительности действия воздействуют на организм гораздо дольше - от 12 до 16 часов. Необходимо делать 2-3 инъекции в сутки, зачастую с интервалом в 8-12 часов, так как действие свое они начинают не сразу, а через 2-3 часа после введения. Их максимальный эффект достигается через 6-8 часов. Инсулины средней продолжительности действия - препараты "Протафан" (инсулин человека), "Хумудар БР", "Инсулин Новомикс".

И, наконец, инсулин длительного действия, максимальная концентрация которого достигается через 2-3 дня после введения, несмотря на то, что действовать он начинает уже через 4-6 часов. Применяют его 1-2 раза в сутки. Это такие препараты, как "Инсулин Лантус", "Монодар Лонг", "Ультраленте". К этой группе можно также отнести так называемый "безпиковый" инсулин. Что это такое? Это инсулин, который не имеет ярко выраженного эффекта, действует мягко и ненавязчиво, поэтому практически заменяет человеку «родной», вырабатываемый поджелудочной.

Разновидности инсулинов

Человеческий инсулин - это аналог гормона, вырабатываемого нашей поджелудочной железой. Такой инсулин и его генно-инженерные «братья» считается более усовершенствованным, чем другие типы инсулина животного происхождения.

Свиной гормон схож с вышеупомянутым, за исключением одной аминокислоты в составе. Способен вызывать аллергические реакции.

Инсулин крупного рогатого скота наименее схож с человеческим. Часто вызывает аллергию, так как содержит чужеродный нашему организму белок. Уровень инсулина в крови у здорового человека имеет строгие ограничения. Рассмотрим их подробнее.

Каким должен быть уровень инсулина в крови?

В среднем, у здорового человека нормальный показатель инсулина в крови натощак, колеблется от 2 до 28 мкЕД/моль. У детей он несколько ниже - от 3 до 20 ед, а у беременных женщин,напротив, выше - норма составляет от 6 до 27 мкЕД/моль. В случае беспричинного отклонения инсулина от нормы (уровень или понижен), рекомендуется обратить внимание на ваш рацион и образ жизни.

Повышение уровня гормона в крови

Повышенный инсулин влечет за собой потерю практически всех его что негативно сказывается на состоянии здоровья. Он повышает артериальное давление, способствует ожирению (за счет неправильно транспортированной глюкозы), оказывает канцерогенный эффект и повышает риск сахарного диабета. Если у вас повышенный инсулин, вам следует обратить внимание на свой рацион, стараясь употреблять как можно больше продуктов с низким гипокликемическим индексом (нежирные кисломолочные продукты, овощи, кисло-сладкие фрукты, хлеб с отрубями).

Пониженный инсулин в крови

Встречаются случаи и когда в крови понижен инсулин. Что это такое и как лечить? Чрезмерно низкое количество сахара в крови ведет к нарушениям работы мозга. В этом случае рекомендуется обратить внимание на продукты, которые стимулируют работу поджелудочной железы - это кефир, свежая черника, мясо нежирное отварное, яблоки, капуста и (отвар особенно эффективен при его приема натощак).

Благодаря правильному питанию, вы сможете нормализовать уровень инсулина и избежать осложнений, в частности, сахарного диабета.

Инсулин и сахарный диабет

Различают два вида диабета - 1 и 2. Первый относится к врожденным заболеваниям и характеризуется постепенным разрушением бета-клеток поджелудочной железы. Если их остается меньше 20%, организм перестает справляться, и ему становится необходима заместительная терапия. А вот когда островков более 20%, вы можете даже не заметить никаких изменений в своем здоровье. Зачастую в лечении применяют короткий и ультракороткий инсулин, а также фоновый (продленный).

Второй тип сахарного диабета - приобретенный. Бета-клетки при этом диагнозе работают "на совесть", однако действие инсулина нарушено - он уже не может выполнять свои функции, вследствие чего сахар опять-таки накапливается в крови и может вызывать серьезные осложнения, вплоть до гипокликемической комы. Для его лечения применяют препараты, которые помогают восстановить утраченную функцию гормона.

Больным крайне необходимы инъекции инсулина, а вот диабетики второго типа нередко долгое время (годами и даже десятилетиями) обходятся препаратами. Правда, со временем все равно приходится «садиться» на инсулин.

Лечение инсулином помогает избавиться от осложнений, которые развиваются при игнорировании потребности организма в его получении извне, а также помогает снизить нагрузку на поджелудочную железу и даже поспособствовать частичному восстановлению ее бета-клеток.

Считается, что, начав терапию инсулином, вернуться к препаратам (таблеткам) уже нельзя. Однако, согласитесь, лучше начать раньше вводить инсулин, если это будет необходимо, чем отказаться от него - в этом случае не избежать серьезных осложнений. Врачи утверждают, что есть шанс в будущем отказаться от уколов при диабете 2 типа в случае, если лечение инсулином было начато вовремя. Поэтому внимательно следите за своим самочувствием, не забывайте придерживаться диет - они являются неотъемлемым фактором хорошего самочувствия. Помните, что диабет - это не приговор, а образ жизни.

Новые исследования

Ученые продолжают настойчиво искать способ облегчить жизнь больным сахарным диабетом. В 2015 году США представили новую разработку - прибор для ингаляций инсулина, который заменит шприцы, сделав жизнь диабетиков более легкой. Этот прибор уже можно приобрести в аптеках Америки по рецепту врача.

В этом же году (и опять-таки в США) был выведен так называемый «умный инсулин», который вводится в организм раз в сутки, активируясь самостоятельно при необходимости. Несмотря на то, что он пока был опробован только на животных и еще не тестировался на людях, очевидно - ученые сделали очень важные открытия в начале 2015 года. Будем надеяться, что в будущем они будут радовать диабетиков своими открытиями.

Инсулин (от лат. insula - остров) - гормон пептидной природы, образуется в бета-клетках островков Лангерганса поджелудочной железы. Оказывает многогранное влияние на обмен практически во всех тканях. Основное действие инсулина заключается в снижении концентрации глюкозы в крови.

Инсулин увеличивает проницаемость плазматических мембран для глюкозы, активирует ключевые ферменты гликолиза, стимулирует образование в печени и мышцах из глюкозы гликогена, усиливает синтез жиров и белков. Кроме того, инсулин подавляет активность ферментов, расщепляющих гликоген и жиры. То есть, помимо анаболического действия, инсулин обладает также и антикатаболическим эффектом. Нарушение секреции инсулина вследствие деструкции бета-клеток - абсолютная недостаточность инсулина - является ключевым звеном патогенеза сахарного диабета 1-го типа. Нарушение действия инсулина на ткани - относительная инсулиновая недостаточность - имеет важное место в развитии сахарного диабета 2-го типа.

Строение инсулина

Молекула инсулина образована двумя полипептидными цепями, содержащими 51 аминокислотный остаток: A-цепь состоит из 21 аминокислотного остатка, B-цепь образована 30 аминокислотными остатками. Полипептидные цепи соединяются двумя дисульфидными мостиками через остатки цистеина, третья дисульфидная связь расположена в A-цепи. Первичная структура инсулина у разных биологических видов несколько различается, как различается и его важность в регуляции обмена углеводов. Наиболее близким к человеческому является инсулин свиньи, который различается с ним всего одним аминокислотным остатком: в 30 положении B-цепи свиного инсулина расположен аланин, а в инсулине человека - треонин; бычий инсулин отличается тремя аминокислотными остатками.

Открытие и изучение инсулина

В 1869 году в Берлине 22-летний студент-медик Поль Лангерганс изучая с помощью нового микроскопа строение поджелудочной железы, обратил внимание на ранее не известные клетки, образующие группы, которые были равномерно распределены по всей железе. Назначение этих «маленьких кучек клеток», впоследствии известных как «островки Лангерганса», было не понятно, но позднее Эдуад Лагус показал, что в них образуется секрет, который играет роль в регуляции пищеварения.

В 1889 году немецкий физиолог Оскар Минковски (Oscar Minkowski) чтобы показать, что значение поджелудочной железы в пищеварении надумано, поставил эксперимент, в котором произвёл удаление железы у здоровой собаки. Через несколько дней после начала эксперимента, помощник Минковски, который следил за лабораторными животными, обратил внимание на большое количество мух, которые слетались на мочу подопытной собаки. Исследовав мочу, он обнаружил, что собака с мочой выделяет сахар. Это было первое наблюдение, позволившее связать работу поджелудочной железы и сахарный диабет.

В 1901 году был сделан следующий важный шаг, Евген Опи (Eugene Opie) чётко показал, что «Сахарный диабет… обусловлен разрушением островков поджелудочной железы, и возникает только когда эти тельца частично или полностью разрушены.» Связь между сахарным диабетом и поджелудочной железой была известна и раньше, но до этого не было ясно, что диабет связан именно с островками. В следующие два десятилетия были предприняты несколько попыток выделить островковый секрет как потенциальное лекарство.

В 1906 Georg Ludwig Zuelzer достиг некоторого успеха в снижении уровня глюкозы в крови подопытных собак панкреатическим экстрактом, но не мог продолжить свою работу. E.L. Scott между 1911 и 1912 в Чикагском университете использовал водный экстракт поджелудочной железы и отмечал «некоторое уменьшение гликозурии», но он не смог убедить своего руководителя в важности своих исследований, и вскоре эти эксперименты были прекращены. Такой же эффект демонстрировал и Израэль Кляйнер в Рокфеллеровском университете в 1919, но его работа была прервана началом первой мировой войны, и он не смог её завершить. Похожую работу после опытов во Франции в 1921 году опубликовал и профессор физиологии Румынской школы медицины Никола Паулеско, и многие, в том числе и в Румынии, считают именно его первооткрывателем инсулина. Однако практическое выделение инсулина принадлежит группе учёных Торонтского университета.

В октябре 1920 года Фредерик Бантинг прочитал в работах Минковского о том, что если у собак препятствовать выделению пищеварительного сока из поджелудочной железы, то железистые клетки вскоре погибают, а островки остаются живыми, и сахарный диабет у животных не развивается. Этот интересный факт заставил его задуматься над возможностью выделения из железы неизвестного фактора, способствующего снижению уровня сахара в крови. Из его записок: «перевязать собаке панкреатический проток. Оставить собаку, пока не разрушатся ацинусы и останутся только островки. Попытаться выделить внутренний секрет и подействовать на гликозурию…» В Торонто Бантинг, встретился с Дж. Маклаудом (J. Macleod) и изложил ему свои соображения в надежде заручиться его поддержкой и получить необходимое для работы оборудование. Идея Бантинга сперва показалась профессору абсурдной и даже смешной. Но молодому учёному всё-таки удалось убедить Маклауда поддержать проект.

И летом 1921 года он предоставил Бантингу университетскую лабораторию и ассистента, 22-летнего Чарльза Беста, а также выделил ему 10 собак. Их метод заключался в том, что вокруг выводного протока поджелудочной железы затягивалась лигатура, препятствуя выделению из железы панкреатического сока, и спустя несколько недель, когда внешнесекреторные клетки погибли, в живых оставались тысячи островков, из которых им удалось выделить белок, который достоверно снижал уровень сахара в крови у собак с удалённой поджелудочной железой. Сперва его назвали «айлетин». Вернувшись из Европы, Маклауд оценил значение всей проделанной его подчинённым работы, однако для того, чтобы быть полностью уверенным в эффективности метода, профессор потребовал ещё раз переделать эксперимент при себе. И спустя несколько недель, было ясно, что вторая попытка также успешна. Однако выделение и очистка «айлетина» из поджелудочных желез собак было чрезвычайно трудоёмкой и длительной работой. Бантинг решил попытаться использовать в качестве источника поджелудочные железы плодов телят, в которых ещё не вырабатываются пищеварительные ферменты, но уже синтезируется достаточное количество инсулина. Это существенно облегчило работу.

После решения проблемы с источником инсулина следующей важной задачей стала очистка белка. Для её решения в декабре 1921 Маклауд привлёк блестящего биохимика, Джеймса Коллипа, который в итоге сумел разработать эффективный метод очистки инсулина. И 11 января 1922 года, после множества успешных испытаний с собаками, страдающему диабетом 14-летнему Леонарду Томпсону была сделана первая в истории инъекция инсулина. Однако первый опыт применения инсулина оказался неудачным. Экстракт оказался недостаточно очищенным, и это привело к развитию аллергии, поэтому инъекции инсулина были приостановлены. Следующие 12 дней Коллип напряжённо работал в лаборатории над улучшением экстракта. А 23 января Леонарду была введена вторая доза инсулина. На сей раз, успех был полным, не только не было явных побочных действий, но и у больного перестал прогрессировать диабет. Однако впоследствии Бантинг и Бест не сработались с Коллипом и вскоре с ним расстались. Потребовались большие количества чистого инсулина. И прежде чем был найден эффективный способ быстрого промышленного получения инсулина, была проведена очень большая работа. Важную роль в этом сыграло знакомство Бантинга с Эли Лилли, будущим основателем крупнейшей фармакологической компании. За это революционное открытие Маклауд и Бантинг в 1923 году были удостоены Нобелевской премии по физиологии и медицине. Бантинг сперва был сильно возмущён, что его помощник Бест не был представлен к награде вместе с ним, и поначалу даже демонстративно отказался от денег, но потом всё же согласился принять премию, и свою часть торжественно разделил с Бестом. Также поступил и Маклауд, поделив свою премию с Коллипом. А патент на инсулин был продан Торонтскому университету за один доллар, и вскоре началось производство инсулина в промышленных масштабах.

Заслуга по определению точной последовательности аминокислот, образующих молекулу инсулина (так называемая первичная структура) принадлежит британскому молекулярному биологу Фредерику Сенгеру. Инсулин стал первым белком, для которого была полностью определена первичная структура. За проделанную работу в 1958 году он был удостоен Нобелевской премии по химии. А спустя почти 40 лет Дороти Кроуфут Ходжкин с помощью метода рентгеновской дифракции определила пространственное строение молекулы инсулина. Её работы также отмечены Нобелевской премией.

Образование и секреция инсулина Главным стимулом к синтезу и выделению инсулина служит повышение концентрации глюкозы в крови.

Синтез инсулина в клетке Синтез и выделение инсулина представляют собой сложный процесс, включающий несколько этапов. Первоначально образуется неактивный предшественник гормона, который после ряда химических превращений в процессе созревания превращается в активную форму. Ген, кодирующий первичную структуру предшественника инсулина, локализуется в коротком плече 11 хромосомы. На рибосомах шероховатой эндоплазматической сети синтезируется пептид-предшественник - т.н. препроинсулин. Он представляет собой полипептидную цепь, построенную из 110 аминокислотных остатков и включает в себя расположенные последовательно: L-пептид, B-пептид, C-пептид и A-пептид. Почти сразу после синтеза в ЭПР от этой молекулы отщепляется сигнальный (L) пептид - последовательность из 24 аминокислот, которые необходимы для прохождения синтезируемой молекулы через гидрофобную липидную мембрану ЭПР. Образуется проинсулин, который транспортируется в комплекс Гольджи, далее в цистернах которого происходит так называемое созревание инсулина. Созревание является наиболее длительным этапом образования инсулина. В процессе созревания из молекулы проинсулина с помощью специфических эндопептидаз вырезается C-пептид - фрагмент из 31 аминокислоты, соединяющий B-цепь и A-цепь. То есть молекула проинсулина разделяется на инсулин и биологически инертный пептидный остаток. В секреторных гранулах инсулин, соединяясь с ионами цинка, образует кристаллические гексамерные агрегаты.

Секреция инсулина Бета-клетки островков Лангерганса чувствительны к изменению уровня глюкозы в крови; выделение ими инсулина в ответ на повышение концентрации глюкозы реализуется по следующему механизму:

• Глюкоза свободно транспортируется в бета-клетки специальным белком-переносчиком GluT 2
• В клетке глюкоза подвергается гликолизу и далее окисляется в дыхательном цикле с образованием АТФ; интенсивность синтеза АТФ зависит от уровня глюкозы в крови.
• АТФ регулирует закрытие ионных калиевых каналов, приводя к деполяризации мембраны.
• Деполяризация вызывает открытие потенциал-зависимых кальциевых каналов, это приводит к току кальция в клетку.
• Повышение уровня кальция в клетке активирует фосфолипазу C, которая расщепляет один из мембранных фосфолипидов - фосфатидилинозитол-4,5-бифосфат - на инозитол-1,4,5-трифосфат и диацилглицерат.
• Инозитолтрифосфат связывается с рецепторными белками ЭПР. Это приводит к высвобождению связанного внутриклеточного кальция и резкому повышению его концентрации.
• Значительное увеличение концентрации в клетке ионов кальция приводит к высвобождению заранее синтезированного инсулина, хранящегося в секреторных гранулах. В зрелых секреторных гранулах кроме инсулина и C-пептида находятся ионы цинка и небольшие количества проинсулина и промежуточных форм. Выделение инсулина из клетки происходит путём экзоцитоза - зрелая секреторная гранула приближается к плазматической мембране и сливается с ней, и содержимое гранулы выдавливается из клетки. Изменение физических свойств среды приводит к отщеплению цинка и распаду кристаллического неактивного инсулина на отдельные молекулы, которые и обладают биологической активностью.

Регуляция образования и секреции инсулина

Главным стимулятором освобождения инсулина является повышение уровня глюкозы в крови. Дополнительно образование инсулина и его выделение стимулируется во время приёма пищи, причём не только глюкозы или углеводов. Секрецию инсулина усиливают аминокислоты, особенно лейцин и аргинин, некоторые гормоны гастроэнтеропанкреатической системы: холецистокинин, ГИП, ГПП-1, а также такие гормоны, как глюкагон, АКТГ, СТГ, эстрогены и др., препараты сульфонилмочевины. Также секрецию инсулина усиливает повышение уровня калия или кальция, свободных жирных кислот в плазме крови. Понижается секреция инсулина под влиянием соматостатина. Бета-клетки также находятся под влиянием автономной нервной системы.

• Парасимпатическая часть (холинергические окончания блуждающего нерва) стимулирует выделение инсулина
• Симпатическая часть (активация α2-адренорецепторов) подавляет выделение инсулина. Причём синтез инсулина заново стимулируется глюкозой и холинергическими нервными сигналами.

Действие инсулина

Так или иначе, инсулин затрагивает все виды обмена веществ во всём организме. Однако в первую очередь действие инсулина касается именно обмена углеводов. Основное влияние инсулина на углеводный обмен связано с усилением транспорта глюкозы через клеточные мембраны. Активация инсулинового рецептора запускает внутриклеточный механизм, который напрямую влияет на поступление глюкозы в клетку путём регуляции количества и работы мембранных белков, переносящих глюкозу в клетку. В наибольшей степени от инсулина зависит транспорт глюкозы в двух типах тканей: мышечная ткань (миоциты) и жировая ткань (адипоциты) - это т.н. инсулинозависимые ткани. Составляя вместе почти 2/3 всей клеточной массы человеческого тела, они выполняют в организме такие важные функции как движение, дыхание, кровообращение и т. п., осуществляют запасание выделенной из пищи энергии.

Механизм действия инсулина

Подобно другим гормонам своё действие инсулин осуществляет через белок-рецептор. Инсулиновый рецептор представляет собой сложный интегральный белок клеточной мембраны, построенный из 2 субъединиц (a и b), причём каждая из них образована двумя полипептидными цепочками. Инсулин с высокой специфичностью связывается и распознаётся а-субъединицей рецептора, которая при присоединении гормона изменяет свою конформацию. Это приводит к появлению тирозинкиназной активности у субъединицы b, что запускает разветвлённую цепь реакций по активации ферментов, которая начинается с самофосфорилирования рецептора.

Весь комплекс биохимических последствий взаимодействия инсулина и рецептора ещё до конца не вполне ясен, однако известно, что на промежуточном этапе происходит образование вторичных посредников: диацилглицеролов и инозитолтрифосфата, одним из эффектов которых является активация фермента - протеинкиназы С, с фосфорилирующим (и активирующим) действием которой на ферменты и связаны изменения во внутриклеточном обмене веществ. Усиление поступления глюкозы в клетку связано с активирующим действием посредников инсулина на включение в клеточную мембрану цитоплазматических везикул, содержащих белок-переносчик глюкозы GluT 4. Комплекс инсулин-рецептор после образования погружается в цитозоль и в дальнейшем разрушается в лизосомах. Причём деградации подвергается лишь остаток инсулина, а освобождённый рецептор транспортируется обратно к мембране и снова встраивается в неё.

Физиологические эффекты инсулина Инсулин оказывает на обмен веществ и энергии сложное и многогранное действие. Многие из эффектов инсулина реализуются через его способность действовать на активность ряда ферментов. Инсулин - единственный гормон, снижающий содержание глюкозы в крови, это реализуется через:

• усиление поглощения клетками глюкозы и других веществ;
• активацию ключевых ферментов гликолиза;
• увеличение интенсивности синтеза гликогена - инсулин форсирует запасание глюкозы клетками печени и мышц путём полимеризации её в гликоген;
• уменьшение интенсивности глюконеогенеза - снижается образование в печени глюкозы из различных веществ

Анаболические эффекты инсулина

• усиливает поглощение клетками аминокислот (особенно лейцина и валина);
• усиливает транспорт в клетку ионов калия, а также магния и фосфата;
• усиливает репликацию ДНК и биосинтез белка;
• усиливает синтез жирных кислот и последующую их этерификацию - в жировой ткани и в печени инсулин способствует превращению глюкозы в триглицериды; при недостатке инсулина происходит обратное - мобилизация жиров.

Антикатаболические эффекты инсулина

• подавляет гидролиз белков - уменьшает деградацию белков;
• уменьшает липолиз - снижает поступление жирных кислот в кровь.

Регуляция уровня глюкозы в крови

Поддержание оптимальной концентрации глюкозы в крови - результат действия множества факторов, сочетание слаженной работы почти всех систем организма. Однако главная роль в поддержании динамического равновесия между процессами образования и утилизации глюкозы принадлежит гормональной регуляции. В среднем уровень глюкозы в крови здорового человека колеблется от 2,7 до 8,3 ммоль/л, однако сразу после приёма пищи концентрация резко возрастает на короткое время. Две группы гормонов противоположно влияют на концентрацию глюкозы в крови:

• единственный гипогликемический гормон - инсулин
• и гипергликемические гормоны (такие как глюкагон, гормон роста и адреналин), которые повышают содержание глюкозы в крови

Когда уровень глюкозы опускается ниже нормального физиологического значения, высвобождение инсулина из B-клеток замедляется (но в норме никогда не останавливается). Если же уровень глюкозы падает до опасного уровня, высвобождаются так называемые контринсулярные (гипергликемические) гормоны (наиболее известный - глюкагон α-клеток панкреатических островков), которые вызывают высвобождение глюкозы из клеточных запасов в кровь.

Адреналин и другие гормоны стресса сильно подавляют выделение инсулина в кровь. Точность и эффективность работы этого сложного механизма является непременным условием нормальной работы всего организма, здоровья. Длительное повышенное содержание глюкозы в крови (гипергликемия) является главным симптомом и повреждающим фактором сахарного диабета. Гипогликемия - понижение содержания глюкозы в крови - часто имеет ещё более серьёзные последствия. Так, экстремальное падение уровня глюкозы может быть чревато развитием гипогликемической комы и смертью.

Гипергликемия

Гипергликемия - увеличение уровня сахара в крови. В состоянии гипергликемии увеличивается поступление глюкозы как в печень, так и в периферические ткани. Как только уровень глюкозы зашкаливает, поджелудочная железа начинает вырабатывать инсулин.

Гипогликемия

Гипогликемия - патологическое состояние, характеризующееся снижением уровня глюкозы периферической крови ниже нормы (обычно, 3,3 ммоль/л). Развивается вследствие передозировки сахароснижающих препаратов, избыточной секреции инсулина в организме. Гипогликемия может привести к развитию гипогликемической комы и привести к гибели человека.

Инсулинотерапия

Существует 3 основных режима инсулинотерапии. У каждого из них имеются свои преимущества и недостатки. У здорового человека секреция инсулина происходит постоянно и составляет около 1 ЕД инсулина в 1 ч, это так называемая базальная или фоновая секреция. Во время еды происходит быстрое (болюсное) повышение концентрации инсулина во много раз. Стимулированная секреция инсулина составляет приблизительно 1-2 ЕД на каждые 10 г углеводов. При этом поддерживается постоянный баланс между концентрацией инсулина и потребностью в нем по принципу обратной связи. Больной сахарным диабетом 1-го типа нуждается в заместительной инсулинотерапии, которая бы имитировала секрецию инсулина в физиологических условиях. Необходимо использовать различные виды препаратов инсулина в разное время. Добиться удовлетворительных результатов однократным введением инсулина у больных сахарным диабетом 1-го типа невозможно. Количество инъекций может быть от 2 до 5-6 раз в сут. Чем больше инъекций, тем режим инсулинотерапии больше приближен к физиологическому. У больных сахарным диабетом 2-го типа с сохраненной функцией бета-клеток достаточно одно-, двукратного введения инсулина для поддержания состояния компенсации.

д.м.н., проф. Лобанова Е.Г., к.м.н. Чекалина Н.Д.

Инсулин (от лат. insula — островок) является белково-пептидным гормоном, вырабатываемым β-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы. В физиологических условиях в β-клетках инсулин образуется из препроинсулина — одноцепочечного белка-предшественника, состоящего из 110 аминокислотных остатков. После переноса через мембрану шероховатого эндоплазматического ретикулума от препроинсулина отщепляется сигнальный пептид из 24 аминокислот и образуется проинсулин. Длинная цепь проинсулина в аппарате Гольджи упаковывается в гранулы, где в результате гидролиза отщепляются четыре основных аминокислотных остатка с образованием инсулина и С-концевого пептида (физиологическая функция С-пептида неизвестна).

Молекула инсулина состоит из двух полипептидных цепей. Одна из них содержит 21 аминокислотный остаток (цепь А), вторая — 30 аминокислотных остатков (цепь В). Цепи соединены двумя дисульфидными мостиками. Третий дисульфидный мостик сформирован внутри цепи А. Общая молекулярная масса молекулы инсулина — около 5700. Аминокислотная последовательность инсулина считается консервативной. У большинства видов имеется один ген инсулина, кодирующий один белок. Исключение составляют крысы и мыши (имеют по два гена инсулина), у них образуются два инсулина, отличающиеся двумя аминокислотными остатками В-цепи.

Первичная структура инсулина у разных биологических видов, в т.ч. и у различных млекопитающих, несколько различается. Наиболее близкий к структуре инсулина человека — свиной инсулин, который отличается от человеческого одной аминокислотой (у него в цепи В вместо остатка аминокислоты треонина содержится остаток аланина). Бычий инсулин отличается от человеческого тремя аминокислотными остатками.

Историческая справка. В 1921 г. Фредерик Г. Бантинг и Чарльз Г. Бест, работая в лаборатории Джона Дж. Р. Маклеода в Университете Торонто, выделили из поджелудочной железы экстракт (как позже выяснилось, содержащий аморфный инсулин), который снижал уровень глюкозы в крови у собак с экспериментальным сахарным диабетом. В 1922 г. экстракт поджелудочной железы ввели первому пациенту — 14-летнему Леонарду Томпсону, больному диабетом, и тем самым спасли ему жизнь. В 1923 г. Джеймс Б. Коллип разработал методику очистки экстракта, выделяемого из поджелудочной железы, что в дальнейшем позволило получать из поджелудочных желез свиней и крупного рогатого скота активные экстракты, дающие воспроизводимые результаты. В 1923 г. Бантинг и Маклеод за открытие инсулина были удостоены Нобелевской премии по физиологии и медицине. В 1926 г. Дж. Абель и В. Дю-Виньо получили инсулин в кристаллическом виде. В 1939 г. инсулин был впервые одобрен FDA (Food and Drug Administration). Фредерик Сэнгер полностью расшифровал аминокислотную последовательность инсулина (1949-1954 гг.) В 1958 г. Сэнгеру была присуждена Нобелевская премия за работы по расшифровке структуры белков, особенно инсулина. В 1963 г. был синтезирован искусственный инсулин. Первый рекомбинантный человеческий инсулин был одобрен FDA в 1982 г. Аналог инсулина ультракороткого действия (инсулин лизпро) был одобрен FDA в 1996 г.

Механизм действия. В реализации эффектов инсулина ведущую роль играет его взаимодействие со специфическими рецепторами, локализующимися на плазматической мембране клетки, и образование инсулин-рецепторного комплекса. В комплексе с инсулиновым рецептором инсулин проникает в клетку, где оказывает влияние на процессы фосфорилирования клеточных белков и запускает многочисленные внутриклеточные реакции.

У млекопитающих инсулиновые рецепторы находятся практически на всех клетках — как на классических клетках-мишенях инсулина (гепатоциты, миоциты, липоциты), так и на клетках крови, головного мозга и половых желез. Число рецепторов на разных клетках колеблется от 40 (эритроциты) до 300 тыс. (гепатоциты и липоциты). Рецептор инсулина постоянно синтезируется и распадается, время его полужизни составляет 7-12 ч.

Рецептор инсулина представляет собой крупный трансмембранный гликопротеин, состоящий из двух α-субъединиц с молекулярной массой 135 кДа (каждая содержит 719 или 731 аминокислотный остаток в зависимости от сплайсинга мРНК) и двух β-субъединиц с молекулярной массой 95 кДа (по 620 аминокислотных остатков). Субъединицы соединены между собой дисульфидными связями и образуют гетеротетрамерную структуру β-α-α-β. Альфа-субъединицы расположены внеклеточно и содержат участки, связывающие инсулин, являясь распознающей частью рецептора. Бета-субъединицы образуют трансмембранный домен, обладают тирозинкиназной активностью и выполняют функцию преобразования сигнала. Связывание инсулина с α-субъединицами инсулинового рецептора приводит к стимуляции тирозинкиназной активности β-субъединиц путем аутофосфорилирования их тирозиновых остатков, происходит агрегация α,β-гетеродимеров и быстрая интернализация гормон-рецепторных комплексов. Активированный рецептор инсулина запускает каскад биохимических реакций, в т.ч. фосфорилирование других белков внутри клетки. Первой из таких реакций является фосфорилирование четырех белков, называемых субстратами рецептора инсулина (insulin receptor substrate), — IRS-1, IRS-2, IRS-3 и IRS-4.

Фармакологические эффекты инсулина. Инсулин оказывает влияние практически на все органы и ткани. Однако его главными мишенями служат печень, мышечная и жировая ткань.

Эндогенный инсулин — важнейший регулятор углеводного обмена, экзогенный — специфическое сахаропонижающее средство. Влияние инсулина на углеводный обмен связано с тем, что он усиливает транспорт глюкозы через клеточную мембрану и ее утилизацию тканями, способствует превращению глюкозы в гликоген в печени. Инсулин, кроме того, угнетает эндогенную продукцию глюкозы за счет подавления гликогенолиза (расщепление гликогена до глюкозы) и глюконеогенеза (синтез глюкозы из неуглеводных источников — например из аминокислот, жирных кислот). Помимо гипогликемического, инсулин оказывает ряд других эффектов.

Влияние инсулина на жировой обмен проявляется в угнетении липолиза, что приводит к снижению поступления свободных жирных кислот в кровоток. Инсулин препятствует образованию кетоновых тел в организме. Инсулин усиливает синтез жирных кислот и их последующую эстерификацию.

Инсулин участвует в метаболизме белков: увеличивает транспорт аминокислот через клеточную мембрану, стимулирует синтез пептидов, уменьшает расход тканями белка, тормозит превращение аминокислот в кетокислоты.

Действие инсулина сопровождается активацией или ингибированием ряда ферментов: стимулируются гликогенсинтетаза, пируват-дегидрогеназа, гексокиназа, ингибируются липазы (и гидролизующая липиды жировой ткани, и липопротеин-липаза, уменьшающая «помутнение» сыворотки крови после приема богатой жирами пищи).

В физиологической регуляции биосинтеза и секреции инсулина поджелудочной железой главную роль играет концентрация глюкозы в крови: при повышении ее содержания секреция инсулина усиливается, при снижении — замедляется. На секрецию инсулина, кроме глюкозы, оказывают влияние электролиты (особенно ионы Ca 2+), аминокислоты (в т.ч. лейцин и аргинин), глюкагон, соматостатин.

Фармакокинетика. Препараты инсулина вводят п/к, в/м или в/в (в/в вводят только инсулины короткого действия и только при диабетической прекоме и коме). Нельзя вводить в/в суспензии инсулина. Температура вводимого инсулина должна соответствовать комнатной, т.к. холодный инсулин всасывается медленнее. Наиболее оптимальным способом для постоянной инсулинотерапии в клинической практике является п/к введение.

Полнота всасывания и начало эффекта инсулина зависят от места введения (обычно инсулин вводят в область живота, бедра, ягодицы, верхнюю часть рук), дозы (объема вводимого инсулина), концентрации инсулина в препарате и др.

Скорость всасывания инсулина в кровь из места п/к введения зависит от ряда факторов — типа инсулина, места инъекции, скорости местного кровотока, местной мышечной активности, количества вводимого инсулина (в одно место рекомендуется вводить не более 12-16 ЕД препарата). Быстрее всего инсулин поступает в кровь из подкожной клетчатки передней брюшной стенки, медленнее — из области плеча, передней поверхности бедра и еще медленнее — из подлопаточной области и ягодицы. Это связано со степенью васкуляризации подкожной жировой клетчатки перечисленных областей. Профиль действия инсулина подвержен значительным колебаниям как у различных людей, так и у одного и того же человека.

В крови инсулин связывается с альфа- и бета-глобулинами, в норме — 5-25%, но связывание может возрастать при лечении из-за появления сывороточных антител (выработка антител к экзогенному инсулину приводит к инсулинорезистентности; при использовании современных высокоочищенных препаратов инсулинорезистентность возникает редко). T 1/2 из крови составляет менее 10 мин. Большая часть поступившего в кровоток инсулина подвергается протеолитическому распаду в печени и почках. Быстро выводится из организма почками (60%) и печенью (40%); менее 1,5% выводится с мочой в неизмененном виде.

Препараты инсулина, применяемые в настоящее время, отличаются по ряду признаков, в т.ч. по источнику происхождения, длительности действия, pH раствора (кислые и нейтральные), наличием консервантов (фенол, крезол, фенол-крезол, метилпарабен), концентрацией инсулина — 40, 80, 100, 200, 500 ЕД/мл.

Классификация. Инсулины обычно классифицируют по происхождению (бычий, свиной, человеческий, а также аналоги человеческого инсулина) и продолжительности действия.

В зависимости от источников получения различают инсулины животного происхождения (главным образом препараты свиного инсулина), препараты инсулина человека полусинтетические (получают из свиного инсулина методом ферментативной трансформации), препараты инсулина человека генно-инженерные (ДНК-рекомбинантные, получаемые методом генной инженерии).

Для медицинского применения инсулин ранее получали в основном из поджелудочных желез крупного рогатого скота, затем из поджелудочных желез свиней, учитывая, что свиной инсулин более близок к инсулину человека. Поскольку бычий инсулин, отличающийся от человеческого тремя аминокислотами, достаточно часто вызывает аллергические реакции, на сегодняшний день он практически не применяется. Свиной инсулин, отличающийся от человеческого одной аминокислотой, реже вызывает аллергические реакции. В лекарственных препаратах инсулина при недостаточной очистке могут присутствовать примеси (проинсулин, глюкагон, соматостатин, белки, полипептиды), способные вызывать различные побочные реакции. Современные технологии позволяют получать очищенные (монопиковые — хроматографически очищенные с выделением «пика» инсулина), высокоочищенные (монокомпонентные) и кристаллизованные препараты инсулина. Из препаратов инсулина животного происхождения предпочтение отдается монопиковому инсулину, получаемому из поджелудочной железы свиней. Получаемый методами генной инженерии инсулин полностью соответствует аминокислотному составу инсулина человека.

Активность инсулина определяют биологическим методом (по способности понижать содержание глюкозы в крови у кроликов) или физико-химическим методом (путем электрофореза на бумаге или методом хроматографии на бумаге). За одну единицу действия, или международную единицу, принимают активность 0,04082 мг кристаллического инсулина. Поджелудочная железа человека содержит до 8 мг инсулина (примерно 200 ЕД).

Препараты инсулина по длительности действия подразделяют на препараты короткого и ультракороткого действия — имитируют нормальную физиологическую секрецию инсулина поджелудочной железой в ответ на стимуляцию, препараты средней продолжительности и препараты длительного действия — имитируют базальную (фоновую) секрецию инсулина, а также комбинированные препараты (сочетают оба действия).

Различают следующие группы:

(гипогликемический эффект развивается через 10-20 мин после п/к введения, пик действия достигается в среднем через 1-3 ч, длительность действия составляет 3-5 ч):

Инсулин лизпро (Хумалог);

Инсулин аспарт (НовоРапид Пенфилл, НовоРапид ФлексПен);

Инсулин глулизин (Апидра).

Инсулины короткого действия (начало действия обычно через 30-60 мин; максимум действия через 2-4 ч; продолжительность действия до 6-8 ч):

Инсулин растворимый [человеческий генно-инженерный] (Актрапид HМ, Генсулин Р, Ринсулин Р, Хумулин Регуляр);

Инсулин растворимый [человеческий полусинтетический] (Биогулин Р, Хумодар Р);

Инсулин растворимый [свиной монокомпонентный] (Актрапид МС, Монодар, Моносуинсулин МК).

Препараты инсулина пролонгированного действия — включают в себя препараты средней продолжительности действия и препараты длительного действия.

(начало через 1,5-2 ч; пик спустя 3-12 ч; продолжительность 8-12 ч):

Инсулин-изофан [человеческий генно-инженерный] (Биосулин Н, Гансулин Н, Генсулин Н, Инсуман Базал ГТ, Инсуран НПХ, Протафан НМ, Ринсулин НПХ, Хумулин НПХ);

Инсулин-изофан [человеческий полусинтетический] (Биогулин Н, Хумодар Б);

Инсулин-изофан [свиной монокомпонентный] (Монодар Б, Протафан МС);

Инсулин-цинк суспензия составная (Монотард МС).

Инсулины длительного действия (начало через 4-8 ч; пик спустя 8-18 ч; общая продолжительность 20-30 ч):

Инсулин гларгин (Лантус);

Инсулин детемир (Левемир Пенфилл, Левемир ФлексПен).

Препараты инсулина комбинированного действия (бифазные препараты) (гипогликемический эффект начинается через 30 мин после п/к введения, достигает максимума через 2-8 ч и продолжается до 18-20 ч):

Инсулин двухфазный [человеческий полусинтетический] (Биогулин 70/30, Хумодар K25);

Инсулин двухфазный [человеческий генно-инженерный] (Гансулин30Р, Генсулин М 30, Инсуман Комб 25 ГТ, Микстард 30 НМ, Хумулин М3);

Инсулин аспарт двухфазный (НовоМикс 30 Пенфилл, НовоМикс 30 ФлексПен).

Инсулины ультракороткого действия — аналоги инсулина человека. Известно, что эндогенный инсулин в β-клетках поджелудочной железы, а также молекулы гормона в выпускаемых растворах инсулина короткого действия полимеризованы и представляют собой гексамеры. При п/к введении гексамерные формы всасываются медленно и пик концентрации гормона в крови, аналогичный таковому у здорового человека после еды, создать невозможно. Первым коротко действующим аналогом инсулина, который всасывается из подкожной клетчатки в 3 раза быстрее, чем человеческий инсулин, был инсулин лизпро. Инсулин лизпро — производное человеческого инсулина, полученное путем перестановки двух аминокислотных остатков в молекуле инсулина (лизин и пролин в положениях 28 и 29 В-цепи). Модификация молекулы инсулина нарушает образование гексамеров и обеспечивает быстрое поступление препарата в кровь. Почти сразу после п/к введения в тканях молекулы инсулина лизпро в виде гексамеров быстро диссоциируют на мономеры и поступают в кровь. Другой аналог инсулина — инсулин аспарт — был создан путем замены пролина в положении В28 на отрицательно заряженную аспарагиновую кислоту. Подобно инсулину лизпро, после п/к введения он также быстро распадается на мономеры. В инсулине глулизине замещение аминокислоты аспарагин человеческого инсулина в позиции В3 на лизин и лизина в позиции В29 на глутаминовую кислоту также способствует более быстрой абсорбции. Аналоги инсулина ультракороткого действия можно вводить непосредственно перед приемом пищи или после еды.

Инсулины короткого действия (их называют также растворимыми) — это растворы в буфере с нейтральными значениями pH (6,6-8,0). Они предназначены для подкожного, реже — внутримышечного введения. При необходимости их вводят также внутривенно. Они оказывают быстрое и относительно непродолжительное гипогликемическое действие. Эффект после подкожной инъекции наступает через 15-20 мин, достигает максимума через 2 ч; общая продолжительность действия составляет примерно 6 ч. Ими пользуются в основном в стационаре в ходе установления необходимой для больного дозы инсулина, а также когда требуется быстрый (ургентный) эффект — при диабетической коме и прекоме. При в/в введении T 1/2 составляет 5 мин, поэтому при диабетической кетоацидотической коме инсулин вводят в/в капельно. Препараты инсулина короткого действия применяют также в качестве анаболических средств и назначают, как правило, в малых дозах (по 4-8 ЕД 1-2 раза в день).

Инсулины средней длительности действия хуже растворимы, медленнее всасываются из подкожной клетчатки, вследствие чего обладают более длительным эффектом. Продолжительное действие этих препаратов достигается наличием специального пролонгатора — протамина (изофан, протафан, базал) или цинка. Замедление всасывания инсулина в препаратах, содержащих инсулин цинк суспензию составную, обусловлено наличием кристаллов цинка. НПХ-инсулин (нейтральный протамин Хагедорна, или изофан) представляет собой суспензию, состоящую из инсулина и протамина (протамин — белок, изолированный из молок рыб) в стехиометрическом соотношении.

К инсулинам длительного действия относится инсулин гларгин — аналог человеческого инсулина, полученный методом ДНК-рекомбинантной технологии — первый препарат инсулина, который не имеет выраженного пика действия. Инсулин гларгин получают путем двух модификаций в молекуле инсулина: заменой в позиции 21 А-цепи (аспарагин) на глицин и присоединением двух остатков аргинина к С-концу В-цепи. Препарат представляет собой прозрачный раствор с рН 4. Кислый рН стабилизирует гексамеры инсулина и обеспечивает длительное и предсказуемое всасывание препарата из подкожной клетчатки. Однако из-за кислого рН инсулин гларгин нельзя комбинировать с инсулинами короткого действия, которые имеют нейтральный рН. Однократное введение инсулина гларгина обеспечивает 24-часовой беспиковый гликемический контроль. Большинство препаратов инсулина обладают т.н. «пиком» действия, отмечающимся, когда концентрация инсулина в крови достигает максимума. Инсулин гларгин не обладает выраженным пиком, поскольку высвобождается в кровоток с относительно постоянной скоростью.

Препараты инсулина пролонгированного действия выпускаются в различных лекарственных формах, оказывающих гипогликемический эффект разной продолжительности (от 10 до 36 ч). Пролонгированный эффект позволяет уменьшить число ежедневных инъекций. Выпускаются они обычно в виде суспензий, вводимых только подкожно или внутримышечно. При диабетической коме и прекоматозных состояниях пролонгированные препараты не применяют.

Комбинированные препараты инсулина представляют собой суспензии, состоящие из нейтрального растворимого инсулина короткого действия и инсулина-изофан (средней длительности действия) в определенных соотношениях. Такое сочетание инсулинов разной продолжительности действия в одном препарате позволяет избавить пациента от двух инъекций при раздельном использовании препаратов.

Показания. Основным показанием к применению инсулина является сахарный диабет типа 1, однако в определенных условиях его назначают и при сахарном диабете типа 2, в т.ч. при резистентности к пероральным гипогликемическим средствам, при тяжелых сопутствующих заболеваниях, при подготовке к оперативным вмешательствам, диабетической коме, при диабете у беременных. Инсулины короткого действия применяют не только при сахарном диабете, но и при некоторых других патологических процессах, например, при общем истощении (в качестве анаболического средства), фурункулезе, тиреотоксикозе, при заболеваниях желудка (атония, гастроптоз), хроническом гепатите, начальных формах цирроза печени, а также при некоторых психических заболеваниях (введение больших доз инсулина — т.н. гипогликемическая кома); иногда он используется как компонент «поляризующих» растворов, используемых для лечения острой сердечной недостаточности.

Инсулин является основным специфическим средством терапии сахарного диабета. Лечение сахарного диабета проводится по специально разработанным схемам с использованием препаратов инсулина разной продолжительности действия. Выбор препарата зависит от тяжести и особенностей течения заболевания, общего состояния больного и от скорости наступления и продолжительности сахароснижающего действия препарата.

Все препараты инсулина применяются при условии обязательного соблюдения диетического режима с ограничением энергетической ценности пищи (от 1700 до 3000 ккал).

При определении дозы инсулина руководствуются уровнем гликемии натощак и в течение суток, а также уровнем глюкозурии в течение суток. Окончательный подбор дозы проводится под контролем снижения гипергликемии, глюкозурии, а также общего состояния больного.

Противопоказания. Инсулин противопоказан при заболеваниях и состояниях, протекающих с гипогликемией (например инсулинома), при острых заболеваниях печени, поджелудочной железы, почек, язве желудка и двенадцатиперстной кишки, декомпенсированных пороках сердца, при острой коронарной недостаточности и некоторых других заболеваниях.

Применение при беременности. Основным медикаментозным методом лечения сахарного диабета во время беременности является инсулинотерапия, которая проводится под тщательным контролем. При сахарном диабете типа 1 продолжают лечение инсулином. При сахарном диабете типа 2 отменяют пероральные гипогликемические средства и проводят диетотерапию.

Гестационный сахарный диабет (диабет беременных) — это нарушение углеводного обмена, впервые возникшее во время беременности. Гестационный сахарный диабет сопровождается повышенным риском перинатальной смертности, частоты врожденных уродств, а также риском прогрессирования диабета через 5-10 лет после родов. Лечение гестационного сахарного диабета начинают с диетотерапии. При неэффективности диетотерапии применяют инсулин.

Для пациенток с ранее имевшимся или гестационным сахарным диабетом важно в течение всей беременности поддерживать адекватную регуляцию метаболических процессов. Потребность в инсулине может уменьшаться в I триместре беременности и увеличиваться во II-III триместрах. Во время родов и непосредственно после них потребность в инсулине может резко снизиться (возрастает риск развития гипогликемии). В этих условиях существенное значение имеет тщательный контроль содержания глюкозы в крови.

Инсулин не проникает через плацентарный барьер. Однако материнские IgG-антитела к инсулину проходят через плаценту и, вероятно, могут вызывать гипергликемию у плода за счет нейтрализации секретируемого у него инсулина. С другой стороны, нежелательная диссоциация комплексов инсулин-антитело может привести к гиперинсулинемии и гипогликемии у плода или новорожденного. Показано, что переход с препаратов бычьего/свиного инсулина на монокомпонентные препараты сопровождается снижением титра антител. В связи с этим при беременности рекомендуют использовать только препараты инсулина человека.

Аналоги инсулина (как и другие недавно разработанные средства) с осторожностью назначают при беременности, хотя достоверных данных о неблагоприятном воздействии нет. В соответствии с общепризнанными рекомендациями FDA (Food and Drug Administration), определяющими возможность применения ЛС при беременности, препараты инсулинов по действию на плод относятся к категории B (изучение репродукции на животных не выявило неблагоприятного действия на плод, а адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проведено), либо к категории C (изучение репродукции на животных выявило неблагоприятное действие на плод, а адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проведено, однако потенциальная польза, связанная с применением ЛС у беременных, может оправдывать его использование, несмотря на возможный риск). Так, инсулин лизпро относится к классу B, а инсулин аспарт и инсулин гларгин — к классу C.

Осложнения инсулинотерапии. Гипогликемия. Введение слишком высоких доз, а также недостаток поступления с пищей углеводов могут вызвать нежелательное гипогликемическое состояние, может развиться гипогликемическая кома с потерей сознания, судорогами и угнетением сердечной деятельности. Гипогликемия может также развиться в связи с действием дополнительных факторов, которые увеличивают чувствительность к инсулину (например надпочечниковая недостаточность, гипопитуитаризм) или увеличивают захват глюкозы тканями (физическая нагрузка).

К ранним симптомам гипогликемии, которые в значительной степени связаны с активацией симпатической нервной системы (адренергическая симптоматика) относятся тахикардия, холодный пот, дрожь, с активацией парасимпатической системы — сильный голод, тошнота, а также ощущение покалывания в области губ и языка. При первых признаках гипогликемии необходимо проведение срочных мероприятий: больной должен выпить сладкий чай или съесть несколько кусков сахара. При гипогликемической коме в вену вводят 40% раствор глюкозы в количестве 20-40 мл и более, пока больной не выйдет из коматозного состояния (обычно не более 100 мл). Снять гипогликемию можно также внутримышечным или подкожным введением глюкагона.

Увеличение массы тела при инсулинотерапии связано с устранением глюкозурии, увеличением реальной калорийности пищи, повышением аппетита и стимуляцией липогенеза под действием инсулина. При соблюдении принципов рационального питания этого побочного эффекта можно избежать.

Применение современных высокоочищенных препаратов гормона (особенно генно-инженерных препаратов человеческого инсулина) относительно редко приводит к развитию инсулинорезистентности и явлениям аллергии , однако такие случаи не исключены. Развитие острой аллергической реакции требует проведения немедленной десенсибилизирующей терапии и замены препарата. При развитии реакции на препараты бычьего/свиного инсулина следует заменить их препаратами инсулина человека. Местные и системные реакции (зуд, локальная или системная сыпь, образование подкожных узелков в месте инъекции) связаны с недостаточной очисткой инсулина от примесей или с применением бычьего или свиного инсулина, отличающихся по аминокислотной последовательности от человеческого.

Самые частые аллергические реакции — кожные, опосредуемые IgE-антителами. Изредка наблюдаются системные аллергические реакции, а также инсулинорезистентность, опосредуемые IgG-антителами.

Нарушение зрения. Преходящие нарушения рефракции глаза возникают в самом начале инсулинотерапии и проходят самостоятельно через 2-3 недели.

Отеки. В первые недели терапии возникают также преходящие отеки ног в связи с задержкой жидкости в организме, т.н. инсулиновые отеки.

К местным реакциям относят липодистрофию в месте повторных инъекций (редкое осложнение). Выделяют липоатрофию (исчезновение отложений подкожного жира) и липогипертрофию (увеличение отложения подкожного жира). Эти два состояния имеют разную природу. Липоатрофия — иммунологическая реакция, обусловленная главным образом введением плохо очищенных препаратов инсулина животного происхождения, в настоящее время практически не встречается. Липогипертрофия развивается и при использовании высокоочищенных препаратов человеческого инсулина и может возникать при нарушении техники введения (холодный препарат, попадание спирта под кожу), а также вследствие анаболического местного действия самого препарата. Липогипертрофия создает косметический дефект, что является проблемой для пациентов. Кроме того, из-за этого дефекта нарушается всасывание препарата. Для предупреждения развития липогипертрофии рекомендуется постоянно менять места инъекций в пределах одной области, оставляя расстояние между двумя проколами не менее 1 см.

Могут отмечаться такие местные реакции, как боль в месте введения.

Взаимодействие. Препараты инсулина можно комбинировать друг с другом.

Многие ЛС могут вызывать гипо- или гипергликемию, либо изменять реакцию больного сахарным диабетом на лечение. Следует учитывать взаимодействие, возможное при одновременном применении инсулина с другими лекарственными средствами. Альфа-адреноблокаторы и бета-адреномиметики увеличивают секрецию эндогенного инсулина и усиливают действие препарата. Гипогликемическое действие инсулина усиливают пероральные гипогликемические средства, салицилаты, ингибиторы МАО (включая фуразолидон, прокарбазин, селегилин), ингибиторы АПФ, бромокриптин, октреотид, сульфаниламиды, анаболические стероиды (особенно оксандролон, метандиенон) и андрогены (повышают чувствительность тканей к инсулину и увеличивают резистентность тканей к глюкагону, что и приводит к гипогликемии, особенно в случае инсулинорезистентности; может понадобиться снижение дозы инсулина), аналоги соматостатина, гуанетидин, дизопирамид, клофибрат, кетоконазол, препараты лития, мебендазол, пентамидин, пиридоксин, пропоксифен, фенилбутазон, флуоксетин, теофиллин, фенфлурамин, препараты лития, препараты кальция, тетрациклины. Хлорохин, хинидин, хинин снижают деградацию инсулина и могут повышать концентрацию инсулина в крови и увеличивать риск гипогликемии.

Ингибиторы карбоангидразы (особенно ацетазоламид), стимулируя панкреатические β-клетки, способствуют высвобождению инсулина и повышают чувствительность рецепторов и тканей к инсулину; хотя одновременное использование этих ЛС с инсулином может повышать гипогликемическое действие, эффект может быть непредсказуемым.

Целый ряд ЛС вызывают гипергликемию у здоровых людей и усугубляют течение заболевания у больных сахарным диабетом. Гипогликемическое действие инсулина ослабляют: антиретровирусные ЛС, аспарагиназа, пероральные гормональные контрацептивы, глюкокортикоиды, диуретики (тиазидные, этакриновая кислота), гепарин, антагонисты Н 2 -рецепторов, сульфинпиразон, трициклические антидепрессанты, добутамин, изониазид, кальцитонин, ниацин, симпатомиметики, даназол, клонидин, БКК, диазоксид, морфин, фенитоин, соматотропин, тиреоидные гормоны, производные фенотиазина, никотин, этанол.

Глюкокортикоиды и эпинефрин оказывают на периферические ткани эффект, противоположный инсулину. Так, длительный прием системных глюкокортикоидов может вызывать гипергликемию, вплоть до сахарного диабета (стероидный диабет), который может наблюдаться примерно у 14% пациентов, принимающих системные кортикостероиды в течение нескольких недель или при длительном применении топических кортикостероидов. Некоторые ЛС ингибируют секрецию инсулина непосредственно (фенитоин, клонидин, дилтиазем) либо за счет уменьшения запасов калия (диуретики). Тиреоидные гормоны ускоряют метаболизм инсулина.

Наиболее значимо и часто влияют на действие инсулина бета-адреноблокаторы, пероральные гипогликемические средства, глюкокортикоиды, этанол, салицилаты.

Этанол ингибирует глюконеогенез в печени. Этот эффект наблюдается у всех людей. В связи с этим следует иметь в виду, что злоупотребление алкогольными напитками на фоне инсулинотерапии может привести к развитию тяжелого гипогликемического состояния. Небольшие количества алкоголя, принимаемого вместе с едой, обычно не вызывают проблем.

Бета-адреноблокаторы могут ингибировать секрецию инсулина, изменять метаболизм углеводов и увеличивать периферическую резистентность к действию инсулина, что приводит к гипергликемии. Однако они могут также ингибировать действие катехоламинов на глюконеогенез и гликогенолиз, что сопряжено с риском тяжелых гипогликемических реакций у больных сахарным диабетом. Более того, любой из бета-адреноблокаторов может маскировать адренергическую симптоматику, вызванную снижением уровня глюкозы в крови (в т.ч. тремор, сердцебиение), нарушая тем самым своевременное распознавание пациентом гипогликемии. Селективные бета 1 -адреноблокаторы (в т.ч. ацебутолол, атенолол, бетаксолол, бисопролол, метопролол) проявляют эти эффекты в меньшей степени.

НПВС и салицилаты в высоких дозах ингибируют синтез простагландина Е (который ингибирует секрецию эндогенного инсулина) и усиливают таким образом базальную секрецию инсулина, повышают чувствительность β-клеток поджелудочной железы к глюкозе; гипогликемический эффект при одновременном применении может потребовать корректировки дозы НПВС или салицилатов и/или инсулина, особенно при длительном совместном использовании.

В настоящее время выпускается значительное число инсулиновых препаратов, в т.ч. полученных из поджелудочных желез животных и синтезированных методами генной инженерии. Препаратами выбора для проведения инсулинотерапии являются генно-инженерные высокоочищенные человеческие инсулины, обладающие минимальной антигенностью (иммуногенной активностью), а также аналоги человеческого инсулина.

Препараты инсулина выпускаются в стеклянных флаконах, герметически укупоренных резиновыми пробками с алюминиевой обкаткой, в специальных т.н. инсулиновых шприцах или шприц-ручках. При использовании шприц-ручек препараты находятся в специальных флаконах-картриджах (пенфиллах).

Разрабатываются интраназальные формы инсулина и препараты инсулина для приема внутрь. При комбинации инсулина с детергентом и введении в виде аэрозоля на слизистую оболочку носа эффективный уровень в плазме достигается так же быстро, как и при в/в болюсном введении. Препараты инсулина для интраназального и перорального применения находятся на стадии разработки или проходят клинические испытания.

Литература

Базисная и клиническая фармакология/ Под ред. Б.Г. Катцунга; пер. с англ. под ред. Э.Э. Звартау: в 2 т.- М.-СПб.: Бином-Невский диалект, 1998.- Т. 2.- С. 181-194.

Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Сахарный диабет: современные аспекты диагностики и лечения/ Доктор; под ред. Г.Л. Вышковского.-2005.- М.: РЛС-2005, 2004.- 960 с. (Серия Регистр лекарственных средств России РЛС).

Балаболкин М.И., Петунина Н.А., Тельнова М.Э., Клебанова Е.М., Антонова К.В. Роль инсулиновой терапии в компенсации сахарного диабета// РМЖ.- 2007.- Т. 15.- №27 (308).- С. 2072-2077.

Виноградов В.М., Каткова Е.Б., Мухин Е.А. Фармакология с рецептурой/ Под ред. В.М. Виноградова.- 4-е изд, испр.- СПб.: СпецЛит, 2006.- С. 684-692.

Клиническая фармакология по Гудману и Гилману/ Под общ. ред. А.Г. Гилмана, ред. Дж. Хардман и Л. Лимберд. Пер. с англ.- М.: Практика, 2006.- С. 1286-1305.

Машковский М.Д. Лекарственные средства: в 2 т.- 14-е изд.- М.: Новая Волна, 2000.- Т. 2.- С. 13-17.

Михайлов И.Б. Настольная книга врача по клинической фармакологии: Руководство для врачей.- СПб.: Фолиант, 2001.- С. 562-570.

Рациональная фармакотерапия заболеваний эндокринной системы и нарушений обмена веществ: Рук. для практикующих врачей/ И.И. Дедов, Г.А. Мельниченко, Е.Н. Андреева, С.Д. Арапова и др.; под общ. ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко.- М.: Литтерра, 2006.- С. 30-39. (Рациональная фармакотерапия: Сер. руководство для практикующих врачей; Т. 12).

Регистр лекарственных средств России Пациент/ Под ред. Г.Л. Вышковского.- М.: РЛС-2006, 2005.- С. 68-72.

Сергеев П.В., Шимановский Н.Л., Петров В.И. Рецепторы физиологически активных веществ: Монография.- М.-Волгоград: Семь ветров, 1999.- С. 497-504.

Федеральное руководство по использованию лекарственных средств (формулярная система)/ Под ред. А.Г. Чучалина, Ю.Б. Белоусова, В.В. Яснецова.- Вып. VIII.- М.: ЭХО, 2007.- С. 354-363.

Харкевич Д.А. Фармакология: Учебник.- 7-е изд., перераб. и доп.- М.: Гэотар-Медицина, 2003.- С. 433-438.

USP dispensing information. V. 1.- 23th ed.- Micromedex, Inc., USA, 2003.- Р. 1546-1569.

Инсулин - это гормон поджелудочной железы. Все знают о том, что он обладает свойством снижать содержание сахара в крови и что при недостатке инсулина в организме развивается сахарный диабет. Один из основных симптомов сахарного диабета (хотя и не единственный) - это повышение уровня сахара в крови. Но далеко не все знают, что по отношению к мягким тканям (и мышцам в том числе) инсулин является сильнейшим из всех анаболических средств. Его анаболическое действие многократно превосходит даже анаболическое действие стероидов, хотя и является более избирательным. Так, например, стероиды действуют исключительно на белковый матрикс мышечных клеток, а инсулин, ко всему прочему, способствует еще и накоплению в мышцах гликогена. Поэтому мышечные объемы под действием инсулина и растут намного быстрее. Инсулин, однако, в отличии от стероидов, не укрепляет связок, и, в отличие от соматотропина, не действует на хрящевую ткань.

Если мы захотим расположить наиболее известные анаболические факторы в порядке убывания силы действия по отношению к мышечной ткани, то получим следующую картину: 1. Инсулин >> 2. Анаболические стероиды >>3. Соматотропин.

Если же мы захотим расположить те же самые анаболические факторы в порядке убывания силы действия по отношению к суставно-связочному аппарату, картина получается несколько иная: 1. Соматотропин >> 2. Анаболические стероиды >> 3. Инсулин.

Инсулин очень широко применяется во всем мире в спортивной практике, однако у нас, в России, все еще пользуется недостаточным вниманием, и этому есть свои причины. Причины эти носят как субъективный, так и объективный характер. Основная субъективная причина - это то, что у большинства людей (и даже врачей) одно только слово "инсулин" ассоциируется со словом "диабет". И возникает вопрос: "Зачем мне инсулин, если у меня нет диабета?" Отсюда же страх гормональной зависимости: "Не уменьшится ли выработка собственного инсулина, если я буду применять экзогенный (т.е. введенный извне) инсулин?" Основной же причиной является сокрытие объективной информации об анаболических свойствах инсулина. Спорт основан на конкуренции. Поэтому вполне естественно, что ни спортсмены, ни тренеры, ни даже врачи никогда не дают друг другу объективной информации. Чаще всего дают дезинформацию. Это дипломатично называют "тактической игрой". Несмотря на то, что инсулин применяется в спорте как минимум последние 50 лет, ни в одном учебнике по спортивной медицине вы о нем не прочитаете. Каждый спортсмен, сидящий на инсулине и распухающий как на дрожжах, будет бить себя в грудь и уверять, что он всего добился благодаря собственному трудолюбию и силе воли, хорошей генетике (родители из деревни) и т.д., забывая о том, что человеку большие мышцы не даны как раз именно в силу генетических причин. Я готов поверить в исключительную генетику Бейера Коу, однако очень сильно сомневаюсь, чтобы четырнадцатилетний подросток мог жать лежа штангу весом в 170 кг в силу одних лишь только генетических способностей.

Исторически сложилось так, что в нашей стране одно лишь только упоминание о фармакологии в спорте приводило к бешенство спортивных чиновников. В советскую эпоху своими достижениям спортсмены были обязаны "исключительно" социалистическому строю, и никак иначе. Здесь вместо сказок о генетике в ходу были сказки о социалистическом образе жизни.

В конце концов, сыграла свою роль просто низкая квалификация спортивных медиков и тренеров. Как врач с двадцатилетним опытом я глубоко убежден, что спортивную медицину нельзя изучать в отрыве от клинической. Тот, кто не лечил больных и не нес на себе тяжелого груза ответственности за их жизнь, не имеет ни достаточной квалификации, ни морального права лечить здоровых, вводить им всевозможные аппараты и ни за что не отвечать. Неправильное применение инсулина, связанное с передозировкой, неправильным режимом введения и питания, может закончиться потерей сознания и гипогликеми ческой комой из-за слишком сильного снижения уровня сахара в крови. Мозгу просто не хватает глюкозы, которая является для него основным топливом. Теоретически человек может даже от этого умереть, если уровень глюкозы упадет ниже предельно допустимой нормы. Самый любимый способ самоубийства у биохимиков - это введение себе сверхвысокой дозы инсулина с одновременным приемом снотворного. Человек засыпает и не просыпается уже больше никогда.

По причине высокого риска лечение недиабетиков большими (свыше 60 ЕД) дозами инсулина проводится исключительно в стационаре, где можно быстро вывести человека из состояния гипогликемической комы. Чаще всего это делают путем внутривенного введения 40% раствора глюкозы.

Давайте попробуем разобраться, что же такое инсулин, как его можно и как его нужно применять, чтобы получить необходимый положительный результат и избежать побочных действий.

Анатомия и физиология.

Инсулин вырабатывается поджелудочной железой. Ее название говорит само за себя: она находится под желудком и даже позади его на задней стенке брюшной полости на уровне первых двух поясничных позвонков. Поджелудочная железа имеет вытянутую форму. Длина ее составляет 15 см, а вес около 100 г.

Поджелудочная железа одновременно играет роль железы пищеварения и железы внутренней секреции. Состав ее не однороден. Одни клетки вырабатывают пищеварительные ферменты, а другие - гормоны внутренней секреции.

Пищеварительные ферменты поджелудочной железы в составе сока поджелудочной железы поступают в 12-перстную кишку, где осуществляется окончательное переваривание всего того, что не успело перевариться в желудке. Эти ферменты обладают исключительной силой действия. При панкреатите - воспалении поджелудочной железы из-за разрушения ее ткани - в кровь поступает большое количество протеолетических (растворяющих белок) ферментов. Их протеолетическое действие настолько сильно, что человек может просто напрсто погибнуть из-за "переваривания" головного мозга или других жизненно важных органов. При недостаточной переваривающей способности желудочно-кишечного тракта пациентам назначают панкреатин - самый сильный комбинированный препарат, состоящий из пищеварительных ферментов высушенных поджелудочных желез крупного рогатого скота. Панкреатин также применяют при гиперкалорийном рационе, когда собственный пищеварительный аппарат не может справиться с большим количеством пищи, поступающей извне. Таким образом, организм обеспечивается адекватным количеством пластического и энергетического материала.

Эндокринную функцию поджелудочной железы выполняют островки Лангерганса особого рода скопления клеток, разбросанных по всей железе. По массе все вместе они составляют всего около 1-3% от веса железы, но влияние их на организм огромно. Состав островков Лангерганса неоднороден. Они состоят из нескольких видов клеток: А-клетки вырабатывают глюкагон, В-клетки - инсулин, D-клетки - соматостатин. В-клетки составляют основную массу островков Лангерганса - 60%, А-клетки составляют 25% массы, 0-клетки - 10%, а все остальные - всего 5% массы. "Инсулля" на латинском языке означает "островок". Отсюда и произошло название инсулина как производного В-клеток островков Лангерганса.

Самым сильным стимулятором секреции инсулина в физиологических условиях является глюкоза. Повышение уровня глюкозы в крови вызывает усиление секреции инсулина в панкреатических островках, а снижение ее содержания, наоборот, замедляет секрецию инсулина. Таким образом, содержание в крови инсулина регулируется по механизму отрицательной обратной связи и основным регулятором является глюкоза. На втором месте по силе регуляции секреции инсулина стоят жирные кислоты, поступление их в кровь также усиливает выброс в кровь инсулина, хотя и нее такой сильной степени, как глюкоза. На третьем месте по способности вызывать реактивный выброс инсулина стоят аминокислоты.

Регуляция синтеза и секреции инсулина принципиально отличается от регуляции синтеза и секреции других гормонов. Поэтому-то он и не вызывает привыкания. Причины отсутствия привыкания будут рассмотрены ниже.

Существуют инсулинозависимые ткани, которые получают глюкозу "инсулиновым путем", и инсулинонезависимые ткани, которые утилизируют глюкозу без участия инсулина. Типичным примером инсулинонезависимых тканей являются нервная, хрящевая, костная ткани и некоторые другие.

Молекулярная биология инсулина и углеводная реакция

Инcулин - это полипептидный гормон, состоящий из длинной цепочки аминокислот, разделенной дисульфидным мостиком на пептиды. Как видим, молекула инсулина не "тянет" на звание белковой молекулы, т.к. белковые молекулы состоят уже из нескольких полипептидных цепочек. В В-клетках инсулин образуется из своего предшественника - проинсулина. В чистом кристаллическом виде инсулин был получен еще в 1922 г. из поджелудочных желез крупного рогатого скота. Выпускается он из них и по сей день. Существует 2 формы инсулина. Одна из них реагирует с мышечной и жировой тканью, а другая только с жировой. Во всех препаратах инсулина эти 2 формы находятся в комбинации друг с другом. Одновременное действие этих 2 форм инсулина приводит к тому, что инсулин идет по трем метаболическим путям. Один из них - это белковый, а два других пути - жировые. Поэтому ели действие инсулина на организм не модулировать определенным образом, его применение будет давать 1/3 мышечной массы и 2/3 массы жировой. Используя определенные способы модуляции действия инсулина, мы можем добиться того, чтобы он давал прирост мышечной массы на 3/4 и прирост жировой ткани только на 1/4. Это трудно, но возможно. О способах такой модуляции разговор еще впереди.

Основную роль инсулин играет именно в углеводном обмене. Поэтому попробуем рассмотреть его несколько подробнее. Углеводы (глюкоза) играют основную роль в энергообеспечении организма. Почему? Ведь жиры, например, при окислении дают энергии более чем в 2 раза больше, чем углеводы. Однако углеводы намного легче (благодаря тому же инсулину) проникают внутрь клетки и намного легче окисляются. На втором месте по легкости окисления вслед за глюкозой стоят аминокислоты. И лишь на последнем месте стоят жирные кислоты и глицерин - продукты распада подкожно-жировой клетчатки. Они плохо проникают в клетку, окисляются с трудом и никогда не окисляются полностью.

Глюкоза очень легко мобилизуется из гликогеновых депо и так же легко включается в энергетический обмен. Скорость включения в энергетический обмен и наибольшая полнота окисления - это преимущество глюкозы перед аминокислотами и жирными кислотами.

Сложные углеводы, которые мы потребляем с пищей, сначала расщепляются в желудочно-кишечном тракте до глюкозы, которая уже потом включается в углеводный обмен.

Глюкоза сама по себе не может проникнуть внутрь клетки без участия инсулина. Некоторые органы способны усваивать глюкозу внеинсулиновым путем. Так, например, усваивают глюкозу головной мозг печень, хрусталик глаза. Однако от инсулина зависит общий уровень глюкозы в крови. Если этот уровень слишком низок, то это сказывается и на энергообеспечении вышеуказанных органов. Внеинсулиновым путем усваивают глюкозы эритроциты крови, но и здесь в результате влияния на общий уровень глюкозы инсулин косвенным образом регулирует энергоснабжение эритроцитов. Поскольку эритроциты переносят кислород, отсюда прослеживается опосредованное влияние инсулина на кислородное обеспечение всех внутренних органов нашего организма. Печень в большей степени усваивает глюкозу инсулиновым путем. Это связано с тем, что в печени инсулин идет не только на энергообеспечение клеток, но также и на синтез гликогена. Усиление инсулинового пути обеспечения печени глюкозой одновременно усиливает и внеинсулиновый путь, ведь в печени синтезируется большинство ферментов, в том числе и ферменты углеводного обмена. Надо отметить, что мозг все-таки более независим от инсулина, чем печень и другие внутренние органы. Его потребность в инсулине достаточно мала, и это при том, что в течение суток мозговая ткань поглощает не менее 100 - 150 (!) г глюкозы.

Мышечная ткань усваивает глюкозу исключительно инсулиновым путем. Это связано не только с особенностями энергоснабжения мышечной ткани, но и с накоплением в ней гликогена.

Помимо глюкозы есть много других энергетических субстратов (веществ), которыми "питаются" внутренние органы, и в утилизации которых принимает участие инсулин.

В нормальных физиологических условиях внутри целостного организма самьм сильным стимулятором секреции инсулина поджелудочной железой является глюкоза. Повышение содержания глюкозы в крови вызывает увеличение секреции инсулина панкреатическими островками. Снижение ее, наоборот, замедляет секрецию инсулина. Таким образом, содержание в крови инсулина регулируется по типу отрицательной обратной связи, и главным регулятором является глюкоза. Усиление секреции инсулина может быть вызвано также жирными кислотами, глицерином, аминокислотами, пептидами и некоторыми белками, но все-таки в меньшей степени, чем глюкозой. Эти вещества в основном усиливают стимулирующее действие глюкозы на панкреатические островки.

Регуляция синтеза и секреции инсулина принципиально отличается от регуляции синтеза и секреции других гормонов тем, что основным регулятором работы поджелудочной железы является сама глюкоза. Такой тип регуляции называется субстратной регуляцией от слова "субстрат", т.е. вещество. Регуляторами секреции и синтеза других гормонов являются тройные гормоны гипофиза. Такая регуляция называется тройной.

Гипоталамус - это центр чувствительности среднего мозга. В этом центре происходит переключение химических сигналов в нервные и наоборот, нервных сигналов в химические. Глюкоза, поступающая в кровь, сразу же попадает в гипоталамус. Будучи в данном случае основным регуляторным центром, гипоталамус тут же посылает регуляторные сигналы в поджелудочную железу. Эти сигналы идут по нервным путям (в основном это блуждающий нерв). Одни волокна блуждающего нерва (симпатические) вызывают выброс в кровь инсулина, уже имеющегося в поджелудочной железе. Другие волокна блуждающего нерва (парасимпатические) передают сигналы, вызывающие одновременно как выброс в кровь инсулина, так и усиление синтеза инсулина в поджелудочной железе.

Сама по себе поджелудочная железа также воспринимает сигналы от глюкозы, находящейся в крови, и в ответ на эти сигналы увеличивает выброс в кровь инсулина. Все виды регуляции в организмы продублированы, иногда даже не однократно, а многократно. Регуляция содержания глюкозы в крови не является в этом плане исключением.

Сигналы из гипоталамуса и сигналы от глюкозы воспринимаются B-адренорецепторами В-клеток поджелудочной железы, B-адренорецепторы находятся на наружной мембране клеток, Воспринимая сигнал, они запускают синтез особого фермента "аденилатциклазы", который приводит к накоплению внутри клетки ц-АМФ (циклического аденозинмонофосфата). ц"АМФ является внутриклеточным посредником внешних регуляторных сигналов. Внутри клетки она запускает цепь необходимых биохимических реакций, которые и приводят к конечному результату.

Инсулин, в отличие от стероидных гормонов, сам по себе в изолированном виде внутрь клеток проникать не может. Вначале он воздействует на инсулиновые рецепторы клеток-мишеней. Инсулиновые рецепторы имеются только на мембранах клеток инсулинозависимых тканей. Передача гормонального сигнала внутри клетки осуществляется с помощью все той же вездесущей ц-АМФ. Инсулин соединяется с ц-АМФ в комплекс и в виде такого комплекса проникает внутрь клетки, где и осуществляет все необходимые реакции.

Инсулиновый анаболизм.

Утилизация простых углеводов.

В мембранах клеток-мишеней имеются белки-каналы. Они предназначены для проникновения внутрь клеток глюкозы. Однако без инсулина они закрыты, и глюкоза проникнуть внутрь клетки не может. Вот почему у больных сахарным диабетом уровень сахара в крови повышен до тех пор, пока им не сделают инъекцию инсулина. Без инсулина у них, с одной стороны, наблюдается повышенное содержание сахара в крови, а, с другой стороны, клетки испытывают жесточайший дефицит энергии из-за нехватки глюкозы именно внутри клеток. Инсулин (открывает" белки-каналы в клеточных мембранах, и глюкоза поступает внутрь клетки, где утилизируется митохондриями. Митохондрии называют силовыми станциями клетки. Эти внутриклеточные образования синтезируют АТФ (аденозинтрифосфорная кислота). В АТФ энергия запасается для того, чтобы потом расходоваться по мере необходимости организма.

Утилизация глюкозы внутри митохондрий также не может обойтись без инсулина. Основной путь утилизации глюкозы нашим организмом - это окисление, для чего мы, собственно говоря, и дышим (кислородное окисление). Только вот прежде чем начать окисляться, молекула глюкозы должна быть подвергнута нескольким реакциям фосфорилирования - пусковым. Она является лимитирующей, и от нее зависят все остальные реакции. Стоит только ограничить первую реакцию, как все остальные уже автоматически не срабатывают, Первая реакция фосфорилирования - это претворение действия фермента гексакиназы с затратой энергии АТФ. Гексакиназа может быть "запущена" только инсулином и больше ничем другим. Поэтому без инсулина, даже если глюкоза и проникнет в клетку, она не может подвергнуться фосфорилированию без участия гексакиназы. Замечательно то, что инсулин посредством гексакиназы форфорилирует помимо глюкозы и все остальные простые углеводы - фруктозу, маннозу, галактозу. Подъем энергетики, таким образом, носит тотальный характер.

Образование глюкозо-6-фосфата, как я уже говорил - это самая "трудная" ключевая реакция во всей цепочке превращений глюкозы. Далее глюкоза-6-фосфат уже относительно легко превращается во фруктоза-6-фосфат. Затем из него образуется фруктозо-1,6-бифосфат. Далее следует длительная цепь биохимических реакций, в результате которых синтезируется большое количество АТФ, а глюкоза, в конечном итоге, распадается до углекислого газа и воды.

Общая схема утилизации глюкозы на энергетические нужды:

Глюкоза ++

Глюкоза - 6 - фосфат

Фруктоза - 6 - фосфат

Фруктоза - 1 - б - бифосфат

Дальнейшие энергетические реакции

Углекислый газ + вода

О продуктах фосфорилирования глюкозы мы еще поговорим отдельно т. к. они сами по себе могут быть синтезированы в чистом виде и служить в качестве высокоэффективного продукта спортивного питания и даже лекарства ведь они утилизируются клетками без участия инсулина, а, значит, могут применяться на фоне высокоинтенсивных тренировок, когда секреция собственного инсулина подавлена, и нет смысла, и это даже вредно, применять сам инсулин.

Сейчас лишь замечу, что по отношению к глюкозе как к энергетическому источнику инсулин оказывает катаболическое действие, усиливая ее расход на энергетические нужды организма. Даже если бы инсулин не обладал непосредственно анаболическим действием, он все равно улучшал бы белково-синтетические процессы за счет подъема общей биоэнергетики. Вводя в организм малые дозы инсулина извне, мы будем способствовать более полной утилизации глюкозы и других простых углеводов, добиваясь энергизирующего эффекта.

Инсулин нужен нам всегда. Даже в период больших физических нагрузок секреция инсулина подавляется лишь до определенной степени. Небольшое его количество все равно необходимо для усвоения имеющейся глюкозы и жирных кислот.

Все больше и больше входит в моду прием малых доз углеводов в процессе тренировки. Если в начале прошлого века это делали лишь легкоатлеты, да и то, в основном, на фоне соревнований, то сейчас углеводная загрузка до и во время тренировки используется едва ли не во всех видах спорта, начиная с легкой атлетики и кончая культуризмом. С точки зрения биохимии это полностью оправдано. В результате снижается уровень тренировочного утомления и усиливается (!) сгорания жировой ткани. Если в условиях физического покоя углеводы являются основным (!) источником образования жировой ткани, то в условиях интенсивных тренировочных и соревновательных нагрузок небольшое количество углеводов, наоборот, способствует наиболее полному окислению и сгоранию жирных кислот. У биохимиков даже есть такое выражение "жиры сгорают в огне углеводов".

Такое разнонаправленное действие углеводов во время покоя и во время физической нагрузки объясняется очень просто. В покое секреция инсулина преобладает над секрецией контринсулярных гормонов (глюкоган, соматотропин, половые гормоны, гормоны щитовидной железы, глюкокортикоиды) и контринсулярных факторов (катехоламины). Поэтому углеводы помимо энергетических целей идут на образование жировой ткани. Во время физических нагрузок баланс смещается в сторону контринсулярных гормонов и контринсулярных факторов. Секреция инсулина подавляется, а секреция глюкогана соматотропина и половых гормонов (в первую очередь), в также секреция гормонов щитовидной железы и глюкокортикоидов (во вторую очередь) возрастает. Возрастает и выброс в кровь катехоламинов. Большие дозы углеводов препятствуют этому процессу, а малые дозы, наоборот, еще более усиливают его. Еще более эффективно в данном случае введение фосфорилированных углеводов.

То же самое происходит и в период голодания.

Гликогеновый анаболизм.

Помимо утилизации глюкозы инсулин играет основную роль в синтезе гликогена. Гликоген - самая главная форма запаса углеводов, как у животных, так и у человека. Это полисахарид (сложный углевод). Накапливается он, главным образом, в печени (до 6% от общей ее массы) и в скелетных мышцах, где его содержание редко превышает 7%. Поскольку мышечная масса человека многократно превышает массу печени, в скелетных мышцах гликогена содержится неизмеримо больше. Имеет определенные запасы гликогена и сердечная мышца.

Самая первая реакция на пути синтеза гликогена из глюкозы начинается с уже знакомой нам гексакиназной реакции превращения глюкозы в глюкозо-6-фосфат, которая активизируется инсулином. А вот далее реакции идут уже не так, как при утилизации глюкозы на энергетические нужды. В процессе синтеза гликогена глюкозо-6-фосфат преобразуется в глюкозо-1-фосфат, который у же и вовлекается в процесс синтеза гликогена.

Общая схема утилизации глюкозы на синтез гликогена

Глюкоза - 1- фосфат

Цепь биохимических реакций

Синтез гликогена

Гликоген способен откладываться не только в печени и в мышцах, но также и в других органах и тканях, даже в коже. Во время физических нагрузок, когда энерготраты организма резко возрастают в результате возбуждения ЦНС, происходит выброс в кровь всех контринсулярных факторов, о которых я уже говорил выше. Контринсулярные факторы помимо блокирования гексакиназной реакции вызывают распад гликогеновых запасов до глюкозы с выходов ее в кровь. Этот механизм до совершенства был отшлифован эволюцией человека. По мере повышения уровня тренированности и спортивной квалификации запасы гликогена в организме возрастают. Одна только грамотно проведенная карбогидратная разгрузка-загрузка большой длительности способна увеличить резервы гликогена в печени и в мышцах в 7.5 -2 раза.

Инсулиносинтетические возможности собственной поджелудочной железы ограничены. Организм всегда может мобилизовать лишь такое количество гликогена, на которое хватит собственного инсулина. Введение же инсулина извне позволит создать такие запасы гликогена в печени и в мышцах, о которых в обычных условиях нельзя было бы и мечтать. Это позволяет убить сразу нескольких зайцев. 1-ый заяц - это повышение общей и специальной выносливости. Повышение выносливости помогает выполнить больший объем общих тренировочных нагрузок, а, значит, быстрее наращивать мышечную массу и силу. 2-й заяц - это увеличение мышечной силы за счет увеличения гликогеновых запасов в мышцах.

Все мы знаем, что силовая работ связана, в основном, с анаэробным окислением гликогена, И чем больше гликогена содержит мышца, тем сильнее ее сокращение. Увеличение мышечной силы позволяет работать с большими весами и добиваться больших мышечных объемов в кратчайший период. 3-й заяц - это увеличение мышечной массы за сет гликогена. Гликоген сам по себе хоть и занимает небольшую часть от общего объема мышц, обладает способностью связывать воду. 1 г гликогена связывает 4 г воды, а это уже существенное увеличение объемов Инсулин не только ускоряет синтез гликогена, но и тормозит его распад, что позволяет накопить такое количество гликогена которое намного больше обычных физиологических величин. Гликоген откладывается даже в подкожной жировой клетчатке. 4-й заяц - это повышение уровня спортивных результатов за счет общего улучшения состояния организма. Инсулинотерапия благотворно сказывается на состоянии внутренних органов, особенно на состоянии печени и сердечной мышцы. Улучшение здоровья просто не может не сказаться на достижение спортивных результатов.

Белковый синтез.

Как я уже говорил, инсулин является самым мощным белково-синтетическим агентом по отношению к мышечной ткани. Белково-синтетическое действие инсулина обусловлено сразу несколькими механизмами. Во-первых, инсулин повышает проницаемость клеточных мембран для аминокислот. На пути утилизации аминокислот мышечной тканью существует множество барьеров начиная от переваривающей способность желудочно-кишечного тракта и кончая способностью печени выравнивать аминокислотный баланс. Даже если мы преодолеем все эти барьеры и даже если начнем вводить кристаллические аминокислоты внутривенно в виде специальных растворов, усвоение аминокислот мышечными клетками и клетками печени, где синтезируется часть мышечных белков, будет ограниченный. Преодолеть этот последний "мембранный" барьер мы как раз и можем с помощью экзогенного введения инсулина.

Вторым механизмом белково-синтетического действия инсулина является его способность воздействовать на генетический аппарат клетки. Проникая в виде комплекса с ц-АМФ внутрь клетки, инсулин оказывает воздействие на хромосомный набор генов, подавляя активность гена-репрессора синтеза белка. В результате такого дерепрессирования возникает анаболическое состояние организма с задержкой азота, калия, фосфора и других нутриентов. В результате усиливается синтез и одновременно тормозится распад белковых молекул. Протекая параллельно, эти процессы сдвигают баланс в сторону преобладания анаболизма над катаболизмом не только за счет усиления анаболизма, но и за счет торможения катаболизма.

Подобно анаболическим стероидам инсулин вызывает продольное деление молекул ДНК и удвоение хромосомного набора внутри клеточного ядра без деления клетки как такового. Это сразу же удваивает количество структурных, функциональных и контролирующих генов внутри мышечных волокон. В результате создаются предпосылки для дальнейшего количественного увеличения белковых структур клеточного матрикса, В обычных условиях мышечные клетки к делению неспособны, и лишь подобное удвоение хромосомного набора позволяет мышце расти за счет утолщения мышечных волокон. Удвоение хромосомного набора - это не предел. Удвоенный хромосомный набор может еще раз разделиться, образовав учетверенный, и т.д. В эксперименте на изолированных мышечных тканях удавалось получить 32-х кратный генетический набор. Отсюда мы можем сделать вывод о том, что даже совершенный объемы профессиональных культуристов - это далеко не предел.

Увеличить мышечную массу можно только за счет количественного увеличения генетического материала, поэтому гипертрофированные мышцы всегда передаются по наследству. Только передача эта происходит не в виде изначально готовой мышечной массы, а в виде предрасположенности к хорошему мышечному росту на фоне правильно организованных тренировочных и диетических мероприятий. Другими словами, если вы накачались, то у вас уже родится ребенок с хорошей предрасположенностью к мышечному росту.

Увеличение генетического материала в мышцах в количественном отношении происходит и естественным путем по мере нарастания тренированности, но процесс этот крайне медленный и занимает долгие годы. Терапия инсулином, равно как и другими сильнодействующими анаболическими средствами, позволяет ускорить этот процесс многократно. Ведь сами по себе никакие анаболические средства не вызывают мышечной гипертрофии. Они лишь ускоряют и усиливают структурный положительный след тренировочного процесса. Другими словами, они ускоряют естественный тренировочный процесс, но ускоряют его многократно.

Кроме непосредственного белково-синтетического действия инсулин ускоряет также дифференцировку клеток, делая их более зрелыми и улучшая, тем самым, их функционирование. Если у человека есть наследственная предрасположенность к опухолям, ему нельзя применять анаболические стероиды и соматотропин, но ему можно применять инсулин.

Инъекции инсулина.

Сразу оговорюсь, что рассматриваемый материал не будет касаться больных сахарным диабетом. Для них введение инсулина - это заместительная терапия, направленная на компенсацию заболевания и нормализация состояния. Нас в данном случае интересует влияние инсулина на человека здорового, не склонного к сахарному диабету.

Как уже было сказано выше, нормальная поджелудочная железа обычного человека за сутки выделяет 40 ЕД инсулина (единица действия - это активность 0,04082мг чистого кристаллического инсулина),

Лекарственная форма

Существует много различных лекарственных форм инсулина. Инсулин выпускается во флаконах для введения с помощью инсулиновых шприцев, а также в специальных небольших флакончиках для шприц-ручек с дозатором. Самая распространенная и самая удобная для применения форма - это раствор инсулина во флаконах. К тому же инсулин во флаконах в несколько раз дешевле, чем инсулин для шприц-ручек.

Существуют флаконы по 5 и 10 мл с активностью по 40, 60 и 80 ЕД инсулина в 1 мл. Самая распространенная на сегодняшний день форма выпуска - это флаконы по 10 мл инсулина с активностью по 40 ЕД в 1 мл. Один флакон, таким образом, содержит в общей сложность 400 ЕД инсулина. Если, не дай бог, ввести человеку сразу весь флакон, то с ним (с человеком, а не с флаконом) можно проститься уже навсегда. Скорая может не успеть. Поэтому с инсулином надо обращаться очень внимательно, аккуратно, тщательно подсчитывая и перепроверяя введенную дозу. Если необходимо, например, ввести 4 ЕД инсулина, то нужно будет набрать в шприц 0,1 мл раствора. Одноразовые инсулиновые шприцы подходят как нельзя более, т.к. имеют очень маленький объем и хорошо подходят для точной дозировки инсулина. Инсулин набирается одноразовым шприцем из флакона сквозь резиновую пробку (протереть предварительно спиртом). Флаконы с инсулином как целые, так и начатые, хранятся обычно в холодильнике при температуре +7 - +4°С.

В настоящее время на фармацевтическом рынке имеют хождение всего 3 вида инсулина: "инсулин человеческий генно-инженерный", "инулин свиной", полученный из поджелудочных желез свиней, и "инсулин для инъекций", полученный и поджелудочных желез крупного рогатого скота, В некоторых странах выпускается еще инсулин китовый, у нас он, однако, уже снят с производства.

Инсулин человеческий генно-инженерный получают путем бактериального синтеза. В 70-х гг. XX в. группе американских ученых удалось внедрить в генетический аппарат обычной кишечной палочки (Е. Coli) ген, ответственный за синтез инсулина, предварительно посадив его на белковый вектор. На специальной питательной среде кишечная палочка размножается очень быстро. Из нее выделяют инсулин, очищают, консервируют и расфасовывают. Человеческий генно-инженерный инсулин - самый дорогой из всех других типов инсулина.

Свиной инсулин намного дешевле человеческого и, в то же время, его эффект практически не отличается от эффекта человеческого. Свинья вообще очень близка к человеку по многим биологическим параметрам (или, может быть, наоборот, человек достаточно близок к свинье). Инсулин для инъекций, получаемый из поджелудочных желез крупного рогатого скота, постепенно уходит из практики, т. к. редко, но все же вызывает аллергию. Животный инсулин очень дешев в производстве, т. к. получается из отходов (требухи) на мясомолочных комбинатах.

Все виды инсулинов классифицируются по продолжительности действия. Обычный инсулин, кому бы он ни принадлежал, действует не более 6-и часов и называется инсулином короткого действия. Начинает действовать он приблизительно через 15-20 мин после подкожного введения. Максимум действия наступает через 7,5-2 часа.

Для лечения больных диабетом выпускают различные типы инсулинов продленного действия для того, чтобы больному не нужно было делать себе инъекции каждые 6 часов. После специально обработки действие инсулина ослабляется, но зато удлиняется по времени. Препараты средней продолжительности действия проявляют себя через 1,5 - 2 часа после начала подкожного введения. Пик действия наступает через 3-6 ч. а общая продолжительность действия равняется 12-и часам. Это ровно вдвое дольше активности инсулина короткого действия.

Существуют еще препараты длительного действия. Они начинают действовать через 4-5 ч., пик действия наступает через 12-18 ч., а общая продолжительность действия равна 30-и часам.

В спортивной практике с анаболической целью используются только инсулины короткого действия (6-и часовые). Продиктовано это исключительно соображениями безопасности. Если человеку здоровому, не больному сахарным диабетом и не веющему в крови избытка сахара ввести инсулин продленного действия, то ночью во время сна он может впасть в гипогликемическую кому и уже никогда больше не проснуться. Использование короткодействующего инсулина необходимо еще и потому, что его действие ни в коем случае не должно совпадать по времени с трен