Нанотехнологии против старения. Тридцать генов старения Ген старения человека официальные источники
Принято считать, что более краткая жизнь у мужчин связана с бОльшим количеством стрессов на работе. Но сегодня, когда разница в рабочих условиях между полами практически исчезла, разрыв нисколько не сокращается. Еще одна широко распространенная версия говорит, будто женщины менее «подвержены» пагубным пристрастиям — таким, как курение или выпивка — и чаще стараются правильно питаться. Но вместе с тем, в старости женщины в среднем обладают худшим здоровьем, чем мужчины, чего в этом случае ждать не стоило бы. И вообще, самки других видов также обычно живут дольше самцов. Причина должна быть какой-то иной.
Вообще, старение организма связано с постепенным накоплением небольших «ошибок» и повреждений в клетках и клеточных компонентах, белках, хромосомах и ДНК. Регенеративные способности нашего тела неидеальны, и понемногу крохотные «недоработки» все множатся, приводя к крупным последствиям.
Еще в 1977 г. английский профессор Томас Кирквуд (Thomas Kirkwood) выдвинул идею о том, что наши тела вообще не должны безупречно восстанавливать свои структуры, поскольку это работает на руку эволюции вида: Homo sapiens нуждается в качественных представителях репродуктивного возраста, а старых лучше отбрасывать для экономии ресурсов. В его описании, похожем на концепцию « эгоистичного гена » Ричарда Докинза, организм предстает чем-то вроде временного пристанища для генетического материала, для его передачи от предшествующего поколения следующему. Как только передача эффективно произведена, организм становится пустой тратой энергии. Свою гипотезу Кирквуд довольно провокационно назвал « теорией одноразового тела » (Disposable Soma Theory), и в своей недавней статье расширил ее применительно к проблеме более ранней смерти мужчин.
Действительно, многочисленные лабораторные эксперименты показывают, что животные, отличающиеся большими сроками жизни, обладают более эффективными системами поддержки и восстановления клеток и их структур, нежели короткоживущие. В целом эти животные, как правило, крупнее и обладают более развитым интеллектом. Для них тело — не такой уж «одноразовый» объект, и энергетические вложения в его поддержку окупаются. Хотя бы в силу того, что дети таких видов обладают длительным периодом созревания, в ходе которого нуждаются в родительской опеке (это особенно ярко проявляется у людей).
Кроме того, эксперименты на грызунах показали, что «ремонтные системы» организма у самцов работают не столь эффективно, как у самок. Более того, если хирургически у самки грызуна удалить яичники, эта разница исчезает. Известно также, что кастрированные самцы чаще живут дольше. Кирквуд приводит также исторический пример: в штате Канзас некогда кастрация была (увы) одной из постоянных практик «лечения» и усмирения буйных психических больных, что позволило накопить статистику: кастраты жили, в среднем, аж на 14 лет дольше. Еще один пример Кирквуд берет из Японии, где ученые создали «супер-самку» мыши, объединив генетический материал пары самок и искусственно вырастив ее. Таким образом, мышка эта не несла ни единого гена, полученного от самца. Она прожила на треть дольше, чем обычная самочка мыши.
О чем все это говорит? Кирквуд, как эволюционист, делает следующие выводы. Биологическому виду важнее здоровье самок, чем самцов: именно самкам приходится, как правило, вынашивать и выращивать потомство. Репродуктивная роль самцов часто вовсе пассивна и мало меняется с изменением их здоровья. Виду «удобнее», чтобы самец, исполнив свои репродуктивные задачи, «ушел и не мешал» следующему поколению. Это косвенно подтверждается тем, что повышенные уровни
Ваша теория и солидна и остроумна.
Впрочем, все теории стоят одна другой.
Воланд (М.А.Булгаков. Мастер и Маргарита)
Существует около сотни гипотез объясняющих природу старения, однако, научным сообществом из всего этого многообразия признано не более десятка концепций.
Большинство специалистов сходится во мнении, что старение является феноменом, включающим целый комплекс взаимозависимых процессов. Стабилизация одной составляющей комплекса, приведет лишь к сравнительно незначительному продвижению в направлении решения основной проблемы.
То есть, скорее всего, нет единой причины по которой мы стареем, (допустим, износ или самоубийство клеток), а есть целый ряд причин, суммарное действие которых и вызывает разрушительные последствия, которым придуман обобщенный термин - старение. Причем, такие разрушительные изменения происходят на клеточном, организменном, и молекулярном уровнях. Вероятно, многие конкурирующие теории старения правы по-своему, а каждая из них даёт лишь часть общей картины.
Несмотря на то, что полной ясности пока нет, (оптимистичные утверждения отдельных геронтологов в расчет не берутся), в последние десятилетия действительно достигнуто существенное продвижение в понимании ряда механизмов старения.
Есть серьёзные основания ожидать в ближайшие десятилетия перехода в стадию практического применения накопленных знаний. Можно ожидать достижения уровня науки и техники, необходимого для многократного увеличения продолжительности жизни, ближе к середине 21-го века.
Для этого требует совместная работа больших коллективов ученых, анализ систем организма связанных со старением, а также, возможно, моделирование таких систем при помощи высокопроизводительных компьютеров. Расшифровка генома человека, и расчет сворачиваемости белков, это небольшие шаги в направлении конечной цели.
Свободные радикалы
...Уж если медь, гранит, земля и море
Не устоят, когда придет им срок,
Как может уцелеть, со смертью споря,
Краса твоя — беспомощный цветок?
В. Шекспир.
Кислород заставляет железо ржаветь, а масло - становиться прогорклым.
В процессе жизнедеятельности в нашем организме образуются агрессивные формы кислорода (свободные радикалы, они же оксиданты) и провоцируют процессы, сходные с ржавлением или гниением, это разложение буквально съедает нас изнутри.
Агрессивные формы кислорода или оксиданты необходимы организму, они участвуют во многих физиологических процессах. Однако часто, число свободных радикалов возрастает сверх меры тогда, они же, разрушают всё, что попадает им "под руку": молекулы, клетки, кромсают ДНКвызывая клеточные мутации.
Свободные радикалы - это молекулы с неспаренным электроном.
Они весьма нестабильны и очень легко вступают в химические реакции. Такая нестабильная частица, сталкиваясь с другими молекулами, "крадет" у них электрон, что существенно изменяет структуру этих молекул.
Пострадавшие молекулы стремятся отнять электрон у других "полноценных" молекул, вследствие чего развивается разрушительная цепная реакция, губительно действующая на живую клетку. Цепные реакции с участием свободных радикалов могут являться причиной многих опасных заболеваний. Негативное действие свободных радикалов проявляется в ускорении старения организма, провоцировании воспалительных процессов в мышечных, соединительных и других тканях.
Установлено, что они отнимают у нас не один десяток лет жизни!
Научно доказано что Свободные радикалы, повинны в развитии таких болезней, как: рак, атеросклероз, инфаркт, инсульт, ишемия, атеросклероз, заболевания нервной и иммунной систем и заболевания кожи.
Подробнее об этих маленьких убийцах
Оксиданты образуются в нашем теле четырьмя способами “Фабриками” свободных радикалов служат маленькие продолговатые тельца внутри клетки —митохондрии, ее энергетические станции.
Возникнув в клетке, радикалы повреждают ее внутренние структуры, а также оболочки самих митохондрий, что усиливает утечку.
В результате становится все больше и больше активных форм кислорода, и они разрушают клетку. Свободные радикалы, подобно "молекулярным террористам", "рыщут" по живым клеткам организма, повергая все в хаос.
Надо сказать, что природа заложила в организм собственные средства защиты от избытка свободных радикалов.
Система работает, но через нее все же постоянно проскальзывают отдельные радикалы, которые не успели вступить во взаимодействие с антиокислительными ферментами.
Когда уровень свободных радикалов возрастает (особенно при инфекционных заболеваниях и при длительном пребывании на солнце, во вредном производстве и т.п.), возрастает и потребность организма в дополнительных антиоксидантов, (они действуют как ловушки для свободных радикалов).
Например, курильщикам нужно втрое больше витамина C, чем некурящим, чтобы поддерживать такой же уровень антиоксидантов в крови.
Борьба со свободными радикалами идет несколькими путями: с помощью препаратов - "ловушек", нейтрализующих уже имеющиеся свободные радикалы, и средств, препятствующих образованию свободных радикалов.
Например, биофлавоноиды, открытые Альбертом Сент-Георги обладают способностью связывать свободные радикалы.
Еще в 1990 году Эймс и его коллеги из Калифорнийского университета в Беркли впервые объявили, что в тканях двухлетних крыс вдвое больше повреждений, вызванных свободными радикалами, чем в тканях двухмесячных крысят.
Группа Эймса открыла важнейшую зависимость между окислением, мутацией ДНК и возрастом, т.е. с возрастом мутации накапливаются, или как вариант, возраст (старение) это и есть клеточные мутации, которые со временем накапливаются.
Удалось объяснить и любопытное явление, которое достаточно давно обнаружили исследователи: изменения организма при естественном старении похожи на действие ионизирующей радиации, при воздействии такой радиации происходит разложение воды с образованием активных форм кислорода, которые начинают повреждать клетки.
Лимит Хейфлика
Как известно из начального курса биологии, клетки обладают способностью делиться. И какое то время они это охотно делают.
Однако, со временем, клетки утрачивают способность к самовоспроизведению. Это явление получило название "лимит Хейфлика" . Человеческая клетка в состоянии делиться всего 50—70 раз.
Этому были найдены причины внутри самих клеток. Когда молекула ДНК воспроизводит себе подобную, для нее это не обходится без потерь — кончик молекулы теломеруменьшается. Это происходит при каждом очередном делении, пока наконец он не истощается совсем и молекула ДНК уже не может выполнять свою функцию, а клетка соответственно не может больше делится.
Не смотря на то, что "лимит Хейфлика" это ограничитель не позволяющий жить бесконечно долго, есть мнение, что сей ресурс не вырабатывается за время жизни современного человека. Так Алексей Оловников (первый кто предположил о существовании теломер) говорит: действие теломер доказано, однако к старению сегодня, это не имеет прямого отношения. Каждый курильщик со временем умрет от рака - только не все доживают до момента, когда это произойдет, вероятно так и с теломерами.
Пока неизвестно какое место дальнейшие исследования отведут роли теломеров, в комплексе взаимозависимых процессов приводящих к старению. Учитывая что эта концепция получила широкую огласку, мы расскажем о ней подробнее.
Как было сказанно - клетки человека не могут бесконечно делитьсяч за исключением эмбр, половых, раковых.
Клетки с очень короткими теломерами, часто дают сбои при делении, так как их "укороченные" хромосомы становятся нестабильными.
Хромосомы оказываются менее защищенными перед воздействиями различных повреждающих факторов, так как именно теломера, словно наконечник защищает их.
Фермент теломераза играет важную роль в синтезе теломера на конце молекулы ДНК.
В экспериментах ученые смогли изменить ход процесса старения у клеток путем введения в ДНК генов, отвечающих за образование фермента теломеразы.
Раковые клетки, могут делится бесконечно, в них включен ген теломеразы, т.е. злокачественная клетка становится похожей на половую или эмбриональную, только в этих клетках ген присутствует, и восстанавливает нормальную длину теломера.
Группа исследователей из «Geron Corporation» ввели в клетки ген фермента теломеразы.
Тоесть, начал синтезироваться фермент, удлиняющий теломеры, клетки приобрели способность делиться в 2 раза больше, т.е. продолжительность их жизни возросла.
Клетки человека обладают способностью делиться 50-60 раз. В опытах группы "Герон" после введения теломеразы клетка дает свыше 100 делений. Ракового перерождения клеток не происходит.
Как сообщалось в одном издании корпорации "Герон", исследователи, которые проводят лабораторные опыты с теломеразой, уже продемонстрировали, что можно изменить обычные клетки человека так, чтобы они делились и размножались бесконечно.
В январе 1998 года средства массовой информации во всем мире буквально взорвались сообщениями о том, что группе американских ученых удалось заставить нормальные клетки человека преодолеть "лимит Хейфлика".
Вместо того чтобы состариться и умереть, клетки продолжали делиться.
При этом превращения их в раковые клетки (то есть злокачественной трансформации) не происходило. По всем признакам клетки, были нормальными. В газетах немедленно появились статьи с заголовками вроде "Генетики уткнулись в бессмертие", "Лекарства от старения будут доступны, как аспирин", "Таблетки от старости становятся реальностью" и т.п.
На самом деле, ученые работающие под патронажем "Geron Corporation", с помощью генетических манипуляций заставили в нормальных клетках человека работать фермент теломеразу, активность которой до этого была нулевой.
Таким образом, теломераза и стала причиной спасения ЕДИНИЧНЫХ клеток от одряхления.
Разумеется, не стоит буквально рассматривать гены, кодирующие белковые субъединицы теломеразы, как "гены бессмертия".
К тому же, поддержание длины теломерной ДНК на определённом уровне зависит не только от взаимодействия с ней теломеразы и теломерсвязывающих белков, но и от других, пока неизвестных факторов, регулирующих образование самих компонентов теломер-образующего комплекса.
Но тот факт, что введение в раковые клетки HeLa препаратов, блокирующих РНК-компонент теломеразы, приводит к укорочению теломер и последующей гибели клеток, вселяет надежду на появление новых средств борьбы с раком.
Апоптоз и старение
Апоптоз - это биологический ассенизатор. Он включает гибель (саморазрушение) неправильно развивающейся, потенциально опасной или просто ненужной для окружающих тканей клетки, апоптоз предохраняет организм.
К примеру, на апоптозе основана и защита от раковых заболеваний - соседи раковой клетки убивают себя, образуя “мертвую зону”, и только сбой в программе массового суицида приводит к заболеванию раком.
Мировая наука освятила апоптоз отдельной клетки. За открытие генов, задача которых - кодировать белки, провоцирующие самоубийство клеток в 2002 году была присуждена Нобелевская премия по физиологии. Когда возникает подозрение, что что-то не так, поступает приказ “уйти из жизни”, он передается через цепочку белков, последний сообщает клетке приказ исполнить, и она начинает распадаться.
Польза и вред апоптоза
Если нет приказа умереть, то клетки могут жить очень долго, даже если на самом деле начнут приносить вред организм у.Конвейер приказов “казнить, нельзя помиловать” работает без адвоката и суда присяжных, и вместе с действительно “вредными” уничтожаются и просто "подозреваемые", на основании законов которые действуют в организме.
Если апоптоз выходит из-под контроля, то гибель клеток становится патологической. Усиленный, неконтролируемый апоптоз вызывает массированную гибель клеток.
Одна клетка, решая покончить с собой, может посылать смертоносный сигнал своим соседям, в результате погибает не она одна, а целый клеточной пласт.
Давно было замечено, что при облучении радиацией большая часть клеток погибает не от повреждений, а так сказать по “своей воле”. Именно явление коллективного самоубийства клеток отвечает главным образом за последствия инфаркта и инсульта.
Апоптоз и клеточное старение
Группа канадских биологов нейтрализовала два гена отвечающих за апоптоз у червей, в организме которых всего тысяча клеток. Эти черви стали жить в шесть раз дольше. Строение человека гораздо сложнее, апоптоз выполняет необходимую организму функцию, удаляет поврежденные клетки и клетки с нарушенной функцией, поэтому если просто отключить апоптоз, это сократит жизнь человека.
Хотя апоптоз безусловно полезен для молодого организма, он может приводить к неблагоприятным для здоровья явлениям в более позднем возрасте, способствуя старению организма.
С возрастом накапливаются повреждения в клетках (отдельная статья сайта), из-за этого растет и апоптическая клеточная убыль.
Некоторые старые клетки утратившие способность к делению, становятся резистентными (не чувствительными) к апоптозу, такие старые клетки накапливаются, достигается некий пороговый уровень, когда утрачивается прежнее здоровье тканей.
Очевидно что, многие аспекты рассмотренной проблемы требуют своего уточнения, что, безусловно, необходимо для выработки рациональной стратегии вмешательства в процесс.
Гипотеза о самоубийстве организма
Академиком Скулачевым В.П. выдвинуто любопытное предположение, о существовании некой генетической программы самоуничтожения, которая постепенно и разрушает организм.
Уже доказано, что по крайней мере для некоторых живых существ, смерть есть результат включения программы самоубийства, очень схожей с апоптозом по принципу реализации.
Вопрос лишь в том, присуща ли такая программа для человека. Хотя, возможно, убрав эту программу, мы запустим другую.
Сегодня многие специалисты соглашаются с тем, что старение и умирание давшего потомство индивида целесообразно с точки зрения эволюции. Старение, способствует ускорению совершенствования биологических видов, а также повышает выживаемость вида в целом. Но человечество, уже давно не уповает на естественный темп эволюции.
Гены старения
Если бы существовали гены целиком ответственные только за старение, и старение определялось (в большой степени) только ими, то в перспективе стала бы возможной коррекция генома и рождение (в результате искусственного оплодотворения) не стареющихдетей, при этом их дети тоже не старели бы. В недалеком будущем станет возможно изменять гены и уже живущего человека, с помощью нанотехнологий
Определяется ли генами различие продолжительности жизни, это ключевой вопрос. Казалось бы, однозначно положительно решает его различие в продолжительности жизни животных земли, которое варьируются до 1-го миллиона раз, и от 10 до 50 раз внутри групп с одинаковым уровнем организации. При этом нет жестких правил, вроде - большие животные живут больше маленьких, да и внутри одного вида, например грызуны или птицы встречается очень большая вариабельность. Некоторые виды черепах живут в около 300-т лет, обыкновенная щука может прожить 250-т.
Хотя нет убедительных доказательств, свидетельствующих о влиянии наследственности на продолжительность жизни у человека, в пользу того, что такая зависимость существует, говорит ряд статистическихисследований.
Недавно, нокаутировав ген простейшего червя, исследователи добились увеличения продолжительности его жизни в 6-ть раз. Эти черви, имеют длину менее одного миллиметра, состоят всего из тысячи клеток. Ни черви, ни мухи-дрозофилы (на которых тоже проводили подобные эксперименты) на старости лет не страдают от диабета, рака или болезни Альцгеймера, у них вообще нет костей. В отличие от человека это очень простые организмы. Пока таким способом удалось влиять лишь на старение отдельных примитивных организмов.
Старение человека обусловлено не одним, а многими сложными процессами, протекающими в организме. Поэтому найти один-единственный управляющий ген - например, ген старения или ген смерти от которого все зависит, вряд ли удастся, скорее это будет несколько генов.
Возможно, в процессе старения принимают участие не два-три, а все (или почти все) существующие гены человека. И каждый ген по-своему определяет количество лет, отпущенных организму. При этом искать самый главный, ответственный за старение ген (или несколько таких генов) все равно что искать в муравейнике того главного муравья который раздает управляющие приказы своим сородичам:)
Есть мнение, что генетические факторы старения все же существуют, и процесс старения регулируется наследственностью для обычного человека в диапазоне примерно 25%.
Гены, определяющие МЕЖВИДОВЫЕ различия продолжительности жизни действительно гены долголетия. Пока невозможно какой-либо ген определенно отнести к этой категории, но предполагается что эти гены должны регулировать течение множества процессов развития и дегенерации.
Триада механизмов
Все, что может испортится - портится.
Все, что испортится не может - портится тоже.
Эффекты Чихзолма
С возрастом, разрушительные изменения происходят на клеточном, организменном, и молекулярном уровнях. Вероятно, многие конкурирующие теории старения правы по-своему, а каждая из них даёт лишь часть общей картины.
Механизмы клеточного старения
Физиологические механизмы старения
Молекулярные механизмы старения
Механизмы клеточного старения
Клеточное, старение определяется тремя процессами: Невозможностью деления, снижением "работоспособности" клеток, которым не положено делиться (большинство нервных и мышечных клеток), либо снижение "работоспособности" клеток, которые утратили способность делится, а также старение клеток в результате различных генетических мутации.
Ограниченное количество делений
Клетки человеческого организма могут делится ограниченное число раз. Это явление получило название лимит Хейфлика.
После 50-70 делений клетки переходят в неделимое состояние. Иногда при этом они становятся нечувствительными к апоптическим сигналам>>> которые заставляют старую ненужную клетку самоликвидироваться. Такие старые клетки накапливаются, достигается некий пороговый уровень, когда утрачивается прежнее здоровье тканей.
Накопление внутриклеточного мусора
Существует много причин, из-за которых клетки расщепляют большие молекулы и структуры на составные компоненты, используя для этого много различных способов.
Порой такие полученные соединения имеют настолько необычную структуру, что с ними не справляется ни один из само очищающих механизмов клетки. Подобные изменения весьма редки, но с течением времени они аккумулируются. Это не имеет существенного значения, если клетки продолжают регулярно делиться, поскольку деление понижает концентрацию шлаков, однако неделящиеся клетки постепенно наполняются шлаками различного типа в различных типах клеток. Таким образом, биологический мусор мешает нормальному функционированию клеток.
Генетические мутации
Со временем в результате различных повреждающих факторов в генах накапливается большое количество повреждений или мутаций. Накопление с возрастом таких мутаций в различных органах и тканях во многом и определяет развитие возрастной патологии, включая рак. Рак способен убить нас, даже если в одной клетке произойдут соответствующие мутации, в то время как любые потери функциональности в генах, не имеющих никакого отношения к раку, относительно безвредны, пока они не затрагивают множество клеток данной ткани. Повреждения и мутации ДНК могут служить причиной двух проблем: клетки либо "кончать жизнь самоубийством", либо прекращают делиться в качестве ответной реакции на повреждение ДНК, (предотвращая тем самым развитие рака).
Физиологические механизмы старения
Даже если бы отдельные клетки организма не старели и делится могли до бесконечности (например, как раковые), это не означало бы что и сам организм оставался бы молодым.
Каждый орган и любая структура человека, состоят из многообразия разных клеток. Если здоровы все клетки органа, это еще не значит что сам орган здоров, т.к. все зависит от того какие именно клетки, в каком месте и в какой именно взаимосвязи с другими находятся.
С возрастом в организме проявляется ряд изменений физиологического характера, вот некоторые из них:
Снижение веса мозга, и доли воды в нем, значительная утрата количества нейронов и изменение сосудистой циркуляции. Уже к 20 годам половина функционирующей ткани тимуса замещается жировой тканью. К 50-60 годам инволюция тимуса завершается в результате истощается иммунная система. Происходит снижение чувствительности гипоталамуса к гомеостатическим сигналам (элевационная теория Дильмана) это является причиной гормональной разбалансировки.
При всем многообразии взаимозависимых изменений, пока не всегда можно однозначно констатировать что является причиной, а что следствием (в результате появляется множество гипотез).
Так уменьшение уровня содержания некого гормона в крови может быть причиной процессов ведущих к старению, но также, возможно, это лишь побочное действие других дегенеративных процессов (т.е. следствие), либо, даже, защитная реакция организма на некие негативные изменения. Соответственно если искусственно поднимать уровень такого гормона, в первом случае продолжительность жизни увеличится, во втором останется без изменений, а в третьем уменьшится.
За последние десятилетия были подробно изучены, несколько физиологических механизмов старения, и уже существует ряд средств, для рационального вмешательства в процессы поддержания внутреннего равновесия организма.
Молекулярные механизмы старения
Ухудшение функционирования в результате трансформации молекул внутри клеток это старение на молекулярном уровне.
Одним из основных факторов, вызывающих молекулярные повреждения в живых клетках являются свободные радикалы>>>
Другой существенной причиной такого старения является возникновение сшивок молекул в клетках. Под воздействием глюкозы белковые молекулы сцепляются или склеиваются друг с другом (перекрёстное связывание) и теряют способность к выполнению своих функций. Было доказано что происходит увеличение таких связей с возрастом.
Негативный эффект при этом происходит не только от модификации белков, но и от происходящих вследствие этого повреждений свободными радикалами, а также из-за прямого повреждения ДНК, что приводит к мутациям которые также накапливаются. В настоящее время изучают подходы к предупреждению влияния гликозилирования на белки, с помощью фармакологических средств (группа антидиабетические бигуаниды). Меры против сшивок или сцепления молекул: низкокалорийное питание, ведущее к снижению сахара в крови; использование сахарозаменителей.
Большинство молекул, находящихся в водных растворах, со временем изменяются - в основном в результате взаимодействия с другими молекулами и атомами (тепловое движение, химические реакции, альфа-радиация) и под действием электромагнитных излучений (ультрафиолет, гамма-радиация). Молекулы могут распадаться на атомы, превращаться в другие молекулы, претерпевать структурные изменения. Последнее подразумевает, что в функциональном отношении молекула остается той же самой, при этом, однако, эффективность выполнения функции может меняться.
Это, в свою очередь, ведет к постепенному разрушению структуры и ухудшению функционирования клетки: нарушается целостность и проницаемость мембран, падает ферментативная активность, клетка засоряется продуктами обмена, нарушается синтез белков и регуляция клеточных процессов. Причем эти процессы характеризуются положительной обратной связью - неправильное или ухудшенное функционирование молекул приводит к увеличению потока повреждающих воздействий.
Существует ли секрет молодости?
Интервью дает Олег Глотов, 30 лет. Кандидат биологических наук, старший научный сотрудник лаборатории пренатальной диагностики наследственных заболеваний человека НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта СЗО РАМН (Санкт-Петербург).
— Расскажите, пожалуйста: какие сегодня существуют теории старения?
— Сейчас достаточно много теорий старения. Одну в свое время предложил Алексей Оловников — называется теломерная теория. Она основывалась на том, что определенные участки хромосом человека — теломеры — укорачиваются с течением жизни. Но после открытия стволовых клеток стало понятно, что причина старения не в этом. Действительно, теломеры есть и они укорачиваются, но это не связано с процессом старения.
Другая теория — свободно-радикальная. Заключается она в том, что свободные радикалы — активные формы молекулы кислорода — способны повреждать клетки. С возрастом происходит всё больше и больше этих повреждений, они накапливаются, клетка стареет, и организм вместе ней.
Есть митохондриальная теория. Основана она на том, что в геноме человека кроме геномной ДНК — той, которая содержится в ядре клетки, — есть еще так называемся митохондриальная ДНК. Она не содержится в ядре, а находится в клетке в свободной форме. Митохондрии отвечают за производство энергии. Там происходит очень много тех же свободно-радикальных реакций, которые способствуют, в том числе, повреждению клетки и ее преждевременному старению. И считается, что с возрастом мутаций в митохондриях накапливается всё больше, потому что они бесконечно делятся (или в результате деления), и в конечном итоге накопление этих мутаций является критическим для клетки, клетка умирает, и вместе с ней стареет организм.
Гипотеза, на основании которой была написана моя диссертация,— гипотеза так называемого слабого звена. Если в двух словах — это связано с генной предрасположенностью. Скажем, у человека выявлен определенный генетический маркер, который предрасполагает к сердечно-сосудистой патологии. Если человек будет вести неподходящий образ жизни, то эта патология у него разовьется раньше. А если он будет регулярно осматриваться и т. д., он сможет немножко больше «протянуть» при определенном генотипе.
— В 2007 году вы получили премию Геронтологического общества РАН за лучшую работу по геронтологии среди молодых ученых. Что это была за работа?
— Премию вручили мне и моей коллеге из Уфы. Обе работы были по генетике предрасположенности, мы изучали генетические маркеры в разных возрастных группах. И, в общем-то, пришли практически к одинаковому мнению, хотя гены были разные. Мы пришли к выводу: теория слабого звена действительно работает.
— А в чём практическая польза этого исследования?
— В том, что человек, зная особенности своего генома, может жить в согласии со своими генами. Он не кладет эти знания куда-то на полочку, а читает свой геном, как книжку. Допустим, человеку 40 лет. Он смотрит: генетической предрасположенности к сердечно-сосудистой патологии нет. Значит, в 40 лет он может не снижать физические нагрузки, проверяться не чаще, чем обычно. А другой человек читает: мне 40 лет, у меня риск инфаркта,— ему нужно призадуматься о своем здоровье, сделать ЭКГ, проверить липидный спектр, гомоцистеин, еще какие-то маркеры, которые могут быть признаками приближающегося инфаркта.
— А такое исследование генома легко сегодня сделать в России?
— Сейчас есть много организаций, которые предлагают такие исследования. Исследование на самое большое количество генетических маркеров делают в нашем институте в Петербурге.
— А дорого это стоит?
— От 300 рублей до 30 тысяч. Зависит от того, сколько маркеров вы изучаете. Грубо говоря, один маркер — 300 рублей, 100 маркеров — 30 тысяч. Но чем больше маркеров изучаешь, тем больше понимаешь взаимоотношение этих маркеров. Человека обследуют на различные маркеры — биохимический, генетический, еще что-то посмотрят, ЭКГ сделают — и вот только в совокупности, когда грамотный врач обрабатывает информацию, он может точно сказать, что человеку грозит в плане старения. Но таких специалистов, к сожалению, у нас по стране очень мало. Есть отдельные врачи, которые понимают в «anti-ageing»,— в Петербурге, в Москве... а в других городах я даже и не слышал, чтобы такие специалисты были.
— Почему одни люди стареют раньше, другие позже? В чем секрет молодости?
— Знаете, пытались найти «ген преждевременного старения», но так и не нашли. Наверное, его и не должно быть — так, чтобы сказать однозначно: вот этот человек постареет раньше, а этот позже. Можно только сказать, что вот у этого человека риск заболевания может привести к тому-то, тогда он постареет раньше другого человека.
Тут еще, видите, много всего завязано на грамотности исследования. Все эти исследования должны в первую очередь проходить на близнецах. Близнецы — это уникальная модель, помогающая отделить наследственные компоненты от ненаследственных. Но геном человека расшифровали совсем недавно, и подобные исследования — чтобы в течение всей жизни человека провести и посмотреть — появятся очень нескоро. Но вот у меня есть брат-близнец, тоже генетик,— мы друг на друге наблюдаем всё это…
— А вы на себе ставите эксперименты?!
— Вся жизнь — эксперимент (смеется).
— Можете объяснить популярно, за что дали Нобелевскую премию по медицине в этом году?
— Эти ребята выделили фермент теломеразы на основании предсказаний Оловникова и показали, что теломераза работает. Достраивают эти укороченные части хромосом, и хромосома начинает заново функционировать. В ней содержатся определенные гены, которые репрессируют образование опухолей. И если рассмотреть такой вариант: хромосома была нормальная, полноразмерные теломеры — опухоль не развивалась. Потом теломеры укорачиваются с каждым циклом — и если фермент теломеразы не работает, то начинают активизироваться (не блокироваться) гены, которые допускают рост опухолей.
Кстати, мне тут коллеги объясняли, почему премию не дали Оловникову,— потому что ее дают за практические результаты, но не за теории…
— Британский геронтолог Обри ди Грей считает, что через 20 лет, при достаточном финансировании исследований, ученые смогут продлить человеку жизнь до 1000 лет. Как вы к этому относитесь?
— Этот бред я тоже слышал. У человека биологический возраст определяется 120-125 годами. Кто-то будет выбиваться из этой нормы, но в принципе заложен такой возраст, и сделать его больше — это просто нереально.
— Получается, есть ученые, которые считают, что старение — это программа, которую можно отменить, и бессмертие возможно, но вы считаете, что это невозможно, да?
— Да. Во всяком случае, в таком крупном масштабе — в 10 раз… Понимаете, чем проще организм, тем проще продлить ему жизнь. У нематод получается продлить жизнь в 10 раз. У мыши — уже только в несколько раз, у еще более сложных организмов — на 10-30% максимум. Если брать средний возраст человека — 70 лет, то вот 30% к этим 70 годам можно добавить. Что мы получаем? Мы получаем даже меньше 120 лет…
http://starenie.ru/prichini/geni.php
6)
http://starenie.ru/prichini/triada.php
7)
http://starenie.ru/prichini/secret_molodost.php
«Программа» может быть рассчитана на 50, 60, 70 или 100 лет. Достичь предельного срока возможно только в идеальных условиях, которых мы, конечно, никогда себе не создадим. Мы живем в выхлопах, шуме, постоянном контакте друг с другом. А самый сильный раздражающий фактор для человека - это другой человек: соседи по дому, спутники по автобусу…
Если женщина в 40 лет выглядит на 25 или 25-летняя на все 40, тоже виноваты «хорошие» или «плохие» гены?
И гены, и то, как она за собой следит. Намного моложе (или старше) своих лет женщина выглядит главным образом благодаря коже. А ее состояние еще не говорит об общем биологическом возрасте, и от этого не зависит продолжительность жизни. Может быть, 40-летняя женщина внешне выглядит на 25 лет, а сердечко у нее, извините, 60-летнее. Или печень отказывается нормально работать. Человек может умереть на 10 лет раньше срока, несмотря на то что все его органы, за исключением одного-единственного, работают нормально. Человеческое тело - это система, и мы зависим от самого слабого ее звена.
Но, говорят, открыли ген старения. Смогут ли ученые повлиять на него и изменить данную при рождении программу?
Открытие «гена старения» - это стремление выдать желаемое за действительное. Все 30 тысяч генов нашего генома участвуют в процессе старения. Вот теломер - участок хромосомы, отвечающий за продолжительность жизни клетки, действительно открыли. При каждом делении клетки теломер уменьшается, и, когда сократится до предела, клетка перестает делиться и умирает. Но это не означает, что только теломер определяет продолжительность жизни клетки, в той или иной мере за этот процесс отвечают и другие части хромосомы. Теоретически мы уже можем, вмешиваясь в генетическую программу, искусственно увеличить продолжительность жизни. Правда, в результате таких вмешательств человек будет трансформирован в некое другое создание. Подобные вмешательства - дело будущего, и они должны осуществляться с большой осторожностью, так как можно получить монстра. Так или иначе человек со временем должен уйти с эволюционной сцены. Но он как вид даст новую ветвь живых существ более высокого уровня развития. Агрессивное вмешательство интеллекта в этот процесс может дать результат противоположного характера. А вот бороться с преждевременным старением можно, нужно, и это реально.
Чем полнее, тем…?
КАК же «не набрать» свои года раньше времени?
Самое главное - «не шалить» в молодости. Многие думают: до 30–40 лет делаем что хотим, а потом успокоимся, как раз таблеточки какие-нибудь изобретут, и восстановимся. Ничего подобного! Парадокс заключается в том, что интенсивность старения гораздо выше в молодом возрасте, чем в пожилом, потому что обменные процессы идут быстрее. Просто до поры до времени молодой организм компенсирует все нехорошие изменения. Чтобы дольше не стареть, надо следовать основным законам жизни, выработанным нашими далекими предками: держать душу и тело в чистоте, больше двигаться, не переедать.
А почему излишняя полнота ускоряет процесс старения?
У полного человека жир-то не только на животе отложен, но и на сердце, других органах, и он не дает им нормально работать. Страдает и головной мозг, потому что сосуды склерозированы, питание ему подается некачественное, зашлакованное. А мозг - это «хозяин», который определяет все жизненные процессы, в том числе и старение.
С возрастом число недугов растет. Но, говорят, самое вредное для пожилого человека - это очередной врач-консультант, потому что он обязательно ему что-нибудь еще пропишет…
По статистике, к 60–70 годам у человека развивается до 3–5 хронических заболеваний. А то и больше. Он ходит по врачам. И один специалист не имеет представления о заболевании, которое курирует другой. Выписал таблетку - значит, оказал предметную помощь. Пожилые люди вынуждены одновременно принимать до 10–12 разных лекарств. У всех препаратов есть побочные эффекты, которые могут усилиться при совместном употреблении. Поэтому простой совет: постарайтесь консультироваться по поводу любых новых назначений с одним доктором, которому вы доверяете или который ведет основное заболевание.
Не гоните!
СЕЙЧАС многие говорят о демографической нагрузке: число пожилых людей и стариков увеличивается намного быстрее, чем молодежи и детей.
Считается, что к середине XXI века нас будет 10–12 млрд. и из них 30–50% - пожилых людей. Но никакой демографической нагрузки нет. Нужно просто дать возможность пожилому человеку обеспечить самого себя. Разве у нас избыток преподавателей, консультантов, грамотных инженеров или тех же чиновников? Но при этом у нас четко прослеживается возрастная дискриминация. Так, например, работать в государственном учреждении на государственной службе можно только до 60 лет, а фирмы обычно приглашают сотрудников в возрасте до 35 лет. Это нонсенс! Такого нет нигде в мире. Более того, в Англии и США даже законодательно принято, что, если человеку отказано в работе по возрастному принципу, это уголовно наказуемое деяние. Если человек вполне работоспособен в 70 лет и хочет работать, зачем его выдворять с госслужбы? 60–70 лет - это возраст мудрости. Ведь она приходит не когда появляются зубы мудрости, а когда они выпадают.
То есть вы сторонник увеличения пенсионного возраста?
Никакого пенсионного возраста не должно быть. Это элементарное нарушение прав человека. Понятие «пенсионный возраст» надо убрать из нашего лексикона. Человек должен иметь право выхода на пенсию, когда захочет, по своему усмотрению. Отработал 10 лет, заработал себе некий пенсионный фонд и не хочет больше трудиться. Ему этих денег достаточно. Но я думаю, что немного найдется людей, желающих в 30 лет уйти на пенсию. Особенно когда заработная плата и отчисления из нее в Пенсионный фонд несправедливо низкие. Кроме того, каждый (по крайней мере, большинство) хочет быть общественно активным, на достойном уровне материально обеспечивать себя и свою семью. Кроме того, когда женщине в 55 лет пишут в пенсионной книжке «пенсия по старости», это тяжелый психологический удар, который резко ускоряет процесс старения. Вон у нас в 55 какие ягодки есть!
Правила долголетия
Выбросьте из своей души злобу, ненависть, неприязнь. Злые люди долго не живут.
Принимайте по утрам прохладный или контрастный душ. Это тренирует иммунную систему, учит ее защищаться от простудной и других инфекций.
Найдите время для прогулок. Исследования доказывают, что головной мозг у тех, кто ходит пешком даже 30 минут в день, работает на 15–20% лучше, чем у тех, которые ограничивают свою физическую активность только легкими гимнастическими движениями.
После 50 лет ограничьте в своем рационе мясные и высококалорийные продукты, чрезмерно острые, соленые, сладкие. Ешьте простую пищу: фрукты , овощи, каши.
Напрягайте мозг. Головной мозг - самый ленивый орган. Причем у тех, кто резко бросает интеллектуальную деятельность, он разрушается гораздо быстрее. Читайте, разгадывайте кроссворды, пишите мемуары, составляйте свое генеалогическое дерево. Освойте, наконец, компьютер, если до сих пор его боялись, откройте окно в мировые просторы информационного пространства. В жизни еще столько много нерешенных проблем - найдите среди них посильные для себя. Нужно жить, а не загонять самих себя преждевременно в сферу небытия!
Старение организма человека является комплексным, сложным процессом, зависящим от множества различных факторов. Среди них важнейшее место занимают генетические факторы, а также факторы окружающей среды (стрессы, вредные привычки, экологические факторы, профессиональные вредности). Взаимодействие этих факторов определяет метаболические процессы и надежность работы защитных систем клеток и тканей организма. Скорость старения существенно различается у разных видов, следовательно, старение обусловлено не только лишь механическим износом, но и генетической обусловленностью.
Ген отвечающий за старение
Генетиками доказано, что в процессе старения происходит нарушение экспрессии (активности) определенных генов. Но причиной этих изменений могут быть либо случайные повреждения генома (вследствие мутаций под действием свободных радикалов). Либо множественные (так называемые плейотропные) побочные функции генов, которые контролируют развитие, рост и метаболизм организма. Таким образом, абсолютных доказательств того, что главной причиной старения является определенная генетическая программа, пока не найдено.
В том случае, если был бы обнаружен ген, отвечающий за старение, то, при использовании методов генной инженерии, появилась бы возможность отключить функционирование этого гена. Тогда бы люди перестали стареть и рожали бы не стареющих детей.
Но, к сожалению, такой ген пока не найден, а процессы старения очень сложны и определяются не каким-либо одним, а большим количеством различных процессов, протекающих в человеческом организме. Сейчас продолжается активный поиск генов-кандидатов, ответственных за старение, и, вероятно, это будет не какой-либо один ген, а несколько (так называемая генная сеть). И эту генную сеть можно будет в будущем изменять при помощи активно развивающихся нанотехнологий и методов генной инженерии.
Что именно определяет продолжительность жизни
Учитывая различия в продолжительности жизни тех или иных видов животных, можно однозначно ответить на вопрос о том, определяют ли гены продолжительность жизни. Да, несомненно определяют. Некоторые виды животных живут меньше года, в их организмах возникают старческие изменения и они умирают. И, напротив, известно, что существуют виды крокодилов, которые не стареют. Срок жизни обыкновенной щуки составляет до 250 лет, а некоторых видов черепах до 300 лет, хотя на этих животных так же воздействуют неблагоприятные факторы окружающей среды, как и на организм человека. Отличия заключаются лишь в организации генома.
Кроме этого, учеными давно замечена связь между наследственностью человека и его продолжительностью жизни. Известно, что потомки долгожителей сами живут существенно дольше.
Искусственное влияние на ген, отвечающий за старение
Недавно были проведены успешные эксперименты по отключению функции (нокаутации) гена, отвечающего за старение простейшего червя, благодаря чему продолжительность его жизни увеличилась в шесть раз. В состав организма этого червя входит лишь тысяча клеток. Кроме этого, особенность как данной группы червей, так и мух-дроздофил заключается в том, что они в старости не страдают ни от рака, ни от сахарного диабета 2 типа, ни от болезни Альцгеймера.
Несомненно, эти организмы очень примитивны по сравнению с человеческим организмом. Таким образом, используя генно-инженерные методики, ученые пока научились только влиять на продолжительность жизни отдельных простых организмов. Но развитие генной инженерии и нанотехнологий стремительными темпами позволяет надеяться, что в недалеком будущем данные технологии будут применимыми для коррекции генома человека.
Обнадеживающе выглядят и результаты экспериментов итальянского ученого Пелличи, выключившего в геноме мыши всего лишь один из нескольких десятков тысяч генов, благодаря чему было достигнуто увеличение продолжительности мыши на 30%. Данная мутация предотвратила образование белка р66sch. Данный белок участвует в запуске механизма апоптоза (запрограммированного самоубийства клетки), тем самым укорачивая жизнь клеток и приближая наступление старческих изменений. Если обнаружить и выключить подобный ген у человека, то это позволит продлить и жизнь человека на 30%, то есть, приблизительно на 30 лет.
Ген старения у человека
Вероятно, в возникновении старческих изменений участвуют не один, и даже не десять генов, а очень многие гены, каждый из которых определяет темпы старения человека. При этом поиск самого главного гена старения можно сравнить с поиском самого главного муравья в муравейнике, который командует всеми остальными муравьями. Необходимо создавать целые сети генов и оценивать ген-генные взаимодействия.
Многие ученые считают, что наследственные факторы регулируют темпы старения приблизительно на 25%, но это еще до конца не известно.
В настоящее время известно, что ген аполипопротеина Е (АпоЕ) во многом предопределяет долгожительство. У долгожителей, чей возраст был более 100 лет, отчетливо преобладал Е2 аллель гена АпоЕ над Е4 (Schachter et al., 1994). А наличие Е4 аллеля, наоборот предрасполагало к преждевременному старению, развитию атеросклероза, в частности, инфаркта миокарда, а также болезни Альцгеймера.
Пероксисомы
Кроме этого, генами, определяющими долголетие, являются гены рецепторов пролиферации пероксисом некоторых типов. Пероксисомы – это органеллы клеток человеческого организма, обезвреживающие токсичные перекиси и свободные радикалы, которые существенно увеличивают темпы старения.
Полиморфизм L162V гена пролифератора пероксисом типа предрасполагает к развитию у гетерозигот раннего инфаркта миокарда и атеросклероза. Это существенно ограничивает продолжительность жизни. Данный полиморфизм вызывает снижение чувствительности рецептора к его лигандам. Это снижает защитную функцию пероксисом и повышает окислительный стресс, вызываемый активными свободными радикалами.
Известно, что естественными активаторами данных рецепторов являются 3-полиненасыщенные жирные кислоты – известные геропротекторы. Однако эти вещества достаточно слабые активаторы рецепторов пролиферации пероксисом типа, и поэтому они, несомненно, увеличивают продолжительность жизни, но не на много лет.
Препараты фибраты, применяемые при лечении атеросклероза и дислипидемий, более сильные активаторы данных рецепторов, но, к сожалению, обладают многими побочными эффектами. Изобретение сильного активатора этих рецепторов без существенных побочных эффектов позволило бы добиться успеха в продлении жизни человека, над чем сейчас и работают многие ученые.
Гены долголетия
Также генами долголетия являются гены ангиотензин-конвертирующего фермента, гены, кодирующие МНС-гаплотип, и метиленотетрафолат редуктазы. Убедительно доказана связь долголетиями с генами митоходриальной ДНК, апопротеинов А 4 и В.
Изучение генов старения в последнее десятилетие приносит серьезные результаты: у различных животных в экспериментах выявлены десятки генов, активация либо деактивация которых замедляла процессы старения. Повышалась стрессоустойчивость животных, их способность к размножению. Таким образом, недалек день, когда и у человека можно будет изменять активность различных генов. Активировать «гены долголетия» и деактивировать «гены старения», тем самым продлевая нашу жизнь.
Важнейшим итогом выполнения Международного проекта «Геном человека» явилась идентификация практически всех генов человека, многие из которых, как показали дальнейшие исследования, прямо или косвенно вовлечены в процессы старения.
Старение человека, так же как и его геном, очень индивидуально.
В сильно упрощенном варианте все гены, определяющие старение и продолжительность жизни человека, достаточно условно подразделяются на две большие группы: гены биологических часов (1) и гены «слабого звена» (они же гены предрасположенности) (2) .
7.З.1.1. Гены биологических часов
В настоящее время известна весьма многочисленная группа генов, участие которых в процессах старения доказано в экспериментах, а их гомологи (так называемые ортологичные гены) уже идентифицированы у человека и исследуются в геронтологии. Подробный обзор генов
| Таблица 7.3.1 Экспериментально установленные и подтвержденные гены «биологических часов»
|
биологических часов приведен в монографии А. А. Москалева (2008). Некоторые такие гены представлены в таблице 7.3.1.
Особенно подробно изучены гены так называемого инсулинового каскада обеспечивающего обмен глюкозы. Он представлен генами гормона роста (HGF), тирозинкиназы, инсулиновым ростовым фактором и его регулятором (IGF-1 и Klotho), рецептором IGF и его регулятором (rIGF, FOXO1-4). На многих биологических объектах, а для отдельных генов и на человеке, показано, что аллельные варианты этих генов, тормозящие или частично блокирующие обмен глюкозы, весьма благотворно сказываются на продолжительности жизни .
Так, мутации и полиморфизм в гене IGF (варьирование числа повторов в промоторной области гена, G/A-полиморфизм), которые снижают активность экспрессии этого гена, ассоциированы с долголетием . Аллельные варианты и мутации генов daf-2 и FoxO (ортологи генов IGF-1 и FOX1-4 человека) способны почти вдвое удлинять жизнь дрозофилы и мышей . На 30 % увеличивается продолжительность жизни мышей с KL-VS, аллелем гена Klotho, продукт которого участвует в регуляции выработки инсулина через ген IGF-1 и в обмене костной ткани через ген рецептора витамина D - VDR .
Значительное удлинение продолжительности жизни (до 150 % от средней величины) отмечается у мышей и крыс, несущих мутации карликовости в гене гормона роста GF, который открывает инсулиновый каскад, а также в генах, модулирующих уровень гормонов и гормональную активность гипофиза (PROP1). Существенно отметить, что практически во всех случаях продолжительность жизни находится в обратной зависимости от потребления и расхода калорий. Метаболические эффекты в организме, связанные с мутациями и аллельными вариантами генов инсулинового каскада, очень сходны с таковыми при голодании или ограничении калорийности питания - наиболее известными и хорошо доказанными в экспериментах и в клинике способами продления жизни.
Известно также, что продолжительность жизни обратно пропорциональна интенсивности дыхания и процессов обмена, вследствие которых возникают опасные для организма перекиси и свободные радикалы (ROS - Reactive Oxygene Substances). Неслучайно среди генов, влияющих на продолжительность жизни (см. табл. 7.3.1), находятся ген каталазы (CAT), обезвреживающей перекисные соединения, ген P66She, продукт которого уничтожает свободные радикалы, и семейство генов Clock, регулирующих синтез и активность кофермента Q-убиквити- на, нейтрализующего все метаболические токсины клетки. Положительный эффект на продолжительность жизни оказывает и ген CETP (cholersterol ester transfer protein), мутация которого в 405 кодоне ведет к увеличению размеров липопротеиновых (холестериновых) частиц в крови, что препятствует их проникновению в стенки сосудов и формированию атеросклеротических бляшек .
Заслуживает внимания и регуляторный ген PPARA, контролирующий экспрессию множества генов, вовлеченных в обмен жирных кислот и глюкозы. Полиморфизм этого гена (замена G на C в кодоне 372) приводит к переключению аэробного гликолиза (генотип G/G) на анаэробный (генотипы G/C или С/С) .
Особое внимание исследователей проблемы генетики старения привлекают сегодня гены семейства Сиртуинов (SIRTUIN - silence information regulators - регуляторы замалчивания информации). Один из генов этого семейства SIRT2, открытый в 2001 году Ленни Гайренте у дрожжей, оказался непосредственно вовлеченным в регуляцию процессов старения у разных организмов (дрожжи, аскарида, дрозофила и мыши). Как показали дальнейшие исследования, гены этого
семейства активируются под влиянием дефицита калорий, а также в результате действия других стрессорных факторов. Его непосредственным индуктором оказался никотинамид динуклеотид (NAD) - продукт окисления NAD-H (см. раздел 7.1). Белки генов SIRT стимулируют выработку различных сигнальных молекул, например инсулина, повышают стабильность ДНК путем скручивания двойной спирали, активируют репаративные и защитные механизмы клетки, повышают скорость энергообмена, угнетают функции апоптозных генов, координируют реакцию на стресс клетки и организма в целом (рис. 7.3.1).
Как глобальный регулятор генной активности ген SIRT1 является лучшим кандидатом для объяснения благотворного воздействия ограничения калорийности питания на здоровье и продолжительность жизни . Координирующие эффекты генов этого семейства реализуются через белковые продукты других регуляторных генов: P53, FOXO, Ku70, MYOD, NCoR, через гистоны H3, H4 и H1 и гены, регулирующие ацетилирование гистонов Р300. Результатом работы генов SIRTявляется увеличение продолжительности жизни клеток и организма в целом. Эффект долгожительства таких генов уже показан на дрожжах, дрозофиле, червях и мышах, у которых избыток продукта этих генов увеличивал продолжительность жизни на 30-49 %.
Складывается впечатление, что именно повышением активности генов семейства Sirtuin можно объяснить благотворное влияние голодания на продолжительность жизни человека.
Индукция активности этих генов может быть достигнута и при помощи экзогенных факторов, например препарата резвератрола, который содержится в красных винах. Известны уже около 18 других веществ растительного происхождения, которые могут активировать работу генов SIRT. Некоторые из этих модуляторов уже проходят клинические испытания (см. раздел 7.1).
Все эти наблюдения позволяют некоторым исследователям рассматривать гены семейства Sirtuin как главные регуляторные гены, контролирующие процессы старения у человека, осуществляющие координационную (надзорную) функцию не только над структурными генами (генами-рабами), но даже над многими регуляторными генами - транскрипционными факторами (генами-господами) . Дальнейшие исследования этого интересного семейства покажут, действительно ли они играют главную роль в старении или являются, безусловно, важными, но отнюдь не уникальными генами, контролирующими этот сложный многоуровневый процесс. В частности, имеются некоторые данные, указывающие на возможную онкогенность гена SIRT1. Удивительно, но связь онкогенности и продолжительности жизни отмечена и для ряда других генов, таких как онкосупрессоры Р53 и lgl (дрозофила), а также уже упоминавшийся ранее ген FOXO. Гетерозиготность по этим генам блокирует развитие опухолей, гомозиготность - ускоряет процесс старения, по-видимому, за счет апоптоза и быстрого истощения запаса стволовых клеток.
В плане проблемы долгожительства особенно интересен ген Nanog, активация которого ведет к резкому омоложению клеток млекопитающих и человека и даже способствует их превращению в стволовые (родоначальные) клетки, что открывает широкие перспективы для направленного восстановления поврежденных органов и тканей .
7.З.1.2. Гены «слабого звена»
Вторая обширная группа генов, связанная с процессами старения, а точнее - с продолжительностью периода активного долголетия касается генов «слабого звена», которые, по сути, идентичны генам предрасположенности, многие из которых уже неоднократно упоминались и были описаны в главе 5, а также при рассмотрении соответствующих болезней в главе 6. Функционально ослабленные
Гены долгожительства - старения. Популяционные исследования
Таблица 7.3.2
|
полиморфные варианты этих генов и их сочетания составляют основу всех мультифакториальных заболеваний человека .
В таблице 7.3.2 приведен сокращенный список генов человека, мутации которых, как было показано в многочисленных популяционных исследованиях, ассоциированы (сцеплены) с долгожительством.
Как показывают популяционные исследования анализа частот аллелей соответствующих генов в разных возрастных группах населения, такие гены весьма многочисленны и принадлежат к разным метаболическим системам организма. Так, положительный эффект на продолжительность жизни человека оказывают некоторые мутации митохондриальных генов (С150Н, 517ВА), замедляющие процессы клеточного дыхания, а также антиапоптозный ген BCL2, белковый продукт которого делает более устойчивой к разрушению мембрану митохондрий (табл. 7.3.2). К таковым также относятся гены системы детоксикации (GSTM1, GSTT1, NAT2, CYP2D6, CYP17А1), ответственные за метаболизм всех ксенобиотиков, гены липидного обмена (APOE, APOA1, APOB, ALOX-5), определяющие состояние сосудов, гены углеводного обмена (IGF, rIGF), гены, регулирующие сосудистый тонус и свертываемость крови (ACE, PAI1, PON, MTHFR), некоторые гены иммунного ответа (IFNG, IL10), ростовых факторов (TNFА, TGFB), ряд онкогенов, а также гены, контролирующие уровень и метаболизм гормонов (PIT1, PROP1, GHR/BP, CYP19А1). Дополнительную информацию об этих и других генах предрасположенности и соответствующих им аллелях можно получить в работах . Упомянем только несколько «генетических парадоксов», отмеченных при популяционных исследованиях некоторых из перечисленных генов . В частности, полиморфные варианты генов IFNG, IL10, TNF4 обнаруживают положительную ассоциацию с долгожительством у индивидов только одного пола. Один из аллелей гена АРОА1 (Р) имеет низкую частоту у молодых людей и лиц среднего возраста, но достаточно часто встречается у пожилых. Сходным образом «нулевые» аллели генов GSTM1 и GSTT1 явно недостаточно представлены у лиц среднего возраста, но достоверно чаще встречаются у пожилых и даже у столетних индивидов.
Аллельные варианты этих генов были выявлены как в популяционных исследованиях, так и при сравнительном анализе их частот у больных соответствующими хроническими болезнями и у здоровых индивидов. Мы вернемся к более детальному рассмотрению генов предрасположенности и их аллелей в следующий главе (см. главу 8).
Суммируя, можно отметить, что благодаря достижениям науки, и прежде всего генетики, стала очевидной решающая роль генома в процессах старения. Его наследственную основу составляют особые гены-регуляторы, получившие название генов старения (aging genes). Некоторые из таких генов-кандидатов уже идентифицированы. Изучение механизмов их действия и поиск других генов старения активно продолжаются.
