Мононуклеары: моноциты и макрофаги. Мононуклеар - клетка-предшественница злокачественной клетки Система мононуклеарных фагоцитов включает

Часто случаев мононуклеары в общем анализе крови свидетельствуют о развитии у человека патологического состояния. Наличие в крови измененных клеток никогда не должно оставаться без внимания.

Мононуклеары – это одноядерные клетки, которые отвечают за слаженную работу иммунной системы. Некоторые пациенты не знают, что такое мононуклеары и ошибочно полагают, что этих элементов крови вовсе не должно быть. Это не совсем так.

Рассматриваемые клетки относятся к фагоцитам, то есть они способны поглощать и обезвреживать вредоносные микроорганизмы. Из-за проникновения вирусов их количество увеличивается, они вырабатывают специфические антитела.

Мононуклеары и их виды

Атипичные мононуклеары в общем анализе крови определяются как одноядерные клетки и подразделяются на лимфоциты и моноциты. Лимфоциты отвечают за выработку антител для борьбы с инфекцией. Моноциты поглощают патогенные микроорганизмы и сигнализируют другим клеткам о том, что в организм поступила инфекция.

В-лимфоциты отвечают за выработку иммунитета к большому количеству разновидностей вирусов. В организме человека образуется иммунная память, благодаря которой пациент намного легче переносит последующее вторжение микроорганизмов.

Присутствие мононуклеаров в общем анализе крови сигнализирует о наличии тяжелых инфекционных патологий.

Атипичные мононуклеары и вироциты

Мононуклеары в общем анализе часто обозначаются как вироциты. Организм синтезирует их для предупреждения развития вирусной инфекции. Случается, что анализ крови обнаруживает увеличение количества таких клеток при мононуклеозе. Это заболевание часто имеет те же симптомы, что и другие инфекционные вирусные патологии.

Наибольшая опасность мононуклеаров объясняется тем, что они способны изменять состав крови. Эти клетки являются распространителями инфекционных процессов, поэтому они способны вызвать серьезные проблемы. Если их уровень превышает 10% от числа лейкоцитов, это сигнализирует о том, что болезнь зашла слишком далеко и что пациенту необходимо срочное лечение.

Заболевания с повышенным уровнем мононуклеаров

Атипичные мононуклеары в общем анализе крови у взрослых повышаются при таких патологиях:

мононуклеоз, вызванный вирусом Эпштейн-Барра;
вирусные заболевания в острой форме;
вирус иммунодефицита;
иногда причиной повышенных мононуклеаров могут быть бактериальные болезни – воспаление легких эндокардит, туберкулез;
гельминтоз;
волчанка системная красная, васкулит;
индивидуальная непереносимость некоторых препаратов;
онкологические процессы;
анемия;
печеночные или почечные заболевания с присоединением явлений интоксикации;
пищевые и медикаментозные отравления.

У ребенка повышение количества мононуклеаров бывает не только из-за развития мононуклеоза, но и по причине таких заболеваний:

опухолей;
аутоиммунных процессов;
патологических изменениях крови;
интоксикаций;
продолжительного приема определенных видов медикаментов.

Лабораторные анализы

Анализы крови у взрослых и детей, расшифровка их являются важным условием для определения количества мононуклеаров и назначения необходимого вида лечения. Процедура очень важна, так как дает возможность обнаружить патологические состояния человека на ранней стадии.

Как проводится анализ на наличие таких клеток

При диагностике анализируется изменение уровня патологических клеток. Для этого врач определяет нормальные эритроциты, подсчитывает все моноциты и лимфоциты. При условии наличия более 10% патологически измененных лейкоцитов считается, что человек болеет острой формой патологии.

Часто специалисты обнаруживают от 5 до 10% измененных клеток.

Изменение картины крови

Количество измененных форменных элементов крови говорит о том, насколько агрессивна та или иная патология. Иногда количество вироцитов в крови может достигать 50%. Это бывает очень редко, когда человек впервые переносит инфекцию.

Если количество мононуклеаров в общем анализе крови у ребенка значительно превышает число нормальных, то необходимо применять другие методы диагностики. Они позволяют определить состояние крови в сомнительных случаях. Иногда значительное появление атипичных клеток бывает в острую фазу заболевания. Для постановки правильного диагноза нужно повторно провести анализ – примерно через неделю.

При острой фазе воспалительного процесса необходимо проверить уровень ферритина. Его концентрация повышается в острую фазу воспалительного процесса.

Как правильно сдавать анализ крови на мононуклеары

Наличие атипичных мононуклеаров в общем анализе может быть точно определено только в том случае, если процедура забора крови была осуществлена правильно. Материал для диагностической процедуры надо сдать утром, до утреннего приема еды. Запрещено употреблять не только любую еду, но и соки, чай.

Перед анализом крови надо ограничить физическую активность. Лучше всего спокойно посидеть на протяжении 15 – 20 мин.

Мононуклеоз

Это заболевание вызывается вирусом Эпштейна-Барра. Заразиться им можно воздушно-капельным путем, посредством незащищенного интимного контакта. Мононуклеоз у ребенка может развиться из-за передачи возбудителя патологии через плаценту от матери. Заболевание активизируется при снижении сопротивления организма к вирусам, которые вызывают различные инфекционные патологии.

Основные симптомы

При мононуклеозе поражаются аденоиды, печень, селезенка, лимфоузлы. Характерные признаки болезни:

высокая температура тела;
боль во время глотания;
общая интоксикация;
появление налета на гландах;
ощущение заложенности носовой полости;
храп;
резкое увеличение лимфатических узлов в области шеи;
пожелтение кожи и склер;
увеличение печени, селезенки.

Особенности у взрослых

Клиническое течение патологии у лиц, старше 35 лет, встречается очень редко. Это связано с тем, что у таких людей уже сформирован специфический иммунитет. Иногда могут отмечаться симптомы, которые похожи на признаки острой респираторной инфекции: недомогание, заложенность носа, слабость, незначительное повышение температуры. Пациент может отмечать увеличение шейных групп лимфоузлов.

- (моно + лат. nuclearis ядерный; син. клетка мононуклеарная) общее название одноядерных клеток крови … Большой медицинский словарь

- (Моно + лат. nuclearis ядерный; син. клетка мононуклеарная) общее название одноядерных клеток крови. Мононуклеар атипичный см. Мононуклеар базофильный. Мононуклеар базофильный (син. М. атипичный) крупный полиморфный М., напоминающий лимфоцит,… … Медицинская энциклопедия

МИЕЛОБЛАСТЫ - МИЕЛОБЛАСТЫ, материнская форма зернистых лейкоцитов. Носит различные названия: большой лимфоцит Эрлиха, миело бласт Негели Шридде Моссе (Nageli, Schrid de, Mosse), базофильный миелоцит Домини чи(Dominici), лимфоидоцит, лейкобластПап пенгейма… … Большая медицинская энциклопедия

I Перикардит (pericarditis; анат. pericardium околосердечная сумка + itis) воспаление серозной оболочки сердца. В клинической практике к П. относят нередко и такие поражения Перикарда, в частности при заболеваниях крови и опухолях, которые в… … Медицинская энциклопедия

МНК многозначная аббревиатура: Метод наименьших квадратов. Международный нефтяной картель (создан в 1928). Метод неразрушающего контроля. Мировой нефтяной конгресс. Мононуклеарная клетка, см. также ДНК. Молодёжный националистический… … Википедия

МНК - метод наименьших квадратов МНК многонациональная компания многонациональная корпорация мультинациональная корпорация организация МНК Мяжейкяйский нефтеперерабатывающий комплекс Литва, энерг.

Представлены костномозговыми предшественниками фагоцитов, моноцитами и тканевыми макрофагами.

В зависимости от локализации имеют соответствующее название, строение и функции одинаковы.

Функции:

1. Ключевые эффекторные клетки врожденного иммунитета (наряду с NK-Л и нейтрофилами).

2. Являясь одной из форм АПК, участвуют в формировании адаптивного иммунитета (наряду с дендритными клетками и В-Л).

3. Активируемые в процессе эндоцитоза чужеродных частиц секретируют растворимые продукты различной активности: лизоцим, протеазы, коллагеназы, эластазы, активатор плазминогена, цитокины, компоненты системы комплемента, простаноиды, фибронектин, факторы свертывания крови и др.

4. Некоторые – хемоаттрактанты, рекрутируют в очаг воспаления разные гистологические типы клеток, в основном миелоидного ряда.

5. Некоторые – микробицидное действие благодаря продуктам лизосом, секретируемых при экзоцитозе.

6. Некоторые их продукты обладают ранозаживляющими свойствами.

7. Эндоцитоз отживших и разрушенных клеток собственного организма.

8. Ряд их цитокинов способствует межклеточным взаимодействиям, проявляет воспалительные свойства, развивает регуляторную активность по отношению к клеткам системы иммунитета, способствует деструкции опухолей.

Моноциты (3-11% в крови) – образуются в костном мозгу под влиянием цитокинов промоноциты монобласты миелоидная стволовая клетка, в течение суток выселяются в кровоток, где находится до 2-х сут. (12-32 ч.). Подразделяются на 2 группы: циркулирующие и пристеночные – тесно контактирующие с клетками эндотелия и готовые к межэндотелиальной миграции в ткани, где превращаются в макрофаги. Могут дифференцироваться в миелоидные дендритные клетки. В тканях находятся до 30 сут. В лизосомах моноцитов содержится большое количество ферментов (лизоцим, лактоферрин, пептиды-антибиотики, кислые гидролазы – протеазы, нуклеазы и др.). На мембране экспрессируется множество молекулярных структур, включающих антигены гистосовместимости, рецепторы для компонентов системы комплемента, цитокинов, хемокинов и др.Защитные функции – рекрутируют в воспалительный очаг клетки воспаления, эффекторные функции к генетически чужеродным клеткам-мишеням (антителозависимая клеточная цитотоксичность), секретируют бактерицидные продукты, поглощают антиген и обеспечивают его фрагментацию (1 моноцит фагоцитирует около 100 бактерий (нейтрофил – 5-25)), предшественник макрофагов

Макрофаги – первыми встречаются с антигеном в поврежденной им ткани (совместно с нейтрофилами). Продукция цитокинов вследствие их активации является важным индуцирующим стимулом для вовлечения в формирование воспалительного очага нейтрофилов и др. лейкоцитов, включая моноцитов, образующих макрофагов новой волны. А также является основой для создания количественной массы клеток, необходимой для полной фрагментации антигена и завершения воспаления. Долгоживущие клетки – живут в тканях месяцы – годы.

Направленная миграция макрофагов (хемотаксис) к антигену и в очаг формирующегося воспаления обеспечивается под влиянием хемотаксинов или хемоаттрактантов . Свойствами хемоаттрактантов обладают хемотаксические молекулы микробов; цитотаксины, продуцируемые фагоцитами и др. кл. под влиянием бактериальных эндотоксинов; продукты деструкции тканей; секреты активированных клеток в воспалительном очаге – интерлейкин, хемокины, гистамин, лейкотриен и др.; компоненты, образуемые при активации системы комплемента и др. Ограничивают хемотаксис – ряд бактериальных продуктов, некоторые гормоны, a2-макроглобулин и др. На мембране имеются соответствующие рецепторные структуры, взаимодействие лигандов с которыми формирует специфический сигнал, прохождение которого по внутриклеточным сигнальным путям определяет направление функционирования фагоцита, в частности направленное движение. Его основа – реакция белков цитоскелета (актина), изменение формы клетки из округлой в треугольную с псевдоподиями.

Движение клеток в отсутствие градиента хемоаттрактантов называют спонтанной миграцией фагоцитов , ненаправленное усиление подвижности клеток под влиянием химических веществ – хемокинезом .

Индуцированный хемоаттрактантами хемотаксис макрофагов сопровождается их взаимодействием с антигеном, его поглощением и фрагментацией, этот процесс включает этапы взаимодействия рецепторов с лигандами.

Рецепторы, обеспечивающие распознавание АГ на первичных стадиях доимунного воспаления называются рецепторы PRR (Pattern Recognition Receptors), т.е. распознающие общий образ АГ или его недетализированный тип.

Структура общего образа инфекционного АГ обозначается в качестве молекулярной мозаики патогена – PAMP (Pathogen-Associated Molecular Pattern) – это структуры бактерий, вирусов, простейших, грибов, компоненты в норме отсутствующие в организме.

Рецепторы PRR по функциональной активности подразделяют на распознающие PAMP антигена и способствующие его эндоцитозу и фрагментированию и сигнальные – активирующие гены цитокинов для формирования иммунного ответа.

Другой тип рецепторов для молекул эндогенного происхождения: к IgG и IgE, к компонентам комплемента, ряду цитокинов, белков адгезии и др. Важную роль играют расположенные на их мембране антигены гистосовместимости классов I и II, имеющие большое значение на поздних стадиях этапа доиммунного воспаления.

Фагоцитоз, опосредованный через рецепторы к молекулам сывороточного происхождения, опсонизирующим микробную клетку – С-реактивный белок, белки системы комплемента, пентраксины, фиколины, коллектины, антитела IgG и др. называется непрямым, а опосредованный через молекулярные структуры РАМР – прямым.

Группа РАМР-рецепторов включает семейства:

1. Toll-подобные рецепторы (11 классов) – TLR (Toll-Like Receptors) – на поверхности клетки, распознают разнообразные компоненты патогенных микроорганизмов;

2. Рецепторы, связывающие участки нуклеотидов, обогащенные лейциновыми повторами (20+14) – NBS-LRR (Nucleotide-Binding Site – Leucine-Rich Receptors) – внутриклеточные, распознают компоненты микроорганизмов, попавших в цитоплазму клетки.;

3. Рецепторы «для уборки мусора» (6)- SR (Scavenger Receptors) – на клеточной поверхности, связывают модифицированные липопротеины низкой плотности, подвергаются эндоцитозу (отличие от др. рецепторов) и фрагментации.

4. Полилектиновые рецепторы – MLRF (Multilectin Receptors Family) – распознают углеводы и связывают по типу белок-углевод и др.

Гранулоциты

Их цитоплазма содержит гранулы. В зависимости от окрашивания гранул подразделяются на базофилы (окрашиваются основными красителями), эозинофилы (кислыми красителями), нейтрофилы (не окрашиваются). Образуются в костном мозгу из общего миелоидного предшественника, проходят несколько стадий созревания и на последней стадии дифференцировки выселяются в кровь. После непродолжительной циркуляции в крови (часы) поступают в ткани, где погибают по механизму апоптоза.

1) Нейтрофилы (нейтрофильные гранулоциты) –полиморфноядерные лейкоциты, подразделяют на юные (метамиелоциты, бобовидное ядро), палочкоядерные (подковообразное ядро) и сегментоядерные (ядро из 2-5 сегментов). Созревают в костном мозгу от 7 до 14 дн. со скоростью 8 млн кл./ч. под влиянием цитокинов.

В процессе созревания в цитоплазме формируется 2 типа гранул , содержащих более 20 протеолитических ферментов и др.:

1. Первичные или азурофильные (на стадии промиелоцита);

2. Вторичные или специфические (миелоцит) – 80%.

Выселяются из костного мозга в течение суток после созревания, самая многочисленная популяция (60-75% - плотоядные, 50% - лошади, 20-30% - жвачные, 40-70% - человек).

В крови образуют 2 пула – циркулирующий (в крови 6-14 ч) и маргинальный или пристеночный (в ЖКТ, печени, легких, до 7 дн.), гибель апоптозом и фагоцитируются макрофагами.

Под влиянием хемотаксических стимулов (продукты микробов, поврежденные ткани и др.) первыми мигрируют в очаг воспаления (жар, покраснение, припухлость, боль, снижение функции), поглощают и переваривают АГ.

3) Базофилы или базофильные гранулоциты – 0,5-1%, живут в тканях несколько суток, в крови – 4-8 ч. Секретируют цитокины и экспрессируют рецепторы. Первичные гранулы содержат гидролитические ферменты, вторичные – гистамин, гепарин, анафилаксин, факторы хемотаксиса нейтрофилов и эозинофилов. Под влиянием аллергена происходит дегрануляция и высвобождение этих веществ. В результате формируется комплекс защитных реакций, обусловленных сокращением гладкой мускулатуры, бронхоспазмом, расширением сосудов, повышением сосудистой проницаемости, привлечением в зону др. типов клеток – мононуклеарных, нейтрофилов, эозинофилов, стимуляцией агрегации тромбоцитов и др.

Тучные клетки

Являются резидентными клетками соединительной ткани, содержатся преимущественно в коже, органах дыхания и ЖКТ. В свободном состоянии – в слизистых, просвете бронхов, соединительной ткани по ходу нервных волокон и кровеносных сосудов. По локализации и гранулярным продуктам подразделяют на соединительнотканные и слизистые (или атипичные). Содержат много крупных метахроматических гранул, представляющих собой модифицированные лизосомы. Синтезируют факторы хемотаксиса нейтрофилов и эозинофилов, цитокины, фактор агрегации тромбоцитов, медиаторы повреждения и репарации тканей – химаза, триптаза, гиалуроновая кислота, гистамин, серотонин, гепарин, лейкотриены, простогландины и др. При активации происходит денатурация, продукты гранул высвобождаются во внеклеточное пространство и проявляют различные эффекты, в зависимости от потребности – сокращение гладкой мускулатуры, хемотаксическое, ферментативное или вазоактивное действие, стимуляция периферических нервных окончаний и др. По функциям – аналоги базофилов, но от разных предшественников.

Тромбоциты

Безъядерные постклеточные структуры зрелых мегакариоцитов, фрагменты их цитоплазмы. Мегакариобласты Þ промегакариоциты Þ мегакариоциты - живут 10 сут. и каждый продуцирует 2-5 тыс. тромбоцитов - живут 8-11 сут., экспрессируют рецепторы, имеют изоантигены групп крови резус и А, В, 0.

2 типа гранул , включающих факторы свертывания крови: 1) a-гранулы – ферменты (глюкуронидаза, фосфатаза, тромбокиназа и др.) и 2) плотные тельца – соединения (фибриноген, серотонин, АДФ, АТФ и др.). При нарушении стенки сосудаиз поврежденной ткани секретируется внешний фактор свертывания крови, определяющий адгезию тромбоцитов к поврежденной поверхности. При этом из тромбоцита высвобождаются плотные гранулы, содержащие внутренний фактор свертывания крови . Он индуцирует агрегацию тромбоцитов, тромбирующих сосуд.

Оба фактора активируют протромбин (белок плазмы) в тромбин под влиянием кофактора тканевого тромбопластина, активирующегося при повреждении тканей. Под влиянием тромбина фибриноген образует нити фибрина, обеспечивающие коагуляцию (свертывание) крови. Прикрепляясь к нитям фибрина, тромбоциты содействуют уплотнению сгустка, который уменьшается в размерах за счет втягивания нитей фибрина внутрь тромба. Тромбирование сосудов предотвращает и расселение микробов с током крови по организму.

Активированные тромбоциты высвобождают вещества, участвующие в воспалении (гидролазы, вазоактивные липиды и др.).

Считается, что оказывают цитотоксическое действие на трематоды.

Клетки эндотелия

В покоящейся ткани клетки эндотелия мелких сосудов регулируют процессы физиологической экставазации макромолекул и лейкоцитов из кровеносных сосудов в ткани, поддерживающих генетическое постоянство внутренней среды организма.

Под влиянием микроорганизмов, продуктов нарушенной ткани или цитокинов, продуцируемых мононуклеарными фагоцитами, гранулоцитами, тучными клетками, тромбоцитами, лимфоцитами, клетки плоского эндотелия активизируются и трансформируются в клетки высокого (кубического) эндотелия, выстилающего посткапилярные венулы.

Это один из важнейших начальных этапов формирующегося воспаления, существенно влияющий на последующие стадии. Он приводит к развитию процессов, привлекающих клетки иммунной системы в формирующийся очаг воспаления: продукции цитокинов и прежде всего a-хемокинов (нейтрофилов) и b-хемокинов (мноцитов и лимфоцитов), являющихся основными хемоаттрактантами, активирующими эмиграцию лейкоцитов из крови в ткань. Значительно повышается экспрессия молекул адгезии на эндотелиальных клетках и лейкоцитах, последние задерживаются и фиксируются на поверхности первых, что способствует диапедезу лейкоцитов через сосудистую стенку.

Другие процессы при активации – повышение апоптотической устойчивости клеток, бактерицидной активности эндотелия (NO), активации тромбоцитов, синтеза простогландинов, боли, расширения сосудов, усиление их проницаемости, подавления агрегации тромбоцитов.

Лекция 6

1. Антигены

1. АГ и условия, определяющие их иммуногенность

Антигенами илииммуногенами называют вещества биологической или химической природы, структурно отличающиеся от молекул собственного организма, распознаваемые системой иммунитета как генетически чужеродные и способные при попадании в организм вызвать специфический иммунный ответ, направленный на их разрушение и элиминацию.

АГ подразделяют на 3 основные группы :

1. Экзогенные

2. Эндогенные – аутоантигены

3. Аллергены

АГ имеют структурные отличия, определяющие их специфичность.

Условия индукции иммунного ответа зависят от структуры АГ и генотипа иммунизируемой особи.

АГ являются белки, полипептиды, полисахариды, липополисахариды, липопротеины, отдельные синтетические высокомолекулярные соединения, вирусы, бактерии, простейшие, грибы, гельминты, разные типы клеток и их компоненты и т.д.

Формирование иммунного ответа определяется поступлением АГ и его распознаванием рецепторным аппаратом клетки. Распознается не вся молекула АГ, а небольшие его химические группировки – эпитопы или антигенные детерминанты .

В организме образуется столько типов АТ, сколько имеется в АГ детерминант разной структуры, доступных распознаванию антигенраспознающими рецепторами лимфоидных клеток, т.е. к каждому эпитопу образуется комплементарное ему АТ, специфически взаимодействующее только с данным эпитопом или одинакового с ним строения.

Объем эпитопа - 2-3 нм 3 , длина - 2,4 нм (7-15 аминокислотных или 6 моносахаридных остатков), молекулярная масса 0,6-1,0 кДж.

Эти молекулы определяют специфичность АГ – линейного или глобулярного, отличия от др. АГ, взаимодействуют с антигенраспознающими рецепторами лимфоцитов и с АТ против конкретного АГ.

Молекулярные структуры меньшей величины антигенными свойствами не обладают.

Количество эпитопов в разных АГ различается: яичный альбумин – 5, дифтерийный токсин – 8, вирус тобачной мозаики – 650, лимфоцит – 1000.

Число эпитопов, связавших максимальное количество молекул АТ, характеризует валентность антигена .

Обычно валентность увеличивается с увеличением молекулярной массы АГ. Но не является точным критерием количества эпитоаов. Количество эпитопов в АГ может быть больше за счет участков внутри глобулы, недоступных для АТ.

Поэтому АГ характеризуются высокой степенью специфичности. Исключение составляют перекрестно-реагирующие АГ , включающие эпитопы сходного строения (пр. реакция эритроцитов барана с антисывороткой кроликов, иммунизированных АГ органов морских свинок (печени, почек и др.) – форсмановский АГ).

Противоположный процесс – эффект конкуренции антигенов , т.е отсутствие иммунологической реакции или ее заметное снижение на АГ или антигенную детерминанту при введении в организм другого АГ или детерминанты.

Различают 3 формы конкуренции АГ :

1. Внутримолекулярная – конкурирующие АГ или детерминанты локализуются на одной молекуле АГ.

2. Межмолекулярная – конкурирующие эпитопы АГ локализуются на разных молекулах.

3. Последовательная – разновидность межмолекулярной, возникает при последовательной иммунизации разными АГ.

АГ, индуцирующий подавление иммунного ответа к др. АГ, называется доминантным АГ .

Иммунодоминантные эпитопы вызывают наибольшую стимуляцию иммунного ответа.

Способность АГ создавать иммунитет характеризует их иммуногенность .

Антигенность АГ – качественная способность вызывать иммунный ответ той или иной величины.

Группы эпитопов, определяющие иммунологическую специфичность АГ, называют детерминантными группами .

АГ, вызывающие развитие иммунного ответа и реагирующие с образованными против них АТ, называют полными АГ .

АГ не способные на иммунный ответ и выработку АТ, но способные к реакции с АТ, называют неполными АГ или гаптенами (липиды, нуклеиновые кислоты, углеводы, лекарственные вещества и др.).

Иммунный ответ против гаптенов развивается только при их соединении с высокомолекулярными АГ.

Соединение белка с гаптеном или др. АГ, формирующее новую иммунологическую специфичность, называется конъюгированным АГ.

Белок в составе конъюгированного АГ называется носителем .

На конъюгированный АГ вырабатываютсяАТ 3 типов:

1) против носителя (распознают Т-Л),

2) против гаптена (В-Л),

3) против трансформированного участка молекулы в результате конъюгации носителя и гаптена (Т-Л).

Антигены собственного организма способны вызвать иммунный ответ: при прорыве барьерных образований (пр. гематоэнцефалического) и иммунизации АГ забарьерных тканей или в результате мутаций или изменения структуры в результате различных воздействий (пр. денатурация белка), когда они становятся чужеродными для организма, при этом развиваются аутоиммунные поражения.

Антигенность белков возрастает по мере увеличения филогенетических различий между донором АГ и реципиентом, а также зависит от функций (свойств), молекулярной массы, жесткости структуры, изометрии молекулы, дозы АГ и др.

В зависимости от участия Т-лимфоцитов в процессе индукции иммунного ответа, в частности продукции АТ, АГ подразделяют на тимусзависимые и тимуснезависимые .

Последние подразделяют на 2 типа: тимуснезависимые АГ класса I – активируют зрелые и незрелые В-Ли тимуснезависимые АГ класса II – активируют только зрелые В-Л.

Единой классификации АГ нет. По растворимости – растворимые и корпускулярные (нерастворимые); по происхождению – лейкоцитарные, лимфоцитарные, тромбоцитарные, эритроцитарные, клеточные, сывороточные, микробные, бактериальные, раково-эмбриональные и т.д.; по зависимости от применяемых процедур – трансплантационные, по зависимости от кодирующих генетических структур – АГ главного комплекса гистосовместимости и т.д.

Аллергены подразделяют на микробные, инсектные, бытовые, производственные, пищевые и т.д. Микробные – на бактериальные, вирусные и т.д.

Выделенные из разных органов – органоспецифические, тканей – тканеспецифические, разные стадии развития в эмбриогенезе – стадиоспецифические; разных видов животных – видоспецифические; особи и группы в пределах вида – изоантигены, группоспецифические; отличающие компоненты разных микробов одного вида – типоспецифические.

Искусственные или синтетические – АГ, полученные в результате химического синтеза структур по принципу природных или неприродных аналогов.

682 0

Несмотря на высокий питотоксический потенциал макрофагов, их непосредственное использование в адоптивной иммунотерапии еще не получило большого распространения, что во многом объясняется сложностями их получения.

Однако в последнее время появилась ограниченная информация об использовании адоптивного переноса макрофагов, в частности для лечения глиобластом.

Макрофаги в лечении рака

Активация мононуклеарных фагоцитов биспецифическими антителами, распознающими FcR и EGFR на клетках глиобластомы, обусловила усиление экспрессии HLA-DR, фагоцитоз и цитотоксичность; эти данные позволили сделать заключение о том, что мононуклеарные фагоциты вместе с указанными биспецифическими антителами могут быть использованы для адоптивной иммунотерапии глиобластом, клетки которых экспрессируют EGFR.

Практически весь опыт иммунотерапии рака прошлых лет, начиная с использования различных бактериальных субстанций и их продуктов (различные коринебактерии, сальмонеллы, дифтерийный, холерный, столбнячный токсины, продукты стенки бактерий различных видов, простейшие и др.), показал, что в механизме терапевтического действия такой иммунотерапии важное место принадлежит их влиянию на мононуклеарные фагоциты. Существенная роль отводится макрофагам и в реализации эффекта имммуномодуляторов растительного и синтетического происхождения (мурамидципептид, хитозан и др.).

Данные, которые представлены ниже, в основном содержат доказательства участия макрофагов в различных видах современной иммунотерапии рака. Уже первый опыт применения IL-2 для лечения различных метастазирующих опухолей (использовали большие дозы IL-2 или его сочетание с другими цитокинами - IFNoc, TNFa, ЛАК, полученные из лимфоцитов периферической крови, а также инфильтрирующих опухоль и др.) показал, что в участках регрессии опухоли отмечали инфильтрацию макрофагами, CD4+- и СD8+Т-лимфоцитами. Эти данные свидетельствовали о том, что ответ на IL-2-терапию в равной степени ассоциируется как с Т-лимфоцитами, так и с макрофагами.

В последующем было показано, что макрофаги активно участвуют в реализации ремиссии опухолевого процесса и при совместном применении IL-2 и IL-12 при лимфоме мышей. При этом противоопухолевая активность макрофагов антителозависима и может осуществляться неспецифическим и специфическим путем (в процессе терапии обнаружены специфические антитела IgG2A). Особенно важным представляется вывод о том, что на первых этапах сочетанной терапии IL-2 и IL-12 основная роль принадлежит макрофагам и лишь на последующих - другим клеткам.

Нельзя не отметить и роль макрофагов в терапевтическом эффекте комбинированной терапии IL-2, IFNy и гистамина (в качестве адъюванта) при лечении метастазирующих меланом. Исследование моноцитов периферической крови и биопсийного материала показало, что хороший эффект от терапии сочетается с уровнем инфильтрации мононуклеарными фагоцитами.

Как эффекторные клетки макрофаги проявляют себя и при изолированной IL-12, а также сочетанной (IL-12 и IL-18) терапии. При введении IL-12 мышам с опухолями МСА 207 показано, что макрофаги превалируют в клеточном составе асцитической жидкости. Такие макрофаги обладают цитотоксической эффективностью и осуществляют лизис контактзависимым механизмом. Под влиянием IL-12 и IL-18 макрофаги продуцируют IFNy и NO и вместе с цитотоксическими лимфоцитами (ЦТЛ) и естественными киллерами (ЕК) обеспечивают лизис клеток глиомы.

Практически полную регрессию наблюдали после трансфекции плазмиды IL-13Ra в клетки плоскоклеточного рака; указанная регрессия опухоли сопровождалась выраженной инфильтрацией макрофагами и ЕК.

При исследовании IL-12-зависимой цитотоксичности установлено, что макрофаги могут действовать, используя ранее неизвестный механизм, который предусматривает контакт макрофагов с клетками-мишенями, но не зависит от перфорина, Fas/FasL и NO; эта способность макрофагов особенно выражена при сочетанном применении IL-12 с циклофосфамидом, что приводит к регрессии опухоли Sa-1.

Со способностью M-CSF влиять на выживаемость и дифференцировку мононуклеарных фагоцитов связывают высокий процент элиминации опухолевых клеток (меланома и тимома). В этих опытах впервые были получены доказательства того, что под влиянием M-CSF макрофаги способны элиминировать опухолевые клетки, используя механизм антителозависимой цитотоксичности с участием антител, специфичных к антигенам опухолевых клеток.

Трансфекция гена M-CSF в клетки неиммуногенной гепатоцеллюлярной карциномы (Нера 1-6) вызывала генерацию противоопухолевого ответа макрофагов и ЦТЛ против указанных клеток; такие результаты свидетельствуют, по мнению авторов, о целесообразности трансфекции гена M-CSF в указанные клетки при их использовании для вакцинации.

Макрофаги и цитотоксические лимфоциты являются важными компонентами механизма противоопухолевого действия различных противоопухолевых вакцин. Так, противоопухолевый эффект при вакцинации пептидами антигенов опухоли EG.70VA мышей обеспечивался макрофагами вместе с ЦТЛ. Однако удаление макрофагов перед вакцинацией нивелировало эффект цитотоксических лимфоцитов.

Лидирующая роль макрофагов показана и при вакцинации рекомбинантной вакциной с трансфекцией белка вируса папилломы на модели карциномы VX2. Приоритетность макрофагов в регрессии опухоли доказывалась тем, что лимфоциты, выделенные от вакцинированных мышей, не проявляли цитотоксичности, однако у таких мышей развивался гуморальный иммунологический ответ, и активация образовавшимися антителами индуцировала антителозависимую цитотоксичность макрофагов, которую авторы и рассматривают как ответственную за элиминацию опухоли.

Существенное место занимает противоопухолевая активность макрофагов и в эффекте иммуномодулирующих препаратов различного происхождения. Так, иммуномодулятор ОК-432 усиливает цитотоксичность макрофагов, что проявляется усилением активности лактатдегидрогеназы, кислой фосфатазы, усилением секреции NO, а также фагоцитарной активности.

Возобновление интереса к использованию иммуномодификаторов растительного происхождения, в частности полученных из мицелия, позволило выявить тот факт, что макрофаги и в этих случаях играют роль в регрессии опухоли; различные фракции экстракта мицелий неодинаково эффективны в их действии на клетки метастазирующих и неметастазирующих опухолей.

Грибковые полисахариды, в частности полученные из Phellinus linteus, наряду с противоопухолевым обладают и иммуномодулирующим действием. Механизм этого действия не в полной мере ясен, однако показано, что обработка макрофагов in vitro указанным полисахаридом индуцирует продукцию NO, а также усиливает лизис клеток меланомы В16 in vivo.

Функции макрофагов (секреторный и клеточный ответы) могут изменяться и под влиянием мукополисахаридов грибов. Перитонеальные макрофаги после обработки этими мукополисахаридами усиливали цитотоксичность против клеток меланомы В16, что сопровождалось повышением активности миелопероксидазы, усилением продукции Н2O2, O2, NO, TNFa.

Участие макрофагов в противоопухолевой защите подтверждают и результаты иммунотерапии с использованием комбинированного иммуномодулятора иринотексана для лечения рака поджелудочной железы. Эти результаты показали, что терапевтическая эффективность (снижение роста и количества метастазов в печень) прямо коррелирует с инфильтрацией макрофагами в участках поражения и увеличения ими экспрессии iNOS.

Особого внимания заслуживают данные о том, что и в терапевтической эффективности ряда препаратов, известных как химиопрепараты, существенная роль принадлежит макрофагам.

В этом аспекте несомненно интересны новые данные о действии известного химиопрепарата таксола, который ингибирует рост опухоли, но не убивает опухолевые клетки. Оказалось, что преинкубация макрофагов с таксолом значительно снижает способность к выживаемости клеток линии рака мочевого пузыря мышей (МВТ2).

Использование различных модельных систем привело к заключению, что после инкубации с таксолом макрофаги убивают опухолевые клетки, реализуя NO-зависмый механизм апоптоза. Кроме того, под влиянием таксола опухолевые клетки выделяют фактор, стимулирующий активность макрофагов и выделение NO. Из этих данных следует, что при определенных условиях опухоль может выделять фактор, усиливающий противоопухолевую активность макрофагов.

Терапия линомидом, используемым для лечения плоскоклеточной карциномы языка, увеличивала секрецию TNFa макрофагами перитонеальной полости и способствовала снижению уровня васкуляризации опухоли.

Химический препарат с эстрогенной активностью бисфенол А способен влиять на продукцию цитокинов клетками системы иммунитета и усиливать продукцию TNFa, iNOS макрофагами мышей. Наряду с этим было показано, что этот препарат ингибирует липополисахарид-индуцированную продукцию TNFa и NO. Полученные факты дали основание авторам сделать заключение о способности этого препарата регулировать функции клеток системы иммунитета снижением уровня NO и TNFa ингибицией NF-kappaB через рецептор эстрадиола.

Приведенные работы, а также ряд других фактов показывают, что химические препараты разнонаправленно влияют на макрофаги. Этот факт, во-первых, является важным для изучения механизма действия различных химиопрепаратов на систему иммунитета, а во-вторых, свидетельствует о необходимости учета этих способностей химиопрепаратов при назначении химиотерапии.

Противоопухолевое действие макрофагов является важным компонентом эффективности фототерапии, которая применялась в комплексе с витамин-Д3-связывающим фактором, активирующим макрофаги.

В опытах, проведенных на плоскоклеточной карциноме, показано, что роль макрофагов в регрессии опухоли связана с их привлечением к участку воспаления, которое вызывает фототерапия. Указанный связывающий фактор был использован и для экспериментальной терапии карциномы Эрлиха у мышей, когда было показано, что предварительная инкубация макрофагов с этим фактором сопровождалась выраженной их активацией; последующее введение макрофагов приводило к радикальной регрессии этой опухоли (использовали различные варианты терапии) уже после одной или двух инъекций.

Положительный результат от фототерапии в сочетании с активированными макрофагами был отмечен и в опытах с карциномой крыс. Такая комбинированная (интра- или перитуморальная) фототерапия с использованием активированных макрофагов стимулировала клеточноопосредованный иммунитет, увеличивала показатель выживаемости животных и снижала частоту развития карцином.

В связи с увеличивающимся интересом к использованию иммунотерапии для лечения химиорезистентных опухолей заслуживают внимания результаты проведения иммунотерапии мышей, которым вводились клетки мелкоклеточной карциномы легкого человека, характеризующейся множественной лекарственной резистентностью (клетки экспрессировали белок p-gp).

Иммунотерапия проводилась химерными антителами против p-gp, которые in vitro индуцировали антителозависимую цитотоксичность перитонеальных макрофагов; комбинация этих антител с трансфекцией M-CSF останавливала развитие метастазов. Такие результаты послужили основанием для вывода о целесообразности проведения клинических испытаний указанного выше метода иммунотерапии.

Значимость мононуклеарных фагоцитов в системе иммунитета против опухоли

Мононуклеарные фагоциты представляют собой гетерогенную субпопуляцию клеток. Сложный и длительный эволюционный путь обеспечил им широкий спектр регуляторных влияний и возможность реализации различных эффекторных функций. Значение мононуклеарных моноцитов не ограничивается презентацией антигена, фагоцитозом и цитотоксичностью.

Способность мононуклеарных фагоцитов продуцировать не только различные цитокины и другие медиаторы, но и ряд гормонов, экспрессировать рецепторы для нейромедиаторов не оставляет сомнений в том, что в сложных взаимодействиях между нервной, эндокринной и иммунной системами макрофаги занимают весьма значимое место. Раскрытие многих сложностей взаимодействия между отдельными клетками системы иммунитета привело к трансформации взглядов на роль макрофагов.

Так, если в течение длительного периода времени макрофаги рассматривались как один из основных факторов врожденного иммунитета, то в настоящее время не вызывает сомнений и их активное участие в приобретенном иммунитете, реакциях трансплантационного иммунитета, различных воспалительных процессах, таких патологических процессах, как атеросклероз и др.

Очень велика роль макрофагов и в противоопухолевой защите благодаря тому, что они обладают разнообразными механизмами, способными лизировать опухолевые клетки. Более того, взаимодействие специфических противоопухолевых антител с Fc-рецепторами обеспечивает мононуклеарным фагоцитам участие в формировании специфической противоопухолевой защиты.

Общая информация позволяет сделать следующие заключения:

Первое

Мононуклеарные фагоциты - гетерогенная субпопуляция клеток, различающихся фенотипически и функционально, обладающая способностью к осуществлению различных эффекторных, а также регуляторных функций.

Второе

Основные функции мононуклеарных фагоцитов - презентация антигена, фагоцитоз, цитотоксичность, взаимодействие с другими клетками системы иммунитета, участие во врожденном и приобретенном иммунитете, трансплантационных реакциях, а также взаимодействие с клетками эндокринной и нервной систем.

Третье

Мононуклеарные фагоциты способны к дифференцированному распознаванию апоптотических и некротических телец, что раскрывает новый аспект их биологической роли в регуляции иммунологического и тканевого гомеостаза.

Четвертое

Мононуклеарные фагоциты обладают большим противоопухолевым потенциалом, который может реализовываться на различных этапах опухолевого процесса и проявляться в отношении метастазирующих и неметастазируюших опухолей различных гистогенеза и локализации.

Пятое

Цитотоксическое действие мононуклеарных фагоцитов в отношении опухолевых клеток обеспечивается разнообразными механизмами лизиса и такое разнообразие позволяет характеризовать мононуклеарные фагоциты как клетки, которые обладают очень высоким цитотоксическим потенциалом.

Шестое

Цитотоксичность макрофагов , имеющих различное происхождение, различается.

Седьмое

Способность мононуклеарных фагоцитов к активному и быстрому лизису опухолевых клеток после стимуляции обосновывает перспективу их использования для адоптивной иммунотерапии рака, а также ее сочетанного использования с другими видами иммунотерапии.

Восьмое

Участие макрофагов не только обеспечивает противоопухолевую эффективность различных видов иммунотерапии, но и способствует реализации терапевтического эффекта химио- и фототерапии.

Бережная Н.М., Чехун В.Ф.

Клетка-предшественница - клетка, находящаяся на низком уровне дифференцировки, но уже коммитированная к развитию в клетки определенной линии.

Аксиомой современной теории онкогенеза является положение, что клеткой-предшественницей стволовой злокачественной клетки является нормальная пролиферирующая соматическая клетка. Однако какая соматическая клетка явилась клеткой-предшественницей для злокачественной клетки, данной конкретной солидной опухоли - не известно.

Достоверно доказаны очень важные и никем неоспоримые утверждения:

Злокачественные клетки имеют больше сходства между собой, чем нормальные клетки между собой;

Злокачественные клетки имеют меньше различий между собой, чем различия между злокачественными клетками и нормальными клетками;

Нормальные клетки имеют меньше различий между собой, чем различия между нормальными клетками и злокачественными клетками;

Основные принципы «зарождения» стволовой злокачественной клетки, роста злокачественного очага и развития злокачественного процесса различных органов и тканей совершенно идентичны.

На этом основании можно говорить о злокачественных клетках, как об отдельной группе клеток, имеющих общее происхождение, а в совокупности со стромой, даже как об отдельной ткани в организме-носителе. В таком случае должна быть конкретная клетка, претендующая на роль «общего начала» или клетки-предшественницы первичной стволовой злокачественной клетки солидных опухолей.

При анализе всех клеток организма человека необходимо выбрать, прежде всего, те клетки, которые имеют следующие основные свойства:

1. Являются соматическими пролиферирующими клетками с продолжительным жизненным циклом (месяцы, годы).

2. Обладают автономностью: умеют свободно перемещаться по всему организму-носителю, проникать и мигрировать в органах и тканях.

3. Способны влиять на различные жизненно важные процессы: гемопоэз, гомеостаз, иммунитет, пролиферацию, созревание и дифференцировку клеток и др.

Клетками, обладающими вышеуказанными свойствами, в организме человека являются только клетки крови, из них:

Эритроциты, тромбоциты и лейкоциты - это тупиковый вариант с коротким сроком жизни (эритроциты 100-120 суток, тромбоциты около 7-10 суток, нейтрофилы менее 6-8 часов), к тому же, имеют специфические черты и достаточно ограниченные функции, поэтому не могут претендовать на роль «общего начала»;

Лимфоциты - относятся к Мононуклеарной фракции системы крови, имеют тропность к лимфоидной ткани и, как известно, унипотентные и полипотентные стволовые клетки лимфоцитопоэза являются клетками-предшественниками стволовых злокачественных клеток гемобластозов. Зрелые лимфоциты при воздействии на них специфических антигенов вновь способны трансформироваться в бластные клетки. Можно сказать однозначно, что лимфоциты прямо или косвенно участвуют в «зарождении» первичной стволовой злокачественной клетки, а также росте и развитии злокачественного процесса;

Моноциты - относятся к Мононуклеарной фракции системы крови - прослеживают свое начало от полипотентной клетки-предшественницы родоначальнице миелопоэза с последующим развитием в Моноцитарный росток (П класс), который включает в себя достаточно большое количество клеток различной потентности (полипотентные, унипотентные) и местоположения (костный мозг, сосудистое русло, ткани). Поэтому все клетки, относящиеся к Моноцитарному ростку удобнее называть Мононуклеарная фракция или Мононуклеары. С учетом особенностей Мононуклеар является наиболее вероятным кандидатом на роль «общего начала» или клетки-предшественницы первичной стволовой злокачественной клетки солидных опухолей.

Характеристика и возможности Мононуклеаров (Моноцитарный росток):

1. Морфологически недифференцируемые и дифференцируемые Мононуклеары подразделяются на три основные группы:

Костномозговые: полипотентная клетка-предшественница родоначальница миелопоэза с последующим развитием в Моноцитарный росток, унипотентная клетка-предшественница родоначальница Моноцитов, монобласт, промоноцит, моноцит;

Периферической крови: промоноцит, моноцит;

Тканевые: промоноцит, моноцит, макрофагальный бласт, промакрофаг, макрофаг.

Промоноцит и Моноцит присутствуют во всех трех группах клеток и являются промежуточным вариантом развития от костномозговой полипотентной клетки-предшественницы родоначальнице миелопоэза с последующим развитием в Моноцитарный росток (П класс) до органо- и тканеспецифического Макрофага, как конечного варианта развития.

2. Кроветворение в красном костном мозге, это единственный функционирующий очаг интенсивной пролиферации, который сохранился с эмбрионального периода развития и функционирует у взрослого человека.

3. Мононуклеары являются представителями клеток иммунокомпетентной системы и одновременно играют решающую роль в регуляции нормального гемопоэза. Мононуклеары могут ингибировать гемопоэз с помощью межклеточных взаимодействий и посредством выделения различных иммунных и не иммунных гуморальных факторов.

4. Образование клеток Моноцитарного ростка может происходить на любом этапе дифференциации от полипотентной стволовой кроветворной клетки до промиелоцита. Отличаются ли друг от друга Моноциты и Макрофаги, образовавшиеся из различных субпопуляций и каковы их специфические функции, пока не ясно.

5. Костномозговые Мононуклеары способны выходить из костного мозга в периферическую кровь, циркулировать в периферической крови по всему организму, проникать из кровеносного русла в любые органы и ткани и мигрировать в них - перемещаться в межклеточном пространстве.

6. Мононуклеар периферической крови в нормальных условиях созревает, перед тем как проникнуть в ткани, но при воспалении сроки пребывания его в периферической крови значительно сокращены, поэтому в ткани проникают его не зрелые формы, способные к активной пролиферации.

7. Тканевые Мононуклеары, это единственные клетки в организме человека, которые в нормальных условиях могут трансформироваться в другую бластную клетку - макрофаальный бласт с последующей дифференцировкой в Макрофаг.

8. Мононуклеар периферической крови, попадая в ткани, не обязательно трансформируется в Макрофаг, он может превратиться и в клетки микроокружения, например, в эпителиоидную клетку (мезенхимально-эпителиальный переход).

9. Будучи гистогенетически единой, кроветворная система в своем функционировании характеризуется определенной независимостью поведения отдельных ростков кроветворения, поэтому изначально Мононуклеары характеризуются независимостью поведения - автономностью.

10. Мононуклеары сохраняют способность к делению на всех этапах своего развития и имеют возможность трансформироваться в первичную стволовую злокачественную клетку.

11. Злокачественные клетки, подобно Мононуклеарам, обладают многими активными свойствами: влияют на пролиферацию, дифференцировку и функциональную активность различных клеток; выработку факторов роста; размножение в геле без подложки; сниженную адгезию; пониженное контактное торможение; влияние на гемопоэз; влияние на свертывающую систему крови; влияние на клеточный и гуморальный иммунитет и др.

Таким образом, тканевые Мононуклеары (Промоноцит и Моноцит), вполне могут претендовать на роль «общего начала» или клетки-предшественницы первичной стволовой злокачественной клетки солидных опухолей.