Протамин цинк. Лекарственный справочник гэотар. Имеется три варианта инсулина длительного действия

Суспензия протамин-цинк-инсулина (СПЦИ) . Препарат пролонгированного действия. Успешно применяется у больных со стабильной формой сахарного диабета.
Приготовляется путем добавления к раствору 1 мг кристаллического инсулина хлорида цинка 0,08 мг и нейтрального фосфатного буфера. Кроме того, добавляют раствор 0,8 мг протамина. Образуется водная суспензия (рН 6,9-7,3), к которой добавляют трикрезол для консервации. Выпускается во флаконах по 5 мл. В 1 мл содержится 40 единиц инсулина.

Медленно поступая в кровь , инсулин постепенно способствует снижению в течение 6 часов уровня сахара в крови. Максимум действия через 12-16 часов. К 24-30-му часу количество сахара в крови вновь повышается до исходного уровня.

Протамин-цинк-инсулин дает возможность вводить инсулин однократно в утренние часы, обеспечивая его влияние в течение суток. В некоторых случаях целесообразно комбинировать быстродействующий инсулин с протамин-цинк-инсулином. Одновременно с помощью одной иглы, используя два шприца, меняя только направление иглы, вводят оба вида инсулина иод кожу.

Быстродействующий обеспечивает снижение уровня сахара в крови на первые 5 -6 часов, к 6-му часу подключается действие протамин-цинк-инсулина и наблюдается последующее равномерное снижение уровня сахара в крови с максимумом действия на 12-16 часов и постепенным повышением в утренние часы.

При применении протамин-цинк-инсулина необходимо следить за состоянием больного в ночные часы во избежание гипогликемии.

Протамин-цинк-инсулин нельзя применять при коматозном состоянии, тяжелых воспалительных и инфекционных заболеваниях, если учесть медленное действие и возможную гипогликемию. Нежелательно применение пролонгированных препаратов инсулина при беременности больной сахарным диабетом.

Рецепт :
Rp. Susp. Protamlni-zinci-insulini 5,0 (1,0-40 единиц) D. t. d. N. 4
S. По 20 единиц (0,5 мл) ежедневно перед завтраком под кожу

Суспензия инсулин-протамин (СИП) . Препарат пролонгированного действия в течение 12-16 часов. Снижение сахара наступает в течение первого часа после введения.
Этот препарат инсулина обеспечивает снижение количества сахара в крови в течение дня, если инсулин вводить утром.

Рецепт :
Rp. Susp. Insulini protamini 5,0 (1,0-40 единиц) D. t. d. N. 4
S. По 20 единиц (0,5 мл) за 20 минут до завтрака под кожу

Раствор протамин-цинк-инсулина . Препарат пролонгированного действия. Количество сахара в крови снижается через 1-2 часа после введения. Максимальное действие наступает через 6-12 часов. Длительность действия 16-18 часов. В течение дня обеспечивает снижение сахара крови.

Рецепт :
Rp. Sol. Protamitii-zinci-insulini 5,0(1,0- 40 единиц) D. t. d. N. 4 (флакона)
S. По 20 единиц (0,5 мл) за 20 минут до завтрака под кожу.

Для лечения диабета у собак и кошек дома обычно применяются препараты инсулина с промежуточной длительностью действия (нейтральный протамин Хагедорна [НПХ], ленте) и длительно действующие препараты инсулина (протамин-цинк-инсулин [ПЦИ], инсулин гларгин, инсулин детемир; табл. 6-6). НПХ (Хумулин N, Новолин N) – это рекомбинантный человеческий инсулин, ленте (Ветсулин, Канинсулин) – очищенный инсулин свиного происхождения, ПЦИ (протамин-цинк) – рекомбинантный человеческий инсулин, а инсулин гларгин (Лантус) и детемир (Левемир) – аналоги инсулина. Препараты НПХ и ПЦИ содержат рыбий белок протамин и цинк для замедления всасывания инсулина и продления его эффекта (Davidson et al 1991). Скорость всасывания инсулина из препарата ленте в подкожном депо зависит от содержания цинка и размера кристаллов цинка-инсулина. Чем крупнее кристаллы, тем медленнее всасывание и длительнее действие. Ленте-инсулин не содержит посторонних белков (например, протамина). Ленте-инсулин представляет собой смесь трех частей короткодействующего аморфного цинк-инсулина и семи частей длительно действующего кристаллического цинк-инсулина. Ленте-инсулин считается инсулином промежуточного действия, хотя у некоторых собак концентрация в плазме может оставаться повышенной более 14 ч после подкожного введения (Graham et al, 1997). В настоящее время производитель свиного ленте-инсулина рекомендует интенсивно встряхивать флакон до получения однородной молочной суспензии перед тем, как набирать его в шприц.

Инсулин НХП, гларгин и детемир – препараты, содержащие 100 единиц инсулина (т. е.100 Ед. на мл раствора). Ленте-инсулин свиного происхождения и протамин-цинк-инсулин одобрены Управлением по контролю продуктов питания и лекарств США (FDA) для лечения диабета у собак и кошек, соответственно, как и препараты инсулина U40 (т. е. содержащие 40 единиц инсулина на мл раствора). Для введения препаратов инсулина следует использовать подходящие инсулиновые шприцы (например, инсулиновый шприц на 40 или 100 единиц). Выпускаются шприцы-ручки с инсулином НПХ, свиным ленте-инсулином, инсулином гларгин и детемир.

Свиной ленте-инсулин и рекомбинантный человеческий инсулин НПХ эффективны для лечения диабета у собак (Lorenzen, 1992; Monroe et al 2005). Проблемы слишком длительного действия возможны с обоими препаратами, однако они не очень часты (Hess and Ward, 2000; Fleeman et al, 2009a). Проблемы, связанные со слишком коротким действием инсулина несмотря на введение дважды в сутки, встречаются чаще, чем проблемы длительного действия, особенно с инсулином НПХ (см. «Осложнения инсулиновой терапии»; Palm et al, 2009). По этой причине свиной ленте-инсулин считается начальным препаратом выбора для лечения диабета у собак дома. На протяжении некоторого времени ленте-инсулин свиного происхождения был недоступен в США и ветеринарным врачам приходилось использовать альтернативные препараты, чаще всего НПХ или детемир. К счастью, свиной ленте-инсулин теперь снова доступен в США.

Рекомбинантный человеческий ПЦИ-инсулин часто применяется для лечения диабета у кошек, однако опубликованный опыт его применения для собак ограничен. В недавнем исследовании ПЦИ, вводившийся дважды в сутки, позволял эффективно улучшить или поддерживать контроль гликемии у большинства собак с диабетом, зачисленных в это исследование, при этом более 80% владельцев были удовлетворены результатами лечения (Della-Maggiore et al, 2012). Однако часто возникали проблемы слишком длительного действия ПЦИ, когда минимум концентрации глюкозы наблюдался в начале и конце графика концентрации, непостоянства концентрации у отдельных собак и сложности достижения идеального контроля гипергликемии за период исследования (60 дней) у некоторых собак (рис. 6-5). Введение препаратов инсулина с действием более 12 ч раз в 12 ч может вызвать гипогликемию и эффект Сомоджи. Проблемы, связанные с длительным действием ПЦИ, препятствуют его плановому назначению собакам с недавно диагностированным диабетом, однако он может подойти животным, у которых действие НПХ или ленте-инсулина слишком короткое для хорошего контроля диабета.

ТАБЛИЦА 6-6. РАСПРОСТРАНЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ ИНСУЛИНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ДИАБЕТА У СОБАК И КОШЕК

Инсулин	Происхож-дение	Показания	Путь	Частота	Со-баки	Кош-ки	Распространенные проблемы
Обычный кристал-лический	Рекомб. человеческий	Лечение ДКА Лечение диабета дома	в/в в/м п/к п/к	Непр. инфузия Обычно раз в час Раз в 6-8 ч Раз в 8 ч	- 4-6	- 4-6
Лизпро	Аналог рекомб. человеческого	Лечение ДКА	в/в	Непр. инфузия	-	-	Быстрое снижение концентрации глюкозы в крови; возможна гипокалемия
НПХ	Рекомб. человеческий	Лечение диабета дома	п/к	Раз в 12 ч	6-12	6-10	Кратковременное действие у собак и кошек
Ленте	Рекомб. человеческий	Лечение диабета дома	п/к	Раз в 12 ч	8-14	6-12	Кратковременное действие у кошек
ПЦИ	Рекомб. человеческий		п/к	Раз в 12 ч	10-16	10-14	Слишком длительное действие для введения раз в 12 ч у некоторых собак; непредсказуемое время минимума концентрации у некоторых собак
Гларгин		Лечение диабета дома; хороший начальный препарат для кошек	п/к	Раз в 12-24 ч	8-16	8-16	Слишком длительное действие для введения раз в 12 ч у некоторых собак; слабое снижение концентрации глюкозы и непредсказуемое время минимума концентрации у некоторых собак
Детемир	Аналог рекомби-нантного человеческого	Лечение диабета дома	п/к	Раз в 12-24 ч	8-16	8-16	Слишком длительное действие для введения раз в 12 ч у некоторых кошек и собак; доза инсулина должна быть значительно ниже, чем для других препаратов

Источник: Nelson RW, Couto CG: Small animal internal medicine ed 5, St Louis, 2014, Mosby Elsevier, p. 784.

ДКА, диабетический кетоацидоз; в/м, внутримышечно; в/в, внутривенно; НПХ, ПЦИ, протамин-цинк-инсулин; п/к, подкожно.

Аналоги инсулина. Недавно для производства аналогов инсулина, лучше соответствующих компонентам экзогенной секреции, базальному и выделяющемуся во время еды, начали применять технологию рекомбинантной ДНК. К быстродействующим аналогам инсулина относятся инсулин лизпро (Хумалог), инсулин аспарт (Новолог) и инсулин глулизин (Апидра). Относительно медленное всасывание обычного инсулина приписывают формированию гексамера из молекул инсулина при добавлении цинка к раствору для разведения обычного инсулина (Hirsch, 2005). Гексамеры молекул инсулина медленно диссоциируют прежде, чем всосаться в кровь. Путем замены определенных аминокислот в молекуле инсулина можно снизить тенденцию к ассоциации без влияния на кинетику взаимодействия инсулина с рецептором. Инсулин лизпро производят путем замены природной аминокислотной последовательности В-цепи в положениях В28 (пролин) и В29 (лизин) на обратную, инсулин аспарт производят путем замены пролина на аспарагиновую кислоту в положении В28, а инсулин глулизин - путем замены аспарагина лизином в положении В3 и лизина глутаминовой кислотой в положении В29 (Lindholm et al, 2002; Home, 2012; рис. 6-6). Вследствие этих изменений инсулин лизпро, инсулин аспарт и инсулин глулизин ведут себя в растворе как мономеры и быстро всасываются, таким образом, их фармакодинамика ускоряется, а действие сокращается по сравнению с короткодействующим обычным кристаллическим инсулином (Howey et al 1994; Home et al, 1999; Lindholm et al, 1999). Инсулин лизпро и инсулин аспарт в настоящее время применяются перед едой и часто используются для контроля гликемии в крови у людей-диабетиков после приема пищи; обычно они вводятся трижды в сутки перед каждым основным приемом пищи (завтраком, обедом и ужином). Роль этих инсулинов в лечении собак с диабетом дома, если такая есть, все еще предстоит установить. Из-за крайне короткого действия инсулин лизпро и инсулин аспарт необходимо применять в сочетании с препаратами инсулина длительного действия, чтобы контролировать гликемию. В проведенном недавно исследовании показана сходная эффективность инсулина лизпро и обычного кристаллического инсулина для лечения ДКА у собак (Sears et al 2012).

Инсулин гларгин (Лантус) и инсулин детемир (Левемир) – аналоги длительно действующего (базального) инсулина, характеризующиеся медленным длительным всасыванием из места подкожного введения и разработанные для подавления выработки глюкозы в печени; обычно они вводятся раз в сутки перед сном и в медицине применяются в сочетании с короткодействующими аналогами инсулина, которые вводятся перед едой. В молекуле инсулина гларгин аминокислотный остаток аспарагина в положении А21 цепи А заменен на глицин, а к С-концу В-цепи инсулина добавлено два остатка аргинина; эти модификации сдвигают изоэлектрическую точку с рН 5,4 к нейтральному рН (Pieber et al, 2000). Такой сдвиг делает повышает растворимость инсулина гларгин при слабокислом рН и снижает его растворимость при физиологическом рН по сравнению с природным человеческим инсулином. Раствор во флаконе с гларгином кислый, что поддерживает гларгин в растворимом и суспендированном состоянии (т. е. раствор прозрачный и флакон не нужно встряхивать перед тем, как набирать в шприц). В связи с зависимостью от рН не следует разводить гларгин или смешивать какими-либо компонентами, способными изменить рН раствора. Гларгин образует микропреципитаты в подкожных тканях в месте инъекции, из которых медленно высвобождается и всасывается в кровь. У людей медленное непрерывное высвобождение инсулина гларгин из этих микропреципитатов приводит к относительно постоянному графику зависимости концентрации от времени за 24 ч без выраженного пика концентрации инсулина в сыворотке.

концентрация глюкозы в крови (мкг/мл)

день 1 день 14 день 30 день 60

РИС. 6-5. Коробчатые диаграммы средней концентрации глюкозы на протяжении 10 часов у 17 собак с сахарным диабетом, получавших разные дозы рекомбинантного человеческого протамин-цинк-инсулина (ПТЦ) дважды в сутки на протяжении 60 дней. Средняя концентрация глюкозы за 10 ч представляет собой среднее от шести измерений за 10-часовой период. Медиана времени от введения инсулина до минимальной концентрации в сыворотке составила 8-10 ч, и на 54% из 68 кривых концентрации глюкозы минимум находился в начале или конце 10-часового интервала отбора проб. Горизонтальная линия обозначает медиану, «коробки» соответствуют межквартильному диапазону (т. е. от 25 до 75 процентиля), Т-образные линии соответствуют основному массиву данных, а кружки – данным, выходящим за диапазон. (Источник: Della-Maggiore A, et al.: Efficacy of protamine zinc recombinant human insulin for controlling hyperglycemia in dogs with diabetes mellitus J Vet Intern Med 26:109, 2012.) a, P = 0,0003, по сравнению с результатами в 1 день.

дипептидная связь

РИС. 6-6 . Аминокислотное строение человеческого проинсулина, соединительного пептида (С-пептида) и инсулина. Молекула инсулина состоит из А и В-цепей, соединенных двумя дисульфидными мостиками. (Источник: Masharani U, Karam JH: Pancreatic hormones and diabetes mellitus In Gardner DA, Shoback D, editors: Greenspan"s basic & clinical endocrinology ed 9, New York, 2011, McGraw-Hill, с разрешения.)

У людей медленное постоянное высвобождение инсулина гларгин из этих микропреципитатов создает относительно постоянные графики зависимости концентрации от времени за 24 часа без выраженных пиков инсулина в сыворотке. Глюкозопонижающий эффект инсулина гларгин сходен с таковым у человеческого инсулина, действие после подкожного введения наступает медленнее, чем у инсулина НПХ, а его длительность выше (Owens et al 2000). В настоящее время инсулин гларгин рекомендуется в качестве базального инсулина (т. е. длительно действующего инсулина, применяющегося для подавления образования глюкозы в печени) и применяется раз в сутки перед сном в сочетании с другими быстродействующими аналогами инсулина или другими гипогликемическими препаратами при диабете у людей (Rosenstock et al 2000; 2001). Инсулин гларгин часто применяется для лечения диабета у кошек, однако опубликованные данные об опыте его применения для собак ограничены. Графики время-действие, построенные по результатам исследования трех здоровых собак, говорят о длительном действии инсулина гларгин, что способно привести к проблемам при введении дважды в сутки (Mori et al, 2008; рис. 6-7). В недавнем исследовании введение инсулина гларгин дважды в сутки позволяло эффективно контролировать гликемию у большинства собак с диабетом, зачисленных в исследование (Fracassi et al, 2012; рис. 6-8). У 58 (33%) собак к 24 неделе исследования удалось добиться хорошего или умеренного контроля гликемии. Дозы инсулина, необходимые для контроля гликемии, были сходны с описанными дозами инсулина НПХ ленте и ПЦИ (табл. 6-7). Время минимума концентрации глюкозы варьировало, таким образом, возможно, что действие инсулина гларгин у собак с диабетом может быть как коротким, так и длительным (рис. 6-9). Авторы предположили, что частота опубликованных успешных случаев лечения другими типами инсулинов (например, НПХ и Ленте) несколько выше, чем с инсулином гларгин. Наш опыт применения инсулина гларгин для собак различный и несколько разочаровывающий. В большинстве случаев нам не удавалось добиться хорошего контроля гликемии. Мы не считаем инсулин гларгин препаратом первого выбора для лечения диабета у собак, однако рассматриваем его для собак со слишком коротким действием инсулинов НПХ и ленте или слишком длительным действием инсулина детемир (см. «Осложнения инсулиновой терапии»).

СИГ (мг/кг/мин.)	Время, мин. длительность эффекта НПХ длительность эффекта гларгина	Конц. глюкозы в крови (моль/л)	Неделя исследования
РИС. 6-7.График зависимости действия от времени для нейтрального протамина Хагедорна (НПХ) и инсулина гларгин за 24 ч. Результаты представлены как среднее ± стандартная ошибка среднего скорости инфузии глюкозы (СИГ), необходимой для поддержания нормальной концентрации глюкозы у трех здоровых собак, не страдающих диабетом, после подкожного (п/к) введения 0,5 Ед./кг НПХ или 0,5 Ед./кг гларгина в 0 момент времени. Более высокие значения СИГ указывают на более сильное действие инсулина. (Источник: Mori A, et al. Comparison of time-action profiles of insulin glargine and NPH insulin in normal and diabetic dogs et Rec 170:52, 2012, с изменениями).		РИС. 6-8.Коробчатые диаграммы, показывающие изменение средней концентрации глюкозы за 24 ч у 12 собак с сахарным диабетом, получавших разные дозы инсулина гларгин дважды в сутки в течение 24 недель. Средняя концентрация глюкозы за 12 ч представляет собой среднее от семи измерений на протяжении 12-часового периода. Обозначения для интерпретации коробчатых диаграмм как на рис. 6-5. (Источник: Fracassi F, et ah Use of insulin glargine in dogs with diabetes mellitus Vet Rec 170:52, 2012.) * = P < 0,05.

Инсулин детемир – также длительнодействующий аналог базального инсулина, из молекулы которого удален аминокислотный остаток треонина в положении В30, а к лизину в положении В29 В-цепи присоединена 14-углеродная жирная кислота (миристиновая кислота). Повышенная длительность действия обусловлена сильным связыванием молекул инсулина друг с другом, а также связыванием с альбумином в подкожных тканях и крови через цепь жирной кислоты, присоединенной к лизину в положении В29. Связывание с альбумином приводит к снижению концентраций свободного инсулина детемир в крови и замедляет распределение инсулина в периферические ткани-мишени (Hamilton-Wessler et al 1999). Инсулин детемир представляет собой прозрачный, бесцветный нейтральный водный раствор, который не нужно встряхивать перед набором в шприц. Производитель не рекомендует разводить или смешивать инсулин детемир с другими препаратами инсулина. Его можно разводить средой для разведения инсулина НовоРапид (аспарт) и Левемир (детемир) производства Novo Nordisk.

Опубликованных данных об опыте применения инсулина детемир для собак с диабетом недостаточно. Результаты недавнего исследования дают основания полагать, что инсулин детемир в настоящее время является самым длительнодействующим препаратом инсулина для собак с диабетом. Графики зависимости действия от времени у трех здоровых собак показали длительное действие инсулина детемир более 16 ч с пиком действия через 8-12 ч после подкожного введения (Sako et al, 2011, рис. 6-10). В этом же исследовании инсулин детемир эффективнее контролировал гликемию у пяти собак с диабетом через 5 дней лечения, чем инсулин НПХ или гларгин. Дозы инсулина НПХ, гларгина и детемира варьировали от 0,41 до 0,63 Ед./кг, от 0,34 до 0,54 Ед./кг и от 0,07 до 0,23 Ед./кг, соответственно. Меньшая потребность в инсулине детемир предположительно связана с его длительным действием в сочетании с введением дважды в сутки. Sako, et al (2011) предположили, что инсулин детемир несет более высокий риск гипогликемии по сравнению с инсулинами НПХ и гларгин. В неопубликованном исследовании инсулин детемир эффективно улучшал контроль гликемии у 13 собак с диабетом, которым определяли концентрацию глюкозы дома на протяжении 4-24 месяцев (медиана 10 месяцев) (Ford et al, 2010). 10 из 13 собак ранее получали инсулин НПХ или ленте с плохими результатами. Среднее и медиана дозы инсулина за последнюю неделю оценки составили 0,45 и 0,22 Ед./кг на инъекцию. Примерно при 2% измерений глюкозы была обнаружена биохимическая гипогликемия (концентрация менее 60 мг/дл или 3,4 ммоль/л), которая возникала у каждой собаки в среднем 7-5 раз на протяжении всего исследования. Наш опыт применения инсулина детемир для собак различен, однако лучше опыта применения инсулина гларгин. Всасывание инсулина детемир из места подкожного введения различно. У некоторых собак с диабетом всасывание медленное и длительное, что создает относительно плоские графики концентрации (рис. 6-11). У других собак всасывание сходно с наблюдаемым при применении препаратов инсулина промежуточного действия, таких как ленте, что приводит к U-образным кривым концентрации глюкозы (см. рис. 6-24). Самой распространенной проблемой с инсулином детемир была гипогликемия и индукция контррегуляции глюкозы (т. е. эффекта Сомоджи) при введении дважды в сутки (см. «Передозировка инсулина и контррегуляция глюкозы [эффект Сомоджи]»). Мы не считаем инсулин детемир препаратом первого выбора для лечения диабета у собак, однако рассматриваем его в случаях, когда действие инсулина НПХ или ленте слишком короткое. Наша начальная доза инсулина детемир – 0,1 Ед./кг дважды в сутки.

ТАБЛИЦА 6-7. СРАВНЕНИЕ ДОЗ ПРЕПАРАТОВ ИНСУЛИНА, НЕОБХОДИМЫХ ДЛЯ КОНТРОЛЯ ГЛИКЕМИИ У СОБАК С ДИАБЕТОМ

НПХ, нейтральный протамин Хагедорна; Н/С, не сообщается; ПЦИ, протамин-цинк-инсулин.

*Собаки массой < 15 кг.

†Собаки массой ≥ 15 кг.

‡UCD, 2013: доза инсулина, необходимая для контроля гликемии у 15 из 24 собак с диабетом, получавших инсулин детемир в ветеринарной клинике Университета Калифорнии, Дэвис; у 9 из 24 собак не удалось добиться контроля гликемии при помощи инсулина детемир.

Число ГКГ (%)

время достижения минимума, ч

РИС. 6-9. Диаграммы, показывающие число графиков концентрации глюкозы (ГКГ) в крови 12 собак с сахарным диабетом, получавших разные дозы инсулина гларгин дважды в сутки в течение 24 недель, когда минимум концентрации глюкозы наблюдался до (0) или через 2, 4, 6, 8, 10 или 12 ч после инъекции инсулина, соответственно. (

1. В аптеку поступили препараты, используемые для лечения диабета: «Инсулин цинк суспензия кристаллическая», «Инсулин для инъекций», «Инсулин человеческий». Провизору необходимо охарактеризовать препараты исходя из следующих вопросов:

При каком типе диабета используют инъекционные формы инсулина? Обоснуйте влияние на терапевтическую активность препаратов инсулина в зависимости от способов получения и источников сырья.

Какие необходимо использовать технологические приемы, определяющие степень пролонгации препаратов инсулина, и какова продолжительность действия инсулина при использовании названных препаратов?

Обоснуйте роль вспомогательных веществ в технологии пролонгированных лекарственных форм препаратов инсулина. Приведите примеры использования названных препаратов?

Ответ

ИНСУЛИН. 1. Основным показанием к применению инсулина является сахарный диабет I типа (инсулинозависимый), однако в определенных условиях его назначают и при сахарном диабете II типа (инсулинонезависимом).Механизм действия . В реализации эффектов инсулина ведущую роль играет его взаимодействие со специфическими рецепторами, локализующимися на плазматической мембране клетки, и образование инсулин-рецепторного комплекса. В комплексе с инсулиновым рецептором инсулин проникает в клетку, где оказывает влияние на процессы фосфорилирования клеточных белков и запускает многочисленные внутриклеточные реакции.Инсулин - единственный гормон, снижающий уровень сахара в крови. Помимо стимуляции поглощения и утилизации глюкозы в важнейших инсулинзависимых тканях (мышечной и жировой), он обладает противоположным глюкагону действием на печень, угнетая в ней образование глюкозы и кетоновых тел. Классификация В зависимости от источников получения различают инсулин, выделенный из поджелудочных желез животных, и синтезированный при помощи методов генной инженерии. Препараты инсулина из тканей животных по степени очистки делятся на монопиковые (МП) и монокомпонентные (МК). Получаемые в настоящее время из поджелудочных желез свиней обозначают дополнительно буквой С (СМП - свиной монопиковый, СМК - свиной монокомпонентный); крупного рогатого скота - буквой Г (говяжий: ГМП - говяжий монопиковый, ГМК - говяжий монокомпонентный). Препараты человеческого инсулина обозначают буквой Ч.В зависимости от длительности действия инсулины делятся на: а) препараты инсулина короткого действия: начало действия через 15-30 мин; пик действия через U /2-2 ч; общая продолжительность действия 4-6 ч; б) препараты инсулина пролонгированного действия включают в себя препараты средней продолжительности действия (начало через 1 1/2-2 ч, пик спустя 3-12 ч; общая продолжительность 8-12 ч); препараты длительного действия (начало через 4-8 ч; пик спустя 8-18 ч; общая продолжительность 20-30 ч).

ВЕЩЕСТВА, ДОБАВЛЯЕМЫЕ К ИНСУЛИНУ.

Для удлинения действия инсулина

Для дезинфекции

Для кристаллизации и придания препарату буферных свойств.

Удлинение действия инсулина. Уже вскоре после введения инсулина в терапевтическую практику пробовали увеличить длительность его действия внесением различных добавок. Первые попытки, например с гуммиарабиком, лецитином, масляными суспензиями холестерином, провалились. Лишь в 1936 г. Хагедорну удалось создать протамин-инсулин как вещество с щелочными свойствами. Протамин уменьшает растворимость инсулина при нейтральном рН. Инсулин продленного действия должен был помочь больным реже - по возможности, всего один раз в сутки - делать инъекции, чем это было при использовании только инсулина короткого действия. Протамин как вещество, удлиняющее действие инсулина. Протамин - белок со щелочными свойствами, который получали из молок лососевых рыб во время нереста. Имеется всего несколько сообщений об аллергических реакциях на этот белок. Правда, считать протамин веществом, применение которого не составляет совсем никакой проблемы, нельзя. В отдельных редких случаях регулярное подкожное введение протамина (например, в составе НПХ-инсулина) может вызвать своего рода иммунизацию с образованием против него гуморальных антител типа IgE.

Протамин-цинк-инсулин (ПЦИ). Первым препаратом инсулина продленного действия, стабильным в нейтральном растворе, был протамин-цинк-инсулин. Цинк, в небольшом количестве добавленный к протамин-инсулину, позволяет получить стабильный нейтральный препарат с длительностью действия до 72 часов. Его нельзя смешивать в одном шприце с инсулином короткого действия (который в этом случае связывается с избытком протамина). В настоящее время в России не выпускается

НПХ-инсулин (НПХ - нейтральный протамин Хагедорна). Этот инсулин (латинское обозначение - NPH) был создан в 1936 г. Хагедорном. В отличие от протамин-цинк-инсулина, НПХ-инсулин содержит инсулин и протамин в изофанных, то есть в равных, количествах, при которых нет избытка ни инсулина, ни протамина (поэтому другое его название изофан-инсулин). Чтобы при нейтральном рН протамин мог образовывать кристаллы инсулина, необходимо добавить небольшое количество цинка, фенола и/или крезола. Нейтральный рН препарата обеспечивается добавлением фосфатного буфера. НПХ-инсулин можно стабильно смешивать с инсулином короткого действия. В соответствии с этим, существуют различные препараты, которые содержат смесь инсулина короткого действия и НПХ-инсулина. Постоянно создаются новые комбинации этих смесей в соотношениях от 10%:90 % до 50%:50%; однако на самом деле нужными являются лишь очень немногие из них. Ведь в любом случае стабильную смесь инсулина короткого действия и НПХ может сделать и сам больной (или врач).

Инсулин-цинк-суспензии. Первым препаратом, основанным на этом принципе замедления действия, был инсулин Ленте (Lente). Его разработка стала возможной после того, как было обнаружено, что добавление небольших количеств цинка при нейтральном рН удлиняет действие инсулина. Буферные свойства раствору придают не с помощью фосфатного (как в случае с протамин-инсулином), а с помощью других буферов, например, ацетатного.

Дезинфицирующие вещества и консерванты. В целом, добавлять дезинфицирующие вещества к инсулину необходимо. Дезинфицирующим действием обладают некоторые из субстанций, которые и без того необходимо вносить в препарат по фармако-технологическим соображениям. Так, например, в НПХ уже содержатся фенол и крезол. Оба вещества обладают неприятным запахом. Метилпарабен, напротив, не имеет никакого запаха. Все дезинфицирующие вещества в тех концентрациях, в которых они присутствуют в препаратах инсулина, не оказывают на здоровье никакого вредного влияния. В инсулин-цинк-суспензии нельзя добавлять фенол, изменяющий физические свойства частиц инсулина, поэтому данные препараты содержат метилпарабен. Ионы цинка, содержащиеся в этих препаратах, оказывают также антимикробное действие. Несмотря на многократное введение иглы во флакон с инсулином, такая многоступенчатая антибактериальная защита предотвращает осложнения, которые могли бы возникнуть из-за бактериального обсеменения. Вещества, необходимые для кристаллизации и придания буферных свойств. Для перевода инсулина в кристаллическое состояние в инсулин-цинк-суспензии необходимо добавлять NaCI. НПХ-инсулины содержат глицерин. В практическом отношении важно, что некоторые инсулины в качестве буферного вещества содержат фосфаты (например, инсулины фирмы Нордиск). Фосфатсодержащий инсулин никогда не смешивают с инсулин-цинк-суспензиями. Иначе выпадает осадок фосфата цинка, который непредсказуемым образом укорачивает продолжительность действия цинк-инсулина. Условия хранения . Хранят при температуре от +2 до + 10 С. Не допускается замораживание препаратов.

Антидиабетический препарат пролонгированного действия, представляющий собой стерильную водную суспензию инсулина свиней и крупного рогатого скота. Получают его следующим образом, к раствору инсулина кристаллического прибавляют растворы протамина и хлорида цинка, а также нейтральный фосфатный буфер рН 6,9 — 7,3.

После введения препарата сахаропонижающее действие его начинается через 6 — 8 ч, достигает максимума через 14 — 20 ч и заканчивается через 24 — 36 ч. Назначают больным, у которых наблюдается гипергликемия и глюкозурия преимущественно в вечерние и ночные часы. Для снижения гликемии в дообеденные часы инъекции препарата сочетаются с введением простого инсулина.

Оба препарата надо вводить раздельно, не смешивая в одном шприце, однако можно воспользоваться одной иглой, продвинув ее дальше под кожу в месте инъекции перед инъекцией второго препарата. У больных, сенсибилизированных к белку, после введения препарата могут проявляться аллергические реакции.

Форма выпуска: в стерильных флаконах по 5 мл (в 1 мл 40 ЕД инсулина). Вводят только подкожно.

Перед употреблением тщательным встряхиванием надо придать препарату вид равномерной взвеси и довести его температуру до комнатной.

Rp.: Protamini-zinc-insulini pro injectionibus 5 ml (1 ml — 40 ED)
D. t. d. N. 2
S. По 0,5 мл (20 ЕД) подкожно 1 раз в день перед завтраком ежедневно ребенку 6 лет.

«Лекарственная терапия в педиатрии», С.Ш.Шамсиев

онже
Suspensio protamin-zinc-insulini pro injectionibus

Суспензия протамин-цинк-нисулина для инъекции - препарат группы инсулина.

препарат инсулина пролонгированного действия с протамином.

Синоним : Insulinum ultralente .

Форма выпуска . Герметически закрытые флаконы по 5 мл с активностью 40 ЕД в 1 мл.

Фармакокинетика . Оказывает пролонгированное действие. Сахароснижающий эффект наступает через 6—8 ч после введения, достигает максимума через 12—17 ч, длится до 24—30 ч. Пролонгированный эффект обусловлен медленным всасыванием препарата из депо.

Применение . При сахарном диабете с течением средней тяжести и тяжелым, особенно в случаях высокой ночной гликемии и глюкозурии. Дозу подбирают строго индивидуально согласно гликемическому и глюкозурическому профилю, вводят только подкожно (внутривенное введение противопоказано), обычно утром до завтрака. В связи с медленно развивающимся действием назначают в сочетании с водным раствором кристаллического инсулина или с одним из инсулинов средней продолжительности действия (инсулин Б, суспензия цинк-инсулина аморфного). В редких случаях возникает необходимость сочетания трех видов инсулинов: обычного (6-часового действия), средней продолжительности (10—12-часового действия) и более длительного действия. Дозы этих препаратов подбирают строго индивидуально. Назначать препараты инсулина пролонгированного действия целесообразно после достижения компенсации сахарного диабета с помощью водного раствора инсулина кристаллического. Смешивать различные препараты инсулина в одном шприце нельзя.

Перед употреблением флакон суспензии протамин-цинк-инсулина необходимо встряхнуть до образования равномерной смеси.

Противопоказания к назначению . Коматозные и прекоматозные состояния, инфекционные заболевания, период родоразрешения и хирургического лечения больных сахарным диабетом. В дальнейшем, после улучшения состояния, больным опять можно назначить лечение инсулином пролонгированного действия.

Побочное действие . Аллергические реакции и гипогликемические состояния, липодистрофии в местах введения.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами . См. .

Cecgtypbz ghjtfvby-wbyr-ybcekbyf lkz by]trwbb - ghtgfhft uheggs bycekbyf. ghtgfhft bycekbyf ghjkjyubhjdfyyjuj ltqctdbz c ghjtfvbyjv. Cbyjybv: Insulinum ultralente. Ajhvf dsgecrf. Uthvttbxtcrb pfrhstst akfrjys gj 5 vk c frtbdyjctm. 40 TL d 1 vk. Afhvfrjrbyttbrf. Jrfpsdftt ghjkjyubhjdfyyjt ltqctdbt. Cftrwbq. Ghbvtytybt. Ghb cf}