Catad_tema Паркинсонизм - статьи

Терапия паркинсонизма: возможности и перспективы

С.Н.Иллариошкин
Научный центр неврологии РАМН, Москва

Паркинсонизм - один из наиболее распространенных синдромов в клинической неврологии, который чрезвычайно полиэтиологичен. На практике около 75% всех случаев паркинсонизма приходятся на первичный (идиопатический) паркинсонизм, в рамках которого выделяют две основные формы - болезнь Паркинсона и значительно более редкий ювенильный (юношеский) паркинсонизм, имеющий генетическую основу. Вторичный паркинсонизм развивается в качестве одного из клинических проявлений либо осложнений самостоятельных заболеваний и поражений ЦНС (сосудистые, токсические и лекарственные, травматических и др.). Паркинсонизм может также входить в структуру ряда форм мультисистемных нейродегенераций (паркинсонизм "плюс" при прогрессирующем надъядерном параличе, деменции с тельцами Леви и др.), а также разнообразных заболеваний ЦНС наследственной природы (болезни Галлервордена-Шпатца, Вильсона-Коновалова, дофа-чувствительная дистония, дистония-паркинсонизм и т.д.).

Болезнь Паркинсона - основной представитель рассматриваемой группы - является вторым по частоте нейродегенеративным заболеванием человека (после болезни Альцгеймера) и встречается практически повсеместно. При общей распространенности в пределах 100-250 на 100 000 населения число случаев болезни значительно возрастает в старших возрастных группах. Так, в группе старше 60 лет заболевание встречается у 1% лиц, а после 75 лет - с частотой до 3-5% и более. Согласно имеющимся данным в 2007 г. в мире насчитывалось свыше 6 млн человек с болезнью Паркинсона. В нашей стране ориентировочное число пациентов составляет 200 000, причем ежегодно регистрируется не менее 20-25 тыс. новых случаев болезни. Следует подчеркнуть, что, несмотря на традиционные представления о "возрастзависимом" характере болезни Паркинсона, молодые случаи уже давно не являются редкостью: считается, что примерно каждый десятый пациент заболевает болезнью Паркинсона до 50 лет, а каждый двадцатый - до 40 лет. В связи с этим выделяют даже отдельную подгруппу - болезнь Паркинсона с ранним началом, отличающуюся рядом особенностей механизмов развития болезни, а также клинической картиной и течением, реакцией на противопаркинсонические препараты, прогнозом.

Таким образом, вполне очевидны высокая медицинская и социальная значимость данной проблемы и то исключительное внимание, которое уделяется болезни Паркинсона в современной нейрофармакологии.

Согласно современной концепции Braak и соавт. при болезни Паркинсона имеет место восходящий тип патологического нейродегенеративного процесса - от каудальных отделов ствола мозга (тонкие изменения в проекционных нейронах и структурах обонятельного комплекса) к коре большого мозга. При этом латентная и наиболее ранняя "продромальная" (премоторная) стадии болезни занимают около 5-8 лет. Важно отметить, что нейродегенерация при болезни Паркинсона носит нелинейный характер, с быстрой и "драматической" гибелью большей части нейронов к моменту манифестации симптомов; именно поэтому попытки нейропротекции на более поздней стадии не могут быть успешными, и задачей врача является вмешательство на максимально ранних стадиях патологического процесса.

Общепризнано, что основные симптомы болезни Паркинсона (тремор покоя, брадикинезия, мышечная ригидность, постуральные нарушения и др.) являются результатом прогрессирующей дегенерации дофаминсодержащих пигментных нейронов ряда структур ствола мозга (главным образом, компактной части черной субстанции и области голубоватого пятна), что сопровождается хронической дисфункцией нигростриарного, мезолимбического и мезокортикального дофаминергических путей ЦНС. Снижение тормозного влияния дофамина на интернейроны стриатума приводит к относительному преобладанию активности холинергических систем мозга; дополнительное значение имеет эксайтотоксический эффект избытка нейромедиатора глутамата, обусловленный дезинтеграцией стриокортикальных связей. Таким образом, несмотря на кажущуюся ограниченность первичного анатомического дефекта при болезни Паркинсона, она согласно современным представлениям является тяжелым прогрессирующим заболеванием всего мозга.

Адекватная диагностика и подбор терапии в соответствии со стадией болезни Паркинсона и индивидуальными особенностями конкретного пациента имеют принципиально важное значение; в противном случае врач вынужден будет бороться уже не только с самим заболеванием, но и с целым рядом побочных эффектов на фоне нерационально выстроенной тактикой лечения. К тому же практически ни один из доступных на сегодняшний день лабораторно-инструментальных методов исследования (за исключением однофотонно-эмиссионной и позитронно-эмиссионной томографии) не информативен для подтверждения диагноза болезни Паркинсона, и их использование направлено главным образом на исключение других возможных причин развития синдрома паркинсонизма. Интересны новые данные о возможностях транскраниальной сонографии в идентификации недавно установленного маркера болезни Паркинсона - гиперэхогенности черной субстанции ствола мозга, однако специфичность и чувствительность данного метода нуждаются в уточнении. Таким образом, не случайно, что многие врачи в случае сомнения в диагнозе предпочитают не начинать лечение незамедлительно, а оценить состояние пациента в динамике в течение 6 мес. Болезнь Паркинсона можно с большой вероятностью предполагать при сочетании гипокинезии, ригидности, тремора покоя, постуральной неустойчивости с односторонностью симптоматики в начале заболевания, неуклонным прогрессированием нарушений моторики; особое диагностическое значение имеет высокая эффективность препаратов леводопы при их первом назначении. К наиболее типичным критериям, исключающим болезнь Паркинсона, относятся: повторные инсульты или черепно-мозговые травмы в анамнезе со ступенчатым прогрессированием симптомов паркинсонизма; появление симптомов на фоне приема нейролептиков, марганцевых производных (в том числе в составе суррогатных наркотических препаратов); окулогирные кризы; наличие мозжечковых нарушений, надъядерного паралича взора, выраженных когнитивных нарушений, падений на ранних стадиях заболевания; отсутствие эффекта при назначении высоких доз (до 1 г в сутки) препаратов леводопы.

Исходя из патогенеза болезни Паркинсона, в основе современной стратегии лечения данного заболевания лежит соблюдение ряда важнейших принципов: непрерывность; превентивная направленность; стремление к обеспечению постоянной дофаминергической стимуляции; рациональный выбор и оптимальное сочетание противопаркинсонических препаратов; принцип "разумной достаточности" при выборе дозировок препаратов с ориентацией на качество жизни и уровень самообслуживания.

На практике сегодня применяются 6 основных групп противопаркинсонических средств:

препараты леводопы;

агонисты дофаминовых рецепторов;

ингибиторы ферментов метаболизма дофамина -КОМТ и МАО-Б;

амантадины;

центральные холинолитики;

антагонисты 2А-аденозиновых рецепторов.

Леводопа (L-дофа)
Леводопа - биологический предшественник дофамина (ДА) и основной препарат в лечении болезни Паркинсона. Преимуществами препаратов леводопы являются: их высокая эффективность в отношении основных проявлений паркинсонизма; быстрота и "наглядность" действия; возможность титрования разовой и суточной дозы. Заместительная терапия леводопой остается общепринятым "золотым стандартом" лечения болезни Паркинсона (в том числе и в связи с тем, что уменьшение симптоматики паркинсонизма на фоне приема леводопы является одним из критериев, подтверждающих диагноз болезни Паркинсона).

Особенности фармакокинетики чистой леводопы таковы, что под воздействием периферической ДОФА-декарбоксилазы в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), мышцах и эндотелии сосудов леводопа более чем на 95% метаболизируется с образованием периферического ДА. Именно это является причиной возникновения таких побочных эффектов, как тошнота, рвота, ортостатическая гипотензия. Таким образом, чтобы облегчить поступление леводопы в ткани мозга, уменьшить выраженность периферических побочных эффектов и снизить общую принимаемую дозу леводопы, ее обычно комбинируют с ингибитором периферической ДОФА-декарбоксилазы (карбидопа или бензеразид). Комбинированные препараты такого рода, на протяжении последних 25 лет практически полностью вытеснили из практики чистую леводопу.

В попытке обеспечить более тоническую стимуляцию ДА-рецепторов были синтезированы препараты леводопы пролонгированного действия - Мадопар ГСС ("гидродинамически сбалансированная система") и др. Замедленное высвобождение действующего вещества в ЖКТ обеспечивает более длительный эффект (до 8 ч), однако относительно низкая биодоступность леводопы в составе данных лекарственных форм требует повышения общей дозировки действующего вещества в среднем на 30%. Основным показанием к назначению этих форм сегодня является наличие у пациента ночных, утренних акинезий и других проявлений, свидетельствующих о недостаточности принимаемой вечерней дозы традиционной формы леводопы (дистония стоп, боли и судороги в мышцах ног, вегетативные симптомы и др.).

В клинической практике используется и быстрорастворимая, диспергируемая форма комбинации леводопы и бензеразида. Она обладает быстрым эффектом и применяется при утренней акинезии, эффекте "пропуска дозы" леводопы, для коррекции акинетических и вегетативных атак при неожиданных "выключениях", акинетических кризах, расстройствах глотания (возможно введение и через назогастральный зонд).

В начале 2000-х годов была предложена форма леводопы в сочетании с карбидопой для постоянного дуоденального введения (Дуодопа) после микрогастростомии. Благодаря переносной дозирующей помпе у больных, находящихся в тяжелой стадии болезни, обеспечивается постоянная концентрация леводопы в кишечнике и крови.

Несмотря на прекрасный симптоматический эффект, через 2-5 лет от начала проведения леводопа-терапии у подавляющего большинства пациентов развиваются центральные побочные эффекты в виде двигательных и недвигательных флюктуаций (феномен "изнашивания" дозы, феномен "включения-выключения", застывания), а также разнообразных по своей феноменологии лекарственных дискинезий (хореиформные дискинезии пика дозы, дистония конца дозы, двухфазная дискинезия и др.). Считается, что риск развития флюктуаций и дискинезий зависит от длительности лечения леводопой и суммарной кумулятивной дозы леводопы, принятой пациентом на протяжении заболевания. Риск появления этих феноменов увеличивается в среднем на 10% ежегодно.

С патофизиологической точки зрения флюктуации и дискинезии связаны в первую очередь с коротким периодом полужизни леводопы (около 90 мин). И если в начальной стадии болезни на фоне дробного дискретного назначения леводопы все еще возможна тоническая, равномерная стимуляция стриарных рецепторов за счет сохраняющихся буферных свойств дофаминергических нейронов, то по мере прогрессирования нейродегенеративного процесса нарастающее сокращение числа нигростриарных терминалей неизбежно сопровождается уменьшением их способности "удерживать" ДА. В результате нейромедиатор начинает высвобождаться в синаптическую щель дробно, по мере поступления леводопы в мозг, а концентрация ДА в полосатом теле становится отражением концентрации леводопы в крови. Свою роль играет и формирующаяся денервационная гиперчувствительность стриарных рецепторов (дискинезии "пика дозы"), а пульсирующая стимуляция сопровождается дополнительно извращением профиля чувствительности рецепторов и периодически возникающими "блоками" мембранного потенциала. Нефизиологическая пульсирующая стимуляция ДА-рецепторов приводит к пластическим изменениям экспрессии ряда нейротрансмиттерных генов. Следует добавить, что развитию осложнений хронической леводопа-терапии при болезни Паркинсона способствуют и факторы периферической фармакокинетики. Так, хорошо известно снижение биодоступности (абсорбции) леводопы в результате нарушения перистальтики ЖКТ (что нередко наблюдается у пациентов пожилого возраста), а также конкуренции с пищевыми аминокислотами при преодолении гастроинтестинального и гематоэнцефалического барьеров и др.

Таким образом, при болезни Паркинсона ключевое значение в настоящее время придается внедрению методов лечения, позволяющих обеспечить постоянную (продолжительную) дофаминергическую стимуляцию. Современные возможности потенцирования эффекта леводопы и обеспечения режима постоянной дофаминергической стимуляции представлены в табл. 1.

Таблица 1

Современные возможности потенцирования эффекта леводопы и обеспечения постоянной дофаминергической сти муляции

Подход	Препараты, мероприятия
Потенцирование эффекта леводопы с помощью АДР	Пирибедил (Проноран), прамипексол, ропинирол (в том числе их пролонгированные формы), бромокриптин, каберголин, лизурид, перголид и др.
Воздействие на фармакокинетику леводопы: улучшение ее абсорбции в кишечнике и последующего транспорта	Нормализация перистальтики ЖКТ, гипопротеиновая диета; прием пищи частыми малыми порциями
Манипуляции с дозой, временем и кратностью приема леводопы	Более дробное и частое применение препарата, прием леводопы натощак
Применение форм леводопы с контролируемым высвобождением	Мадопар ГСС, Синемет CR и др.
Дополнительное ингибирование периферического метаболизма	Энтакапон, толкапон, комбинированный препарат Сталево
леводопы и стабилизация ее терапевтического эффекта с помощью ингибиторов катехол-орто-метилтрансферазы (КОМТ)	(леводопа/карбидопа/энтакапон)
Видоизменение системного пути введения леводопы и АДР	Интрадуоденальное (Дуодопа), подкожное (апоморфиновая помпа) и трансдермальное (ротиготиновый пластырь) введение в постоянном непульсирующем режиме

Подбор индивидуальной дозы леводопы необходимо осуществлять постепенно. Обычно терапию начинают с 50-100 мг препарата в пересчете на чистую леводопу 3 раза в сутки. В дальнейшем, при отсутствии или недостаточности эффекта, дозу леводопы еженедельно увеличивают на 50-150 мг. Если ожидаемый эффект не наступает при приеме 1000 мг препарата в сутки, дальнейшее увеличение дозы является нецелесообразным и врачу следует еще раз задуматься о правильности поставленного им диагноза.

Современная концепция противопаркинсонической терапии вполне допускает сочетанное применение на протяжении суток как традиционных, так и пролонгированных и быстрорастворимых форм препаратов леводопы.

Агонисты ДА-рецепторов
Первоначально агонисты ДА-рецепторов (АДР) были синтезированы в качестве дополнительного средства терапии развернутых стадий болезни Паркинсона в комбинации с препаратами леводопы. Однако, как было показано в дальнейшем, данный класс препаратов является достаточно эффективным и при использовании в виде монотерапии на ранних стадиях заболевания. Новая волна интереса к использованию АДР возникла в последние годы в связи с экспериментальными доказательствами нейропротективного действия данной группы препаратов. Клинические подтверждения этого важнейшего положения были получены в 2002-2005 гг., когда в результате международных рандомизированных исследований было продемонстрировано замедление темпа нейродегенерации у пациентов с болезнью Паркинсона на фоне лечения АДР, верифицированное с помощью однофотонной эмиссионной и позитронной эмиссионной томографий головного мозга.

Таким образом, в настоящее время группа АДР рассматривается как базовая в общей стратегии лечения болезни Паркинсона на всех ее стадиях, особенно у пациентов молодого возраста, ориентированных на более длительную, многолетнюю перспективу противопаркинсонической терапии.

АДР действуют непосредственно на ДА-рецепторы в подкорковых ганглиях, минуя пресинаптическую часть гибнущих нигростриарных нейронов. В настоящее время различают 2 основных класса ДА-рецепторов: D1 (подгруппы D1 и D5) и D2 (подгруппы D2, D3, D4).D2-рецепторы широко распространены в нигростриарных, мезолимбических и мезокортикальных путях. Именно со стимуляцией D2-рецепторов связан симптоматический эффект АДР в отношении ригидности, гипокинезии и тремора.

К преимуществам АДР относятся:

эффективность в отношении тремора, плохо поддающегося традиционной терапии леводопой ("антитреморный" эффект особенно убедительно показан для пирибедила (Проноран) и прамипексола);

отсутствие конкуренции с пищевыми аминокислотами;

отсутствие необходимости дальнейшего метаболизирования в ЦНС, в том числе с участием окислительных реакций;

более длительный (по сравнению с леводопой) период полужизни и более длительная тоническая стимуляция постсинаптических рецепторов;

меньший риск развития дискинезий;

антидепрессивный эффект ряда препаратов (что весьма немаловажно с учетом закономерных изменений в эмоционально-волевой сфере в развернутой стадии болезни Паркинсона);

нейропротективное действие (см. выше).

К наиболее распространенным АДР относятся: бромокриптин, перголид, лизурид, каберголин, пирибедил, ропинирол, прамипексол, а также применяемый парентерально апоморфин и трансдермальный (в виде пластыря) препарат ротиготин. Интересным и перспективным представляется начавшееся недавно внедрение пролонгированных форм некоторых представителей группы АДР.

Препараты из группы АДР обладают рядом побочных эффектов, таких как тошнота, рвота, сердечные аритмии, фиброз клапанов сердца, постуральная гипотензия, галлюцинации, нарушение сна, периферические отеки, феномен Рейно и др. Эти эффекты выражены в большей степени у АДР, являющихся производными спорыньи (первые 4 препарата из вышеупомянутого ряда АДР). Для минимизации указанных нежелательных явлений в процессе лечения необходимо проводить весьма медленное наращивание (титрацию) общей суточной дозы препарата (табл. 2).

Таблица 2

Схемы лечения основными препаратами из группы АДР

Препарат	Средняя терапевтическая доза в 3 приема, мг	Схема лечения
Бромокриптин	10-40	Начальная доза 1,25 мг (на ночь), медленное повышение дозы в течение недель
Перголид	1-4	Начальная доза 0,05 мг (на ночь) с целью избежать гипотензии, медленное повышение дозы
Прамипексол	1,5-6	Начальная доза 0,125 мг (до 3 раз в день), медленное повышение на 0,125-0,25 мг/на дозу в неделю
Ропинирол	3-12	Начальная доза 0,25 мг (до 3 раз в день), медленное повышение на 0,25 мг / на дозу в неделю
Пирибедил	150-250	Начальная доза 50 мг (3 раза в день); медленное повышение на 50 мг в неделю до 150 мг в сочетании с препаратами леводопы и до 250 мг в виде монотерапии

В целом при грамотном индивидуальном подборе и постепенном повышении дозы АДР показывают хорошую переносимость и достаточно высокую эффективность. Так, при назначении пирибедила (Проноран) на ранних стадиях болезни Паркинсона в качестве монотерапии было выявлено уменьшение степени выраженности основных симптомов заболевания (брадикинезия, тремор и мышечная ригидность) на 20-41%, а у больных на развернутых стадиях заболевания добавление пирибедила к леводопе способствует снижению тяжести симптоматики в среднем на 15-18%. Кроме того, около 60% больных, получающих АДР в качестве монотерапии, не нуждаются в назначении леводопы к концу третьего года лечения. В активных сравнительных исследованиях агонистов и леводопы показано, что начальная монотерапия современными неэрголиновыми АДР (с дальнейшим присоединением леводопы или без такового) сопровождается меньшей частотой возникновения дискинезии через 3-5 лет от начала лечения, причем качество жизни на фоне начальной монотерапии леводопой и АДР практически одинаково. На поздних стадиях болезни (в сочетании с леводопой) при использовании АДР отмечается сокращение до трети общей длительности периодов выключения, "сглаживаются" двигательные флюктуации, а также достигается возможность снижения общей суточной дозы леводопы на 25-30%.

АД-агонисты весьма различаются по их рецепторной специфичности. В ряду АДР в этом отношении особое место занимает препарат пирибедил (Проноран), который, помимо активности в отношении ДА-рецепторов D2/D3, усиливает центральную норадренергическую передачу за счет дополнительных α2-норадренергических свойств (блокада пресинаптических α2-адренорецепторов, реципрокное усиление высвобождения ацетилхолина в лобной коре и дорсальном гиппокампе). Благодаря этому эффекту пирибедил оказался чрезвычайно полезным в лечении тех проявлений (осложнений) болезни Паркинсона, которые, как предполагается, реализуются через норадренергические механизмы. К ним относятся в первую очередь когнитивные нарушения и постуральная неустойчивость. Действительно, при приеме пирибедила улучшается кратковременная и долгосрочная память, повышаются концентрация внимания и общая активность, уменьшается выраженность депрессии, что нашло свое убедительное подтверждение не только у пациентов с болезнью Паркинсона, но и при лечении такого распространенного состояния, как синдром умеренных когнитивных расстройств различного генеза (дегенеративный, сосудистый, смешанный). Эффективность Пронорана в отношении постуральной неустойчивости зарегистрирована клинически и подтверждена результатами стабилометрического анализа; это представляется чрезвычайно важным в связи с тем, что препараты леводопы не оказывают существенного влияния на данную группу симптомов.

Интересно и важно отметить, что в нашей стране согласно ряду фармакоэкономических исследований по соотношению "цена-качество" пирибедил (Проноран) может считаться оптимальным препаратом из всей группы АДР.

Ингибиторы моноаминооксидазы типа Б
Моноаминооксидаза типа Б (МАО-Б) является одним из ключевых ферментов, обеспечивающих метаболизирование ДА в мозге до его конечного продукта - гомованилиновой кислоты. Ингибирование фермента позволяет пролонгировать эффекты синаптического ДА, в чем и состоит смысл использования данных препаратов при паркинсонизме. Немаловажно, что ингибиторы МАО-Б являются антиоксидантами, защитное действие которых неоднократно показано на различных экспериментальных моделях паркинсонизма.

Наибольшей известностью из ингибиторов МАО-Б пользуется препарат селегелин (Депренил, Юмекс). Традиционная роль селегилина в терапии болезни Паркинсона - лечение начальной стадии заболевания (в том числе в виде монотерапии, средняя суточная доза - 5-10 мг в 2 приема). Однако в связи с достаточно слабым симптоматическим эффектом и недоказанностью нейропротективных свойств селегилина в последние годы он применяется сравнительно редко.

Новый интерес к данному классу антипаркинсонических средств связан с недавним появлением препарата следующего поколения - разагилина (Азилекта). Разагилин представляет собой необратимый ингибитор МАО-Б, в несколько раз превышающий по своей активности селегилин. Его применяют однократно утром, что значительно повышает приверженность пациентов лечению. Несколько законченных контролируемых рандомизированных исследований показали, что разагилин помимо оказываемого симптоматического эффекта может позитивно влиять на течение патологического процесса (во всяком случае, в начальной стадии болезни Паркинсона). Это делает разагилин одним из перспективных соединений для лечения болезни Паркинсона, однако длительный опыт применения данного препарата в мире и в нашей стране пока отсутствует.

Ингибиторы катехол-орто-метилтрансферазы
Ингибиторы катехол-орто-метилтрансферазы (КОМТ) не оказывают непосредственного противопаркинсонического эффекта и были синтезированы как аддитивное (по отношению к леводопе) средство для борьбы с осложнениями длительной терапии леводопой. Реализация этой задачи осуществляется за счет торможения активности катехол-О-метилтрансферазы - фермента, способствующего метилированию леводопы в периферических тканях; результатом использования ингибиторов КОМТ является стабилизация концентрации леводопы в крови и головном мозге.

Некоторые ингибиторы КОМТ оказывают только периферическое действие (энтакапон). Эффективная однократная доза энтакапона составляет 200 мг, среднесуточная доза - от 600 до 1200 мг. Препарат оказывает положительное влияние на моторные флюктуации, особенно при "изнашивании" конца дозы. Известна комбинированная форма леводопы (Сталево), содержащая леводопу, карбидопу и энтакапон, что облегчает борьбу с леводопа-индуцированными флуктуациями клинической симптоматики паркинсонизма. Есть данные, что раннее назначение этой комбиниции способно предотвращать либо отсрочивать наступление осложнений терапии леводопой, однако эти данные нуждаются в подтверждении на основе многолетних исследований. Другой ингибитор КОМТ- толкапон - в силу своей способности проникать через гематоэнцефалический барьер оказывает как периферическое, так и центральное действие. Толкапон также обладает способностью стабилизировать уровень S-аденил-L-метионина в головном мозге, в связи с чем проявляются антидепрессивные свойства препарата. Несмотря на все указанные преимущества, толкапон обладает достаточно выраженной гепатотоксичностью, в связи с чем его применение в Европе было запрещено.

Амантадины
Амантадиновые производные известны достаточно давно. Распространение получили две основные подгруппы данных препаратов: амантадина гидрохлорид и амантадина сульфат. Терапевтический эффект амантадинов носит комплексный характер и основан на следующих свойствах: блокирование NMDA-рецепторов глутамата, повышение синтеза ДА в нигральных нейронах, усиление высвобождения ДА-везикул в синаптическую щель и блокирование обратного захвата ДА в пресинаптические терминали, мягкое холинолитическое действие.

На ранних и среднетяжелых стадиях заболевания амантадины оказывают умеренный противопаркинсонический эффект, на развернутых стадиях они могут также уменьшать выраженность двигательных осложнений проводимой леводопа-терапии. Особенно ценным является свойство амантадинов подавлять выраженность индуцированных леводопой дискинезий. С учетом глутаматблокирующего эффекта амантадинов обсуждается также целесообразность их назначения с целью коррекции имеющихся у больных когнитивных нарушений. Оптимальной дозой является прием 200-300 мг амантадинов в сутки в 3 приема.

Холинолитики (антихолинергические препараты)
К числу наиболее распространенных антихолинергических препаратов относятся: тригексифенидил, бипериден и трипериден. Механизм их действия связан с восстановлением баланса между активностью холинергической (относительно преобладающей) и дофаминергической систем в стриатуме. В настоящее время данные препараты применяются значительно реже. Их назначение лимитируется большим числом побочных эффектов -как периферических (нарушение аккомодации, мидриаз, сухость во рту, запоры, задержка мочеиспускания), так и центральных (галлюцинации, нарушение когнитивных функций в связи с усугублением холинергического дефицита в полушарной коре на фоне прогрессирующего атрофического процесса). Прямыми противопоказаниями для назначения холинолитиков являются аденома предстательной железы, глаукома, ряд форм сердечных аритмий, расстройства памяти и атрофические изменения головного мозга по данным нейровизуализации. К числу преимуществ холинолитиков можно отнести их относительно низкую стоимость и достаточно высокую эффективность в отношении тремора покоя -одного из наиболее труднокурабельных симптомов болезни Паркинсона. Рекомендуемая среднесуточная доза для большинства препаратов составляет 4-8 мг.

В целом холинолитики предпочтительнее использовать на ранних стадиях заболевания (главным образом, при преимущественно дрожательных формах болезни), у относительно молодых пациентов (до 65 лет). В настоящее время длительная терапия холинолитиками и прием данных препаратов пожилыми пациентами не рекомендуются.

Антагонисты 2А-аденозиновых рецепторов (А2А)
Антагонисты А2А-рецепторов представляют собой новую и весьма перспективную группу препаратов с недофаминовым механизмом действия.

Их разработка и внедрение в практику связаны с открытием реципрокных антагонистических взаимоотношений между 2А-аденозиновыми и D2-дофаминовыми рецепторами мембран нейронов базальных ганглиев и, соответственно, с противоположными эффектами в отношении активации клеточной аденилатциклазы. Предварительные данные свидетельствуют в пользу улучшения общих моторных функций и возможного нейропротективного действия, оказываемого А2А-антагонистами при болезни Паркинсона, однако окончательное заключение об эффективности этих препаратов потребует определенного времени и завершения проводимых клинических испытаний.

Хирургическое лечение болезни Паркинсона
На поздних стадиях заболевания, в случае отсутствия достаточного эффекта от использования всех возможностей консервативной терапии и развития некупируемых двигательных осложнений болезни, может быть рассмотрен вопрос об оперативном лечении. Два используемых в настоящее время нейрохирургических подхода - стереотаксическая деструкция определенных групп ядер таламуса, бледного шара и др., либо хроническая высокочастотная электростимуляция глубоких структур мозга с использованием имплантированных электродов - относятся к методам функциональной нейрохирургии и имеют целью прерывание патологически функционирующих паллидоталамокортикальных нейрональных "контуров". Использование данных операций во многих случаях сопровождается уменьшением выраженности тремора и других моторных проявлений болезни Паркинсона, в том числе индуцированных леводопой дискинезий и двигательных флюктуаций, что позволяет сочетать нейрохирургический подход с традиционной фармакотерапией болезни.

Глубинная электростимуляция имеет несомненные преимущества перед деструктивными операциями, поскольку она может проводиться с двух сторон (в то время как двусторонняя деструкция вентролатерального ядра таламуса и других типичных мишеней чревата развитием псевдобульбарного синдрома), характеризуется меньшим числом осложнений и более отчетливым эффектом в отношении всех основных клинических проявлений паркинсонизма. В мире опыт глубинной электростимуляции мозга при болезни Паркинсона насчитывает уже более 15 лет и показывает стойкость достигаемого клинического улучшения, поддержание достойного качества жизни оперированных больных, возможность снижения дозы леводопы.

Дальнейшие перспективы лечения болезни Паркинсона
Несмотря на значительные успехи в лечении болезни Паркинсона, в целом современные терапевтические возможности все еще не позволяют с достаточной эффективностью предотвращать дальнейшую дегенерацию дофаминергических нейронов и прогрессирование болезни. В связи с этим в настоящее время разрабатывается и внедряется целый ряд новых противопаркинсонических средств, ориентированных не столько на симптоматический эффект, сколько на патогенетические основы болезни. Среди них можно упомянуть новые антиоксиданты (идебенон и др.), антагонисты глутаматных рецепторов, обладающие антиэксайтотоксическими свойствами (рилузол, ремасемид), нейротрофические препараты (в первую очередь нейропептиды различных классов - GDNF, неуртурин и др.), антиапоптозные средства.

Активно развивается направление, связанное с генной терапией болезни Паркинсона, - стереотаксическое введение в область полосатого тела различных псевдовирусных наночастиц, несущих гены пептидных факторов роста, ферментов синтеза ДА и т.д. Перспективы клеточной регенераторной терапии болезни Паркинсона зависят от того, насколько удачными будут попытки трансформации фенотипа применяемых клеток (стволовые мезенхимальные клетки костного мозга и жировой ткани, обкладочные клетки обонятельного эпителия и т.п.) по пути специфических ДА-продуцирующих нейронов. Эти исследования чрезвычайно перспективны и могут уже в ближайшие годы принести серьезные практические результаты.

Несомненно, что всем специалистам, сталкивающимся в своей повседневной врачебной практике с необходимостью ведения пациентов с болезнью Паркинсона, важно иметь четкое представление, на какое именно звено патогенеза этого тяжелого страдания воздействует тот или иной назначаемый препарат. Следует подчеркнуть, что в клинической неврологии именно болезнь Паркинсона является одним из редких и ярких примеров, демонстрирующих неразрывную связь достижений фундаментальных нейронаук и практических успехов нейрофармакологии. В настоящий момент в терапевтическом арсенале неврологов есть целый ряд противопаркинсонических препаратов с различными профилями действия, обеспечивающих принципиальную возможность воздействия на ключевые уровни «каскада» нейротрансмиттерных нарушений, лежащих в основе развития болезни Паркинсона.

В соответствии с современными представлениями патогенез болезни Паркинсона может быть схематично представлен следующим образом. На первом этапе ряд взаимодействующих «пусковых» факторов (как средовых, так и генетически опосредованных) инициирует каскад патохимических реакций, ведущих к прогрессирующей дегенерации дофаминергических нейронов. Пациент начинает ощущать первые симптомы заболевания лишь тогда, когда погибло уже около 70% этих клеток (что соответствует 80%–ному снижению уровня дофамина в базальных ганглиях). Снижение тормозного влияния дофамина на нейроны стриатума приводит к относительному преобладанию активности холинергических систем мозга. Дополнительное значение имеет эксайтотоксический эффект избытка нейромедиатора глутамата, обусловленный дезинтеграцией стриокортикальных связей вследствие дегенерации дофаминергического мезокортикального пути.
(!!!) Следует отметить, что правильная постановка диагноза, а также подбор терапии в соответствии со стадией болезни Паркинсона и индивидуальными особенностями конкретного пациента имеют принципиально важное значение; в противном случае врач вынужден будет бороться уже не только и не столько с самим заболеванием, но и с целым рядом побочных эффектов, вызванных неадекватной тактикой лечения.
Ситуация усугубляется еще и тем, что ни один из доступных на сегодняшний день лабораторно–инструментальных методов исследования (за исключением позитронно–эмиссионной томографии) не информативен для подтверждения диагноза болезни Паркинсона, и их использование направлено главным образом на исключение других возможных причин развития синдрома паркинсонизма.
(!!!) Поэтому многие исследователи считают, что в случае сомнения в диагнозе целесообразнее не начинать лечение незамедлительно, а оценить состояние пациента в динамике в течение 6 месяцев.
Болезнь Паркинсона можно с большой вероятностью предполагать в случаях сочетания гипокинезии, ригидности, тремора покоя, постуральной неустойчивости с односторонностью симптоматики в начале заболевания, неуклонным прогрессированием нарушений моторики; особое диагностическое значение имеет высокая эффективность препаратов леводопы при их первом назначении.
К наиболее типичным критериям, исключающим болезнь Паркинсона, относятся: повторные инсульты или черепно–мозговые травмы в анамнезе со ступенчатым прогрессированием симптомов паркинсонизма; появление симптомов на фоне приема нейролептиков, марганцевых производных (в т.ч. в составе наркотических препаратов); окулогирные кризы; наличие мозжечковых нарушений, надъядерного паралича взора, выраженных когнитивных нарушений, падений на ранних стадиях заболевания; отсутствие эффекта при назначении высоких доз препаратов леводопы.

Исходя из патогенеза болезни Паркинсона в основе современной стратегии лечения данного заболевания лежит соблюдение ряда важнейших принципов:
1.Непрерывность лечения;
2.Превентивная направленность;
3.Рациональный выбор и оптимальное сочетание противопаркинсонических препаратов;
4.Принцип «разумной достаточности» при выборе дозировок препаратов с ориентацией на качество жизни и уровень самообслуживания.

В настоящее время известно 6 основных групп противопаркинсонических средств:
препараты леводопы;
агонисты дофаминовых рецепторов;
ингибиторы ферментов метаболизма дофамина – КОМТ и МАО–Б;
амантадины;
центральные холинолитики;
ингибиторы обратного захвата дофамина.

Препараты леводопы

Леводопа – биологический предшественник нейромедиатора дофамина, дефицит которого лежит в основе основных клинических проявлений болезни Паркинсона. Преимуществами препаратов леводопы являются: их высокая эффективность в отношении основных проявлений паркинсонизма; быстрота и «наглядность» действия; возможность титрования развой и суточной дозы. По общему мнению, заместительная терапия леводопой является общепринятым «золотым стандартом» лечения болезни Паркинсона (в том числе в связи с тем, что уменьшение симптоматики паркинсонизма на фоне приема леводопы является одним из критериев, подтверждающих диагноз болезни Паркинсона).

Первоначально в лечении болезни Паркинсона использовалась «чистая» леводопа. Однако особенности ее фармакокинетики таковы, что под воздействием периферической ДОФА–декарбоксилазы в желудочно–кишечном тракте и эндотелии сосудов леводопа метаболизируется на 80–90%. Именно это является причиной возникновения таких побочных эффектов, как тошнота, рвота, ортостатическая гипотензия. Лишь 10% «чистой» леводопы проникает через гемато–энцефалический барьер, превращаясь затем в дофамин. Таким образом, чтобы облегчить поступление леводопы в ткани мозга, уменьшить выраженность периферических побочных эффектов и снизить общую принимаемую дозу леводопы, ее обычно комбинируют с ингибитором периферической ДОФА–декарбоксилазы (карбидопа или бенсеразид), предотвращающим окислительный метаболизм леводопы в периферических тканях. К комбинированным препаратам такого рода, на протяжении последних 20 лет практически полностью вытеснившим из практики «чистую» леводопу, относятся такие хорошо известные лекарственные формы, как комбинация леводопа + бенсерадид и леводопа + карбидопа.

Новым шагом в заместительной терапии болезни Паркинсона стал синтез препаратов леводопы пролонгированного действия – Мадопар ГСС («гидродинамически сбалансированная система»), синемет–CR (от англ. «Controlled Release»). Замедленное высвобождение действующего вещества в желудочно–кишечном тракте обеспечивает более длительный эффект (до 8 часов), однако относительно низкая биодоступность леводопы в составе данных лекарственных форм требует повышения общей дозировки действующего вещества в среднем на 30%. Основным показанием к назначению является наличие у пациента ночных, утренних акинезий и других проявлений, свидетельствующих о недостаточности принимаемой вечерней дозы традиционной формы леводопы (дистония стоп, боли и судороги в мышцах ног, вегетативные симптомы и др.).

Несколько иные цели преследовало внедрение в клиническую практику быстрорастворимой формы леводопы – Мадопара диспергируемого. Данный препарат применяется при утренней акинезии, при эффекте «пропуска дозы» леводопы, для коррекции акинетических и вегетативных атак при неожиданных «выключениях» – т.е. в тех случаях, когда необходимо быстрое «включение» пациента.

Таким образом, современная концепция противопаркинсонической терапии вполне допускает сочетанное применение на протяжении суток как традиционных, так и пролонгированных и быстрорастворимых форм препаратов леводопы.

Несмотря на прекрасный симптоматический эффект, через 2–7 лет от начала проведения леводопа–терапии у подавляющего большинства пациентов развиваются центральные побочные эффекты в виде двигательных флюктуаций (феномен «изнашивания» дозы, феномен «включения–выключения», застывания) и разнообразные по своей феноменологии лекарственные дискинезии (хореиформные дискинезии пика дозы, дистония конца дозы, двухфазная дискинезия и т.п.). Механизм их развития связывают с ухудшением функции и уменьшением числа пресинаптических D2–рецепторов дофамина в черной субстанции, а также развитием денервационной десенситизации и гиперчувствительности постсинаптических дофаминовых рецепторов стриарной области. Такая «мозаичность» функционального состояния D2– (и частично D3–рецепторов) приводит к клинически противоположным осложнениям: от феномена «замораживания» до разнообразных гиперкинезов – хореических, миоклонических, торсионно–дистонических. Основные принципы коррекции двигательных осложнений, связанных с приемом леводопы, рассматриваются ниже в разделе, посвященном ведению больных на поздней стадии болезни Паркинсона.

Подбор индивидуальной дозы леводопы необходимо осуществлять постепенно. Обычно терапию начинают с 50–100 мг препарата в пересчете на чистую леводопу (1/4–1/2 табл. Мадопара–125, Мадопара–250) 3 раза в сутки. В дальнейшем, при отсутствии эффекта дозу леводопы еженедельно увеличивают на 50–150 мг леводопы. Если ожидаемый эффект не наступает при приеме 1000 мг (по некоторым авторам, 1500 мг) препарата в сутки, то дальнейшее увеличение дозы является нецелесообразным и врачу следует еще раз задуматься о правильности поставленного им диагноза.

При назначении комбинированных препаратов леводопы следует помнить, что соотношение действующего вещества и ингибитора ДОФА–декарбоксилазы, а также расчет общей дозы препарата в составе каждой лекарственной формы различны: в Мадопаре оно составляет 4:1 (т.е. в состав таблетки Мадопар–250 входят 200 мг леводопы + 50 мг бенсеразида, аналогичная пропорция в Мадопаре–125), тогда как в остальных – 10:1 (в состав таблетки входят 250 мг леводопы + 25 мг карбидопы). Указанные различия следует принимать во внимание при замене одного препарата другим, делая соответствующий перерасчет дозы (так, при переходе на Мадопар

Агонисты дофаминовых рецепторов (АДР)

Первоначально АДР были синтезированы в качестве дополнительного средства терапии развернутых стадий болезни Паркинсона в комбинации с препаратами леводопы. Однако, как было показано в дальнейшем, данный класс препаратов является достаточно эффективным и при использовании в виде монотерапии на ранних стадиях заболевания. Новая волна интереса к использованию АДР возникла в последние годы в связи с экспериментальными доказательствами нейропротекторного действия данной группы препаратов. Первые клинические подтверждения этого важнейшего положения были получены в 2002 г., когда в результате международного рандомизированного исследования было продемонстрировано замедление темпа нейродегенерации у пациентов с болезнью Паркинсона на фоне лечения АДР, верифицированное с помощью однофотонной эмиссионной компьютерной томографии головного мозга (ОФЭКТ).

(!!!) Таким образом, в настоящее время группа АДР рассматривается как базовая в общей стратегии лечения болезни Паркинсона на всех ее стадиях, особенно у пациентов молодого возраста, ориентированных на более длительную, многолетнюю перспективу противопаркинсонической терапии.

АДР действуют «в обход» дегенерирующих нигростриарных нейронов, минуя их пресинаптическую часть, непосредственно на дофаминовые (ДА) рецепторы в подкорковых ганглиях.
В настоящее время различают 2 основных класса ДА–рецепторов: D1 (подгруппы D1 и D5) и D2 (подгруппы D2, D3, D4). D2–рецепторы широко распространены в нигростриарных, мезолимбических и мезокортикальных путях. Именно со стимуляцией D2–рецепторов связан симптоматический эффект АДР в отношении ригидности, гипокинезии и тремора.

К преимуществам АДР относятся:

Отчетливая эффективность в отношении тремора (тремор плохо поддается традиционной терапии леводопой);

Отсутствие конкуренции с пищевыми аминокислотами при гастро–интестинальном и гематоэнцефалическом переносе;

Отсутствие необходимости дальнейшего метаболизирования в ЦНС, в том числе с участием окислительных реакций;

Более длительный (по сравнению с леводопой) период полужизни и более длительная тоническая стимуляция постсинаптических рецепторов;

Наличие широкого «терапевтического окна» в отношении антипаркинсонических эффектов;
меньший риск развития дискинезий;

Антидепрессивный эффект ряда препаратов (что весьма немаловажно с учетом закономерных изменений в эмоционально–волевой сфере в развернутой стадии болезни Паркинсона);

Нейропротекторное действие.

Препараты из группы АДР обладают рядом следующих побочных эффектов: тошнота, рвота, сердечные аритмии, постуральная гипотензия, галлюцинации, нарушение сна, периферические отеки, феномен Рейно, легочный и ретроперитонеальный фиброз. Эти эффекты выражены в бoльшей степени у АДР, являющихся производными спорыньи. Для минимизации указанных нежелательных явлений в процессе лечения необходимо проводить весьма медленное наращивание (титрацию) общей суточной дозы препарата.

В целом при грамотном индивидуальном подборе препаратов и постепенном повышении дозы АДР показывают хорошую переносимость и достаточно высокую эффективность. Так, на ранних стадиях заболевания при использовании АДР в виде монотерапии наблюдается отчетливое улучшение суммарных показателей двигательной активности (в среднем на 20%); кроме того, 50–60% таких больных не нуждаются в назначении препаратов леводопы к концу третьего года лечения. На поздних стадиях болезни (в сочетании с леводопой) при использовании АДР отмечается сокращение общей длительности периодов выключения на 30–40%, «сглаживаются» двигательные флюктуации, а также достигается возможность снижения общей суточной дозы леводопы на 25–30%.

Ингибиторы МАО–Б

Моноаминооксидаза типа Б (МАО–Б) является одним из ключевых ферментов, обеспечивающих метаболизирование дофамина в мозге до его конечного продукта – гомованилиновой кислоты. Ингибирование данного фермента позволяет, таким образом, пролонгировать эффекты синаптического дофамина, в чем и состоит теоретическое обоснование использования данного класса препаратов при болезни Паркинсона. Важно добавить, что ингибиторы МАО–Б являются антиоксидантами, защитное действие которых было неоднократно воспроизведено на различных экспериментальных моделях паркинсонизма. В связи с этим в течение длительного времени основным показанием к назначению ингибиторов МАО–Б относили их возможное нейропротекторное действие у пациентов с болезнью Паркинсона. Тем не менее следует констатировать, что до настоящего момента не было получено убедительных доказательств наличия или отсутствия у них данных свойств.

Наибольшей известностью из ингибиторов МАО–Б пользуется препарат селегилин. Традиционная роль селегилина в терапии болезни Паркинсона – лечение начальной стадии заболевания (в том числе в виде монотерапии, средняя суточная доза – 5–10 мг). Однако в связи с достаточно слабым симптоматическим эффектом и недоказанностью нейропротекторного действия ингибиторы МАО–Б в последние годы стремительно теряют свою популярность, уступая место другим классам противопаркинсонических средств (в первую очередь – препаратам из группы АДР).

Ингибиторы КОМТ

Данная группа препаратов практически не оказывает непосредственного противопаркинсонического эффекта. Ингибиторы КОМТ были синтезированы для борьбы с осложнениями длительной терапии леводопой. Реализация этой задачи осуществляется за счет торможения катехол–О–метилтрансферазы – фермента, способствующего метилированию леводопы в периферических тканях; результатом использования ингибиторов КОМТ является увеличение количества леводопы в головном мозге. Следовательно, параллельно с назначением препаратов–ингибиторов КОМТ необходимым и возможным является снижение принимаемой дозы леводопа–препаратов.
Некоторые ингибиторы КОМТ оказывают только периферическое действие (энтакапон). Эффективная однократная доза энтакапона составляет 200 мг, среднесуточная доза – от 600 до 1200 мг. Препарат оказывает положительное влияние на моторные флюктуации, особенно при «изнашивании» конца дозы. Другой ингибитор КОМТ – толкапон – в силу своей способности проникать через гематоэнцефалический барьер оказывает как периферическое, так и центральное действие. Толкапон также обладает способностью стабилизировать уровень S–аденил–L–метионина в головном мозге, в связи с чем проявляются антидепрессивные свойства препарата. Несмотря на все указанные преимущества, толкапон обладает достаточно выраженной гепатотоксичностью, в связи с чем его применение в Европе было запрещено.

Холинолитики (антихолинергические препараты)

К числу наиболее распространенных антихолинергических препаратов относятся: тригексифенидил, бипериден и трипериден.
Механизм их действия связан с восстановлением баланса между активностью холинергической (относительно преобладающей) и дофаминергической систем в нейронах полосатого тела. В настоящее время препараты этой группы применяются достаточно редко.
(!!!) Их назначение лимитируется большим количеством побочных эффектов – как периферических (нарушение аккомодации, мидриаз, сухость во рту, запоры, задержка мочеиспускания), так и центральных (галлюцинации, нарушение когнитивных функций в связи с усугублением холинергического дефицита в полушарной коре на фоне прогрессирующего атрофического процесса). Прямыми противопоказаниями для назначения холинолитиков являются аденома предстательной железы, глаукома, ряд форм сердечных аритмий, расстройства памяти и атрофические изменения головного мозга по данным нейровизуализации.
(!!!) К числу преимуществ холинолитиков можно отнести их относительно низкую стоимость и достаточно высокую эффективность в отношении тремора покоя – одного из наиболее труднокурабельных симптомов болезни Паркинсона.
Рекомендуемая среднесуточная доза для большинства препаратов составляет 4–8 мг.

(!!!) В целом холинолитики предпочтительнее использовать на ранних стадиях заболевания (главным образом, при преимущественно дрожательных формах болезни), у относительно молодых пациентов (до 65 лет).
(!!!) В настоящее время проведение длительной антихолинергической терапии, а также прием данных препаратов пожилым пациентам не рекомендуется.

Амантадины

В ряду амантадинов можно выделить две основные подгруппы препаратов: амантадина гидрохлорид и амантадина сульфат.
Противопаркинсонический эффект амантадинов носит комплексный характер и основан на следующих свойствах: блокирование NMDA–рецепторов глутамата, повышение синтеза дофамина в нигральных нейронах, усиление высвобождения дофаминовых везикул в синаптическую щель и блокирование обратного захвата дофамина в пресинаптические терминали, мягкое холинолитическое действие.

На ранних и среднетяжелых стадиях заболевания амантадины оказывают умеренный противопаркинсонический эффект, на развернутых стадиях они могут также уменьшать выраженность двигательных осложнений проводимой леводопа–терапии.
Оптимальной дозой является прием 200–300 мг амандатинов в сутки в 3 приема.
Побочные эффекты редки и проявляются в виде отеков (чаще голеней и стоп), сухости во рту, «мраморности» кожных покровов, нарушений сна, эпизодов возбуждения и галлюцинаций. Обычно амантадины хорошо переносятся больными и в настоящее время являются, пожалуй, одними из наиболее широко назначаемых дополнительных противопаркинсонических препаратов.

Ингибиторы обратного захвата дофамина до настоящего времени не имеют самостоятельного значения в лечении болезни Паркинсона и рассматриваются в большей степени, как перспективный новый класс препаратов, ряд из которых проходит сейчас интенсивные клинические исследования. Частично по своему механизму действия к данному классу противопаркинсонических средств могут быть отнесены и рассмотренные выше амантадины.

Несмотря на значительные успехи в лечении болезни Паркинсона и улучшении качества жизни больных, достигаемое с помощью всех вышеупомянутых препаратов, в целом современные терапевтические возможности все же не позволяют с достаточной эффективностью предотвращать дальнейшую дегенерацию дофаминергических нейронов и прогрессирование болезни. В связи с этим в настоящее время разрабатывается целый ряд новых противопаркинсонических средств, ориентированных не столько на симптоматический эффект, сколько на патогенетические основы болезни. Среди них можно упомянуть разработку новых антиоксидантов (в т.ч. из группы ингибиторов МАО–Б), антагонистов глутаматных рецепторов, обладающих антиэксайтотоксическими свойствами (рилузол, ремасемид), нейротрофических препаратов (нейропептиды), антиапоптозных средств. Несомненно, будущее в терапии болезни Паркинсона связано с рациональной комбинацией симптоматических средств с препаратами, воздействующими на различные звенья патогенеза болезни.

Лечение ранней стадии болезни Паркинсона.

Тактика лечения пациента на ранних стадиях заболевания предполагает предварительную оценку возраста больного, степени выраженности основных симтомов паркинсонизма и состояния когнитивных функций.
У молодых сохранных пациентов обычно рекомендуют проведение монотерапии препаратами из группы АДР с подключением (при необходимости) амантадинов, холинолитиков или ингибиторов МАО–Б. Для усиления эффекта проводимой монотерапии или минимальной комбинированной терапии (без участия леводопы) важное значение имеют различные немедикаментозные методы – лечебная физкультура, психотерапия, соблюдение необходимого режима (достаточный сон, исключение сверхурочных работ, ночных дежурств и т.д.), участие пациента в соответствующих обучающих программах и тренингах.

Один из ключевых вопросов, по поводу которых до сих пор не существует единого мнения, состоит в том, когда же следует начинать терапию препаратами леводопы.
Большинство специалистов считают, что на практике, во избежание раннего появления ряда рассмотренных выше проблем (лекарственные дискинезии, флюктуации симптомов и др.), назначение леводопы, особенно у молодых больных, не следует форсировать – во всяком случае до тех пор, пока удается с помощью других средств первого ряда (таких как АДР) обеспечивать достаточный уровень функциональный активности и самообслуживания больного. Присоединение препаратов леводопы к терапии необходимо при наличии двигательных нарушений, которые уже существенно влияют на возможность ведения независимого образа жизни и не могут быть купированы приемом других противопаркинсонических средств, однако еще до того, как пациент достигает 3–й стадии заболевания по шкале Hoehn & Yahr.

Несколько иначе решается данный вопрос у пациентов с болезнью Паркинсона в более позднем возрасте. Больным старше 70 лет, имеющим меньшую ожидаемую продолжительность жизни и, как правило, более выраженные когнитивные нарушения, показано начало терапии непосредственно с препаратов леводопы, в т.ч. с ее пролонгированных форм с целью профилактики двигательных флюктуаций (в случае, если такая терапия хорошо переносится больным и обеспечивает «равномерность» эффекта на протяжении суток). Леводопа у таких пациентов должна назначаться в минимально эффективной дозе. Ввиду большей вероятности развития галлюцинаций и иных осложнений дополнительное назначение АДР, амантадинов и особенно холинолитиков должно производиться с исключительной осторожностью; последней группы препаратов в пожилом возрасте необходимо по возможности избегать – особенно при длительном, многолетнем лечении.

Лечение поздней стадии болезни Паркинсона

Поздняя стадии болезни Паркинсона в связи с тяжестью дегенеративных изменений мозга и необходимостью длительного приема леводопа–препаратов закономерно сопровождается развитием разнообразных дополнительных проявлений (двигательные флюктуации, дискинезии, феномен «примерзания», падения, расстройства сна, депрессия и др.), часть из которых является прямым следствием собственно противопаркинсонической терапии.
Для коррекции двигательных флюктуаций и дискинезий обычно рекомендуется дополнительное назначение препаратов, продлевающих действие леводопы (группа АДР, амантадины) или стабилизирующих ее концентрацию в крови (ингибиторы КОМТ), увеличение кратности приема леводопа–препаратов с перераспределением общей суточной дозы, комбинация обычной леводопы с ее пролонгированными и быстрорастворимыми формами.
Нередко в процессе такой комбинированной терапии (особенно в сочетании с АДР и ингибиторами КОМТ) удается несколько снизить общую суточную дозу леводопы при удовлетворительном контроле моторных симптомов.
В случае необходимости могут быть назначены разнообразные «корректоры» дискинезий и дистоний – антиконвульсанты (клоназепам, гексамидин), миорелаксанты и др.
Важным немедикаментозным способом, обеспечивающим более «предсказуемый» эффект леводопы, является соблюдение диеты с пониженным содержанием белков.

Весьма серьезной проблемой на поздних стадиях болезни Паркинсона является развитие (или усиление) постуральной неустойчивости. Нарушение постуральных рефлексов является крайне мучительным симптомом для пациентов, поскольку обусловливает такие инвалидизирующие проявления болезни, как частые падения (особенно при внезапных изменениях положения тела), нарушения ходьбы с выраженными про–, ретро– и латеропульсиями, «застывания» при ходьбе, изменение позы тела. Следует отметить, что нарушение равновесия и падения при болезни Паркинсона плохо поддаются воздействию традиционной дофаминергической терапии. Предполагается, что это может быть обусловлено вовлечением в патологический процесс норадренергических структур. В этой связи рекомендуется добавление к схеме лечения препаратов, усиливающих дофаминергическую передачу (идазоксан, дроксидопа, некоторые агонисты дофаминовых рецепторов с соответствующим нейрофармакологическим профилем). Существенное внимание в коррекции постуральных нарушений уделяется использованию специфических немедикаментозных подходов (применение биоуправления по стабилограмме, специальных комплексов лечебной физкультуры и т.д.).

На поздней стадии болезни Паркинсона приходится также уделять особое вниманиетерапии психических осложнений (в этих случаях необходима отмена, последовательно, холинолитиков, селегилина, амантадина, АДР, при необходимости – назначение клозапина, оланзапина, тиаприда и других «атипичных» нейролептиков), а также борьбе с нередко развивающейся ортостатической гипотензией (у таких больных назначаются флудрокортизон, симпатомиметик мидодрин, рекомендуется увеличение приема с пищей поваренной соли, жидкости, кофе, ношение специальных чулок или эластичное бинтование голеней).

Наконец, в случае отсутствия достаточного эффекта от консервативной терапии и развития некупируемых двигательных осложнений болезни может быть рассмотрен вопрос об оперативном лечении .
Два используемых в настоящее время нейрохирургических подхода – стереотаксическая деструкция определенных групп ядер таламуса, бледного шара, субталамической области либо хроническая высокочастотная электростимуляция глубоких структур мозга с использованием имплантированных электродов – относятся к методам функциональной нейрохирургии и имеют целью прерывание патологически функционирующих паллидо–таламо–кортикальных нейрональных «контуров».
Использование данных операций во многих случаях сопровождается уменьшением выраженности тремора и других моторных проявлений болезни Паркинсона, в том числе леводопа–индуцированных дискинезий и двигательных флюктуаций, что позволяет сочетать нейрохирургический подход с традиционной фармакотерапией болезни. Еще один метод нейрохирургического лечения – внутримозговая имплантация эмбриональных дофамин–продуцирующих мезенцефалических клеток – является, несомненно, перспективной технологией, которая, однако, не выходит пока за границы чрезвычайно ограниченных экспериментальных протоколов. Весьма вероятно, что будущее в хирургическом лечении болезни Паркинсона принадлежит интенсивно разрабатываемым в настоящее время технологиям стволовых клеток, имеющих высокий потенциал пролиферации и рассматриваемых как уникальный источник заместительной тканевой терапии.

Болезнь Паркинсона (БП) - хроническое неуклонно прогрессирующее нейродегенеративное заболевание с преимущественным поражением дофаминергических нигростриарных нейронов. Гибель клеток черной субстанции при БП связывают с накоплением в них белка - альфа-синуклеина, который обнаруживают в виде внутриклеточных включений (тельца Леви) в еще сохранившихся нейронах . Дегенерации нейронов черной субстанции способствуют нарушения тканевого и внутриклеточного метаболизма, в том числе митохондриального дыхания и энергетического дефицита клеток, избыточного накопления ионов кальция, нарушение метаболизма железа. Прогрессирующая дегенерация нигростриарных нейронов приводит к дефициту дофамина и повышению функциональной активности холинергических систем. Клиническими проявлениями такой дегенерации являются: акинезия, ригидность, тремор покоя и постуральная неустойчивость, проявляющиеся обычно в сочетании и различной степени выраженности.

Помимо клеток компактной части черной субстанции в среднем мозге при БП поражаются вегетативные ядра ствола, голубое пятно, базальное ядро Мейнерта, кора больших полушарий. В клетках перечисленных образований также выявляются тельца Леви. Повреждение этих структур, хотя и в менее значительной степени относительно черной субстанции, все же способно приводить к появлению в клинической картине БП дополнительных синдромов: вегетативной дисфункции, диссомнии, депрессии, снижению интеллекта и памяти до стадии деменции .

В фармакотерапии БП выделяют два основных направления: нейропротекция и симптоматическая терапия . Нейропротекторная терапия считается перспективной для снижения темпа прогрессирования заболевания. В настоящее время не существует средств доказательно замедляющих прогрессирование БП , однако имеются основания рассматривать некоторые группы препаратов в качестве средств, имеющих предполагаемое нейропротекторное действие . К ним относятся:

Средства с антиоксидантным эффектом (альфа-токоферол, тиоктовая кислота, десфероксамин, ингибиторы моноаминоксидазы (МАО) типа В, разбавленный раствор перекиси водорода);

Агонисты дофаминовых рецепторов;

Ингибиторы транспорта дофамина;

Антагонисты возбуждающих аминокислот (амантадин, будипин, ремацемид, ри-лузол);

Трофические факторы (глиальный нейротрофический фактор, мозговой фактор роста, фибробластный фактор роста);

Противовоспалительные средства (ингибиторы синтетазы азота, иммунофилины, талидомид).

Наиболее широкое применение для достижения нейропротекторного эффекта в клинической практике в настоящее время находит терапия агонистами дофаминовых рецепторов, ингибиторами МАО типа В, амантадином .

Симптоматическая терапия БП направлена на нормализацию дисбаланса дофаминергической и ацетилхолинергической систем. Эта задача решается назначением препаратов следующих групп:

Предшественники дофамина (леводопа обычно в комбинации с ингибитором леводопадекарбоксилазы);

Блокаторы возбуждающего влияния глутамата на NMDA-рецепторы (амантадин и его аналоги);

Средства снижающие катаболизм уже образованного дофамина в неповрежденных дофаминергических нейронах (ингибиторы МАО типа В, ингибиторы катехолортометилтрансферазы - КОМТ);

Агонисты дофаминовых рецепторов, непосредственно стимулирующие постсинаптические рецепторы (бромокриптин, пирибедил, прамипексол);

Антихолинергические препараты (тригексифенидил, бипериден, трипериден, бензотропин)

Блокаторы обратного захвата дофамина пресинаптическими структурами (трициклические антидепрессанты).

Общие принципы лечения БП предусматривают учет стадии и степени тяжести паркинсонизма. На ранней стадии БП в случае отсутствия функциональных нарушений ограничивающих повседневную жизнедеятельность (способность к трудовой деятельности, самостоятельное передвижение, общение, способность к самообслуживанию и пр.) ограничиваются назначением препаратов с предполагаемым нейропротекторным действием. Наличие функциональных нарушений, приводящих к ограничению жизнедеятельности и ухудшению качества жизни больного, определяет необходимость назначения дофаминергических препаратов. В начале заболевания назначается монотерапия, а на этапе снижения эффективности при прогрессировании заболевания переходят к комбинированной терапии .

Антихолинергические препараты
Холинолитики снижают повышенную активность ацетилхолинергических структур базальных ганглиев. К этой группе относятся тригексифенидил (циклодол, паркопан, артан), бипериден (акинетон), трипериден, бензтропин. Это старейший класс лекарственных средств, для лечения БП, но они иногда могут быть полезны и сегодня. Наиболее эффективно холинолитики воздействуют на тремор, незначительно изменяя ригидность и брадикинезию. Впрочем, вариабельностью отличается и отзывчивость тремора на эти препараты и в ряде случаев их используют в качестве вспомогательных средств при лечении леводопой, особенно у пациентов с двигательными флюктуациями .

Лечение холинолитиками начинают с S таблетки 3 раза в день, а при недостаточном эффекте постепенно (в течение 3 - 4) недель повышают дозу до 1 таблетки 2 - 3 раза в день . Для установления наиболее эффективного препарата с учетом индивидуальной чувствительности, при длительном лечении каждые 4 - 6 месяцев проводят замену холинолитика. В дальнейшем большую часть года назначают именно подобранный таким образом препарат, и 1 - 2 раза в год назначают другой холинолитик с длительностью приема один месяц.

Противопоказаниями для назначения холинолитиков являются психотические, когнитивные расстройства, глаукома, аденома предстательной железы, пожилой и старческий возраст. Побочные реакции проявляются сухостью слизистых, нарушением (затуманиванием) зрения из-за недостаточности аккомодации, замедлением перистальтики кишечника и запорами, головокружением и атаксией, галлюцинациями, возбуждением или депрессией. В настоящее время нередко подвергается сомнению уместность применения препаратов антихолинергической направленности и рекомендуется обходиться без них .

Препараты амантадина
Амантадины (амантадин (ПК-мерц, мидантан, симметрел, вирегит) и глудантан) увеличивают синтез дофамина в пресинаптических терминалях, ускоряют высвобождение дофамина в синаптическую щель, тормозят обратный захват дофамина в пресинаптическую терминаль, обладают холинолитическим действием, блокируют NMDA-глициновые рецепторы и ослабляют возбуждающие кортикостриарные влияния. Как препарат для монотерапии, так и в комбинации с другими антипаркинсоническими средствами амантадин назначают в дозе 100 мг 2 раза в день , средняя суточная доза составляет 300 - 500 мг. Отмечается минимальная эффективность амантадина в отношении тремора. Имеющиеся формы амантадина для внутривенных инфузий (амантадина сульфат) становятся незаменимыми для купирования и комплексного лечения акинетических кризов в клинической картине БП.

Побочные реакции при применении амантадинов редки и проявляются ортостатической гипотензией, сухостью во рту, "мраморностью кожи", отеками голеней, зрительными иллюзиями и эпизодами возбуждения. Перечисленные симптомы проходят при снижении дозы или отмене препарата.

ДОФА-содержащие препараты
ДОФА-содержащие препараты являются наиболее эффективным противопаркинсоническим средством и рассматриваются как базовая терапия БП. В настоящее время применяются препараты содержащие леводопу с одним из ингибиторов периферической ДОФА-декарбоксилазы - карбидопой (дуэллин, тремонорм, наком, синемет) или бенсеразидом (мадопар). Не так давно на фармацевтический рынок России вышел препарат тремонорм (совместное производство "Teva", Израиль и "Скопинфарм", Россия), представляющий комбинацию 0,25 леводопы и 0,025 карбидопы (аналогичное соотношение компонентов в препаратах наком и дуэллин). Оценка клинической эффективности препарата (включая влияние на качество жизни), безопасности применения и элементов терапевтической эквивалентности с препаратами данной группы, широко представленными на рынке (наком), оказалась достаточно высокой . Рекомендуемая начальная доза - 1 табл. (250/25 мг) 3 раза в деньс последующим увеличением дозы на 1 табл. каждые 2-3 дня до достижения оптимального эффекта, который обычно отмечается при приеме 3-6 табл. (по 250/25 мг)/сут. Максимальная суточная доза - 2,0 г леводопы и 0,2 г карбидопы (8 табл. по 250/25 мг). Выраженный терапевтический эффект развивается после 7 дней непрерывного приема.

Леводопа, входящая в состав препаратов данной группы, проникает через гематоэнцефалический барьер и, превращаясь затем в нейротрансмиттер дофамин, восстанавливает его резерв в головном мозге. Адекватное назначение этих лекарственных средств позволяет поддерживать стабильную эффективность лечения в течение 7 лет и более, одновременно сохраняя качество жизни и увеличивая ее продолжительность.

В то же время длительное прогрессирующее течение заболевания приводит к изменению типичной клинической картины БП. Могут появляться двигательные флюктуации (застывания, феномен изнашивания однократной и суточной дозы, феномен "on-off ") и лекарственные дискинезии. Развитию подобных феноменов способствует прогрессирующая дегенерация нигростриарных нейронов, денервация стриатума, изменение функции ДА-рецепторов, нарушение способности нейронов к захвату леводопы, синтезу дофамина из леводопы, нарушение хранения дофамина и высвобождения его в синаптическую щель.

Таким образом, несмотря на прекрасный симптоматический эффект, через 2 - 7 лет от начала проведения леводопатерапии у многих пациентов развиваются центральные побочные эффекты в виде двигательных флюктуаций и разнообразные по своей феноменологии лекарственные дискинезии (хореиформные дискинезии пика дозы, дистония конца дозы, двухфазная дискинезия и т.п.). Механизм их развития связывают с ухудшением функции и уменьшением числа пресинаптических D2-рецепторов дофамина в черной субстанции, а также развитием денервационной десенситизации и гиперчувствительности постсинаптических дофаминовых рецепторов стриарной области. Такая "мозаичность" функционального состояния D2- (и частично D3-рецепторов) приводит к клинически противоположным осложнениям: от феномена "замораживания" до разнообразных гиперкинезов - хореических, миоклонических, торсионно-дистонических.

Для коррекции моторных флюктуаций применяются:

Изменения однократной и суточной дозы;
- изменения кратности приема лекарственных средств в течение суток;
- комбинированное назначение препаратов разных групп;
- назначение ДОФА-содержащих средств в форме обеспечивающей пролонгированное (Madopr HBS) или быстрое действие (Madopar Ds).

Для достижения оптимального эффекта подбирается индивидуально переносимая доза леводопы, начиная со 125 мг 1 - 3 раза в день (100 мг леводопы и 25 мг ингибитора ДОФА-декарбоксилазы) с постепенным увеличением на 1 таблетку (капсулу), через неде-лю. Лечебная доза достигает 4 - 8 таблеток (редко 10) .

При длительном непрерывном лечении не рекомендуют превышать максимальную дозу леводопы более 3 г/сут. Форсированное увеличение дозы или длительный прием препарата в суточной дозе более 3 г - повышают риск развития побочных эффектов . Постепенное увеличение дозы и обязательный прием назначенного препарата после еды позволяет предупредить ранние признаки побочного действия (сухость во рту, икота, слюнотечение, боли в животе, диарея, тошнота, рвота). Неврологические нарушения, как побочные эффекты, проявляются чаще в виде дискинезий, возбуждения, галлюцинаций, диссомнии, депрессии.

Новым шагом в заместительной терапии болезни Паркинсона стал синтез препаратов леводопы пролонгированного действия - мадопар ГСС (Madopr HBS - "гидродинамически сбалансированная система"), синемет-CR (англ. "сontrolled release"). Замедленное высвобождение действующего вещества в желудочно-кишечном тракте обеспечивает более длительный эффект (до 8 часов), однако относительно низкая биодоступность леводопы в составе данных лекарственных форм требует повышения общей дозировки действующего вещества в среднем на 30%. Основным показанием к назначению является наличие у пациента ночных, утренних акинезий и других проявлений, свидетельствующих о недостаточности принимаемой вечерней дозы традиционной формы леводопы (дистония стоп, боли и судороги в мышцах ног, вегетативные симптомы и др.) .

Другую цель преследует внедрение в клиническую практику быстрорастворимой формы леводопы - мадопара диспергируемого (Madopar Ds). Данный препарат применяют при утренней акинезии, при эффекте "пропуска дозы" леводопы, для коррекции акинетических и вегетативных атак при неожиданных "выключениях" - т.е. в тех случаях, когда необходимо быстрое "включение" пациента.

Подбор индивидуальной дозы леводопы осуществляют постепенно. Обычно терапию начинают с 50-100 мг препарата в пересчете на чистую леводопу (1/4-1/2 таблетки мадопара-125, мадопара-250) 3 раза в сутки. В дальнейшем, при отсутствии эффекта дозу леводопы еженедельно увеличивают на 50-150 мг леводопы. Если ожидаемый эффект не наступает при приеме 1000 мг (или 1500 мг) препарата в сутки, то дальнейшее увеличение дозы является нецелесообразным, но вынуждает пересмотреть поставленный диагноз с целью уточнения истинной природы заболевания.

При назначении комбинированных препаратов леводопы учитывают различия соотношения действующего вещества и ингибитора ДОФА-декарбоксилазы, а также общей дозы препарата в составе каждой лекарственной формы: в мадопаре оно составляет 4:1 (т.е. в состав таблетки мадопар-250 входят 200 мг леводопы + 50 мг бенcеразида, аналогичная пропорция в мадопаре-125), тогда как в препаратах. Содержащих комбинацию ле-водопы и карбидопы - 10:1 (в состав таблетки входят 250 мг леводопы + 25 мг карбидо-пы). Указанные различия принимают во внимание при замене одного препарата другим, делая соответствующий перерасчет дозы (так, например, при переходе с тремонорма на мадопар общая доза перерасчитывается в соотношении 1:1,25) .

Таким образом, современная концепция противопаркинсонической терапии вполне допускает сочетанное применение на протяжении суток как традиционных, так и пролонгированных и быстрорастворимых форм препаратов леводопы. Наиболее оптимальной схемой лечения с использованием препаратов нового поколения может считаться назначение быстродействующего мадопара утром, стандартного - днем и пролонгированного - на ночь.

Способствовать избавлению больного от моторных флюктуаций и лекарственных дискинезий призваны средства поддерживающие уровень дофамина в сохранных дофаминергических нейронах - ингибиторы МАО типа В, ингибиторы КОМТ и агонисты ДА-рецепторов.

Агонисты ДА-рецепторов
Действие агонистов ДА-рецепторов совершается, минуя дегенерирующие нигростриарные нейроны и определяется непосредственным влиянием препарата на постсинаптические рецепторы в подкорковых ганглиях. Различают два основных класса ДА-рецепторов: D1 (подгруппы D1 и D5) и D2 (подгруппы D2, D3, D4). D2-рецепторы широко распространены в нигростриарных, мезолимбических и мезокортикальных путях. Терапевтический эффект агонистов в отношении ригидности, гипокинезии и тремора, связывают со стимуляцией именно Д2-рецепторов. Агонисты ДА-рецепторов вызывают вполне стабильную, длительную и физиологическую стимуляцию соответствующих рецепторов, что позволяет снизить риск развития моторных флюктуаций и дискинезий. Предполагемый нейропротекторный эффект агонистов ДА-рецепторов может быть связан с уменьшением синаптического кругооборота дофамина, прямым антиоксидантным действием через стимуляцию Д1-рецепторов и синтез белков с антиоксидантными свойствами, активацией аутотрофической активности нейронов.

Агонисты ДА-рецепторов подразделяются на эрголиновые (бромокриптин, лизурид, перголид) и неэрголиновые (пирибедил, прамипексол, ропинирол), при этом последние реже вызывают побочные эффекты.

Первоначально агонисты ДА-рецепторов были синтезированы в качестве дополнительного средства терапии развернутых стадий болезни Паркинсона в комбинации с препаратами леводопы. Однако, как было показано в некоторых исследованиях , данный класс препаратов является достаточно эффективным и при использовании в виде монотерапии на ранних стадиях заболевания. Так же было отмечено улучшение когнитивных функций (у больных с умеренными когнитивными нарушениями) и уменьшению проявлений депрессии .

Новая волна интереса к использованию агонистов ДА-рецепторов возникла в последние годы в связи с экспериментальными доказательствами нейропротекторного действия данной группы препаратов. Первые клинические подтверждения этого важнейшего положения были получены в 2002 г., когда в результате международного рандомизированного исследования было продемонстрировано замедление темпа нейродегенерации у пациентов с болезнью Паркинсона на фоне лечения агонистами ДА-рецепторов, верифицированное с помощью однофотонной эмиссионной компьютерной томографии головного мозга (ОФЭКТ) .

В настоящее время группу агонистов ДА-рецепторов рассматривают как базовую в общей стратегии лечения болезни Паркинсона на всех ее стадиях, особенно у пациентов молодого возраста, ориентированных на более длительную, многолетнюю перспективу противопаркинсонической терапии.

В целом при грамотном индивидуальном подборе препаратов и постепенном повышении дозы агонистов ДА-рецепторов показывают хорошую переносимость и достаточно высокую эффективность. На ранних стадиях заболевания при использовании агонистов ДА-рецепторов в виде монотерапии наблюдается отчетливое улучшение суммарных показателей двигательной активности (в среднем на 20%); кроме того, 50 - 60% таких больных не нуждаются в назначении препаратов леводопы к концу третьего года лечения.

На поздних стадиях болезни (в сочетании с леводопой) использование агонистов ДА-рецепторов приводит к сокращению общей длительности периодов выключения на 30 - 40%, "сглаживаются" двигательные флюктуации, а также позволяет снизить общую суточную дозу леводопы на 25-30% .

Проведенные исследования эффективности агониста ДА-рецептора пронорана свидетельствуют о несколько более высокой активности в отношении мышечной ригидности по сравнению с его влиянием на тремор покоя. Высокую эффективность данного препарата отмечают так же и в отношении постуральной неустойчивости, вероятно вследствие способности пронорана усиливать центральную норадренергическую передачу .

Высокая эффективность в отношении тремора покоя, вместе со значительным уменьшением тяжести двигательных нарушений и положительное воздействие на депрессию отмечены при применении агониста ДА-рецепторов прамипексола .

Суточную индивидуальную дозу агонистов ДА-рецепторов подбирают медленно, увеличивая ее в течение нескольких недель для избежания побочных эффектов. Побочными эффектами агонистов ДА-рецепторов являются ортостатическая гипотензия, тошнота, рвота, галлюцинации, лекарственные дискинезии, сердечные аритмии, периферические отеки, феномен Рейно, легочный и ретроперитонеальный фиброз, нарушения сна, усиление либидо .

Достаточной терапевтической дозой агонистов ДА-рецепторов считают минимальную дозу которая способна обеспечить адаптацию больного. При ухудшении состояния (прогнозируемого в случае симптоматического лечения БП) рекомендуют увеличить дозу того же препарата. Так же считается возможным при неэффективности выбранного агониста ДА-рецепторов в терапевтической дозе, или снижении эффекта при длительном приеме заменить его другим агонистом. Наиболее безопасным и лучше переносимым больными является немедленный (день в день) переход на условно эквивалентную дозу другого агониста с последующим приведением дозы к оптимальному уровню . В случае исчерпания этого резерва и последующего ухудшения решают вопрос о назначении ДО-ФА-содержащих препаратов.

Ингибиторы КОМТ
Уровень леводопы и дофамина может снижаться в результате метилирования под воздействием фермента КОМТ. Процесс метилирования происходит в желудочно-кишечном тракте, кровеносном русле и головном мозге. Ингибиторы КОМТ снижают уровень неактивных метаболитов леводопы в кровеносном русле и головном мозге, увеличивая ее биодоступность. Торможение метилирования путем назначения ингибиторов КОМТ открывает перспективное направление в терапии двигательных флюктуаций и лекарственных дискинезий при БП.

Возможность торможения процесса метилирования реализуется путем назначения ингибиторов КОМТ двух видов:

Центрального действия (толкапон);
- периферического действия (энтакапон).

Ингибиторы КОМТ, проходящие гематоэнцефлический барьер, действуют и на периферии (в желудочно-кишечном тракте и кровеносном русле), и в головном мозге. Применение имеющегося на сегодняшний день препарата данной группы весьма ограничено, из-за его гепатотоксичности.

Ингибиторы КОМТ преимущественно периферического действия не проникают через гематоэнцефалический барьер и препятствуют метилированию леводопы в желудочно-кишечном тракте и кровеносном русле. Энтакапон не обладает гепатотоксичностью и крайне редко вызывает побочные эффекты (тошнота, рвота) . В то же время использование данного средства в качестве вспомогательной терапии позволяет уменьшить двигательных нарушений, пролонгировать эффект однократно принятой дозы ДОФА-соержащих препаратов и уменьшить их дозировку, уменьшить выраженность лекарственных дискинезий и в конечном счете поддержать качество жизни больных с БП.

Назначают ингибиторы КОМТ в комбинации с ДОФА-содержащими препаратами, синхронизируя их прием (энтакапон в дозе 200 мг). Таким образом суточная доза препарата определяется частотой приема леводопы и может колебаться от 600 до 1400 мг.

Ингибиторы МАО типа В
Эффективность в использовании препаратов этой группы обеспечивается:

Торможением окислительного расщепления дофамина;
- ингибированием обратного захвата дофамина;
- увеличением содержания дофамина в стриатум;
- повышением содержания фенилэтиламина в ткани головного мозга;
- стимуляцией высвобождения и торможением обратного захвата дофамина.

Помимо дофаминергических эффектов, имеются данные о возможном нейропротекторном действии ингибиторов МАО типа В. Наиболее вероятно, что механизм этого действия связан с их антиоксидантной активностью . Возможность нейропротекции позволяет назначать ингибиторы МАО типа В (селегилин) как нейропротектор на ранней стадии заболевания, но они считаются более эффективными в качестве адъювантной терапии при лечении БП в поздней стадии.

Применение селегилина приводит к уменьшению выраженности двигательных флюктуаций, дает возможность снизить суточную дозу леводопы и уменьшить выраженность лекарственных дискинезий. Средняя суточная доза селегилина составляет 10 мг.

Относительно недавно для применения в лечении БП предложено средство на основе низкоконцентрированной перекиси водорода (паркон). Основой терапевтической активности паркона служит формирование рефлекторных ответов в области проекций рецепторов носовой полости в ЦНС (гипоталамус, базальные ганглии) при его эндоназальном введении . Предполагается ингибирующее влияние экзогенных активных форм кислорода на активность МАО, в первую очередь МАО типа В. Одновременно происходит индукция эндогенных механизмов ингибирования МАО типа А гипоталамуса, с чем возможно связан антидепрессивный эффект препарата. Наибольшая терапевтическая эффективность этого лекарственного средства проявляется в отношении преимущественно ригиднодрожательной и смешанной форм БП. В большей степени паркон воздействует на ригидность и гипокинезию, в меньшей на тремор, а так же отмечено положительное влияние его на выраженность депрессии у пациентов с БП . Прием паркона осуществляется впрыскиванием назального спрея по 2 раза в каждую ноздрю с интервалом между впрысками в 10 - 15 секунд 3 раза в день независимо от приема пищи и функционального состояния носоглотки. Развитие устойчивого клинического эффекта достигается в течение первых 3 - 14 суток применения. Продолжительность начального курса должна составлять не менее 4 месяцев.

Тактика проведения начальной терапии БП для пациента в возрасте до 50 - 60 лет, в отсутствии когнитивных расстройств позволяет выбрать препарат из группы агонистов ДА-рецепторов либо амантадин (или их комбинацию). Если у больного имеются когнитивные нарушения, а так же у пациентов в возрасте старше 70 лет терапию сразу начина-ют с ДОФА-содержащих препаратов (возможно в комбинации с агонистами ДА-рецепторов) в минимально эффективной дозе, которую подбирают постепенно. Оптимальной считают дозу обеспечивающую достаточное улучшение двигательных функций способное затормозить развитие ограничений повседневной жизнедеятельности и поддерживать качество жизни больного.

Список литературы:
1. Бойко А.Н., Батышева Т.Т., Чикина Е.С. и др. Применение тремонорма при болезни Паркинсона: опыт амбулаторной неврологической службы Московского городского здравоохранения // Журнал неврологии и психиатрии.- 2004.- №12.- С.23-28.

2. Голубев В.Л. Лечение болезни Паркинсона. // Лечение нервных болезней. - 2001 - Т.2, №3 (5). - С.3 - 11.

3. Голубев В.Л., Левин Я.И., Вейн А.М. Болезнь Паркинсона и синдром паркинсонизма. - М.: Мед-пресс, 1999. - 415 с.

4. Голубев В.Л., Садеков Р.А., Пилипович А.А., Гольдштейн Н.И. Паркон в лечении болезни Паркинсона // Лечение нервных болезней. - 2003 - Т.4, №2(10) - С.26 - 30.

5. Гольдштейн Н.И., Найдин В.Л., Федорова Н.В. Применение эндоназальных аппликаций препарата паркон в комплексном лечении болезни Паркинсона // Неврологический журнал. - 2002. - Т.2, № 6 - С.45 - 48.

6. Иллариошкин С.Н. Основные принципы терапии болезни Паркинсона // Российский медицинский журнал. - 2004. - Т.12, № 10.- С.604-608.

7. Каменецкий В.К. Паркинсонизм. - СПб.:Роза мира, 1995. - 216 с.

8. Карлов В.А. Терапия нервных болезней. - М.:Шаг, 1996. - 653 с.

9. Карпова Е.А., Иванова-Смоленская И.А., Иллариошкин С.Н., Маркова Е.Д., Черникова Л.А., Тимербаева С.Л. Динамика основных симптомов болезни Паркинсона на фоне терапии пронораном // Неврологический журнал.- 2003 - Т.8 - №2 - С.49 - 52.

10. Левин О.С. Агонисты дофаминовых рецепторов в лечении болезни Паркинсона // Лечение нервных болезней. - 2003 - Т.4, №1 (9) - С.14 - 17.

11. Никифоров А.С., Коновалов А.Н., Гусев Е.И. Болезнь Паркинсона и паркинснизм / Клиническая неврология. - М.: Медицина - 2002. - Т.II - С.525 - 543.

12. Пилипович А.А., Садеков Р.А., Голубев В.Л. Проноран в лечении начальных стадий болезни Паркинсона // Лечение нервных болезней - 2003 - Т.4, №3(11) - С.22 - 26.

14. Федорова Н.В., Шток В.Н. Стратегия и тактика лечения болезни Паркинсона // Consilium medicum. - 2001. - Т.3, №5 - С.237 - 242.

15. Хаасс А. Новые аспекты терапии болезни Паркинсона // Журн. неврологии и психиатрии им. Корсакова. - 2001 - Т.101, №5. - С.54 - 55.

16. Шток В.Н., Левин О.С., Федорова Н.В. Экстрапирамидные расстройства. - М.: МИА, 2002. - 608 с.

17. Bressman S.V., Shulman L.M., Tanner C.M. et. ol. Long-term safety and efficacy of pramipexole in early Parkinson"s disease. // Neurology. - 1999. - Vol. 52, Suppl. 2. - P.34.

18. Dooly M., Markham A. Pramipexole. A review of its use in the management of early and advanced Parkinson"s disease. //Drags Aging. - 1998. - Vol. 12, №6 - P.495 - 514

19. Frucht S., Rogers J.D., Green P.E., Gordon M.F., Fahn S. Falling asleep at the weel: motor vehicle mishaps in persons taking pramixerol and ropinirole // Neurology. - 1999. - Vol. 52 - P.1908 - 1910.

20. Goets C.G., Blasuci L., Stebbins G.S. Switching dopamine agonists in advanced Parkinson"s disease. Is rapid titration preferable to slow? // Neurology. - 1999. - Vol. 52 - P.1227 - 1229.

21. Olanow C.W., Watts R.L., Koller W.C. Algorithm (decision tree) for the management of Parcinson"s disease: treatment guidelines // Neurology. - 2001. - 56, Suppl. 5. - P.1 - 8.

22. Watts R.L. The role of dopamine agonists in early Parkinson"s disease // Neurology. - 1997. - 49, Suppl.1. - P.34 - 48.

Паркинсонизм - это синдром дефицита дофамина в мозгу. Исходя из этого разработаны современные принципы заместительной терапии.

Все воздействия заместительной терапии направлены на функционирование синапса. Поэтому следует обозначить этапы функционирования синапса:

• "этап синтеза дофамина (дофамин образуется из аминокислоты - фенилаланин, из фенилаланина образуется тирозин, из тирозина - дофа, из дофы - дофамин)
• этап выброса дофамина в синаптическую щель
• этап взаимодействия с рецептором
• этап обратного захвата (80% дофамина захватывается обратно)
• этап разрушения ДА (20% ДА разрушается в синаптической щели с помощью 2-х ферментов МАО и КОМТ)

Исходя из этого, выделяется 5 принципов заместительной терапии. (Задачи, которые ставит перед собой врач, имея дело с больным паркинсонизмом.)

1. Повышение синтеза дофамина в мозге. Сам дофамин не проникает через гематоэнцефалический барьер. Поэтому используют не дофамин, а его предшественник - дезоксифенилаланин (ДОФА). Левовращающий изомер (Л-ДОФА) гораздо более активен. Л-ДОФА проникает через гематоэнцефалический барьер, превращается в дофамин и восполняет дефицит дофамина в мозгу. Но, всасываясь в кишечнике, L-ДОФА подвергается декарбоксилированию на периферии, что вызывает побочные эффекты. Поэтому были предложены препараты комбинированного строения, содержащие L-ДОФА и ингибитор периферического декарбоксилирования, который не проникает через гематоэнцефалический барьер. В связи с этим побочные действия этих средств менее выражены.
   Такими препаратами являются: наком и синемет (содержащих 0,25 г леводопы и 0,025 г карбидопы) или мадопар (содержащего 50 (100 или 200) мг леводопы и 12,5 (25 или 50) мг бенсеразида).
   Препараты обладают примерно равной эффективностью. Дозировка и время приема каждого из этих средств подбираются индивидуально и зависят от лечебного эффекта и выраженности побочных действий. Лечение начинают с малых доз (200-250* мг действующего вещества - Л-ДОФА в сутки, распределенные в 2-3 приема;* - здесь и, в дальнейшем при описании Л-Дофа содержащий препаратов, указана доза Л-ДОФА). Затем дозу повышают на 100 мг/сут через 5-7 дней до 500-600 мг/сут в 3-4 приема. Такая доза, как правило, дает хороший терапевтический эффект. При необходимости дозу препарата можно увеличить до 1000 мг/сут, постепенно её повышая на 100 мг каждые 2 недели. При неэффективности этих доз следует подвергнуть сомнению диагноз болезни Паркинсона и думать о симптоматическом паркинсонизме.
   При применении препаратов могут возникнуть следующие побочные явления: тошнота, рвота, потеря аппетита, снижение давления при переходе в вертикальное положение, сопровождающееся потемнением в глазах, головокружением и потерей сознания, нарушения сердечного ритма, а также ряд особых феноменов (моторных флуктуаций и дискинезий), которые будут описаны ниже. У пожилых больных могут возникать спутанность сознания, галлюцинации, психозы. При возникновении побочных явлений дозу препарата уменьшают или его прием прекращают. В случае возникновения тошноты, рвоты и других явлений со стороны желудочно-кишечного тракта целесообразно принимать препарат во время или после еды или в большее число приемов, при этом соответственно уменьшив разовую дозу. Короткое время (в начале лечения в момент адаптации к препарату) с этими явлениями можно бороться путем приема мотилиума по 10-20 мг 3 раза в день. Противопоказания к приему препаратов Л-дофа следующие: выраженный атеросклероз, гипертоническая болезнь со значительным повышением артериального давления, декомпенсированные заболевания внутренних органов, узкоугольная глаукома, заболевания крови, меланома, повышенная чувствительность к Л-ДОФА. Препараты леводопы наиболее эффективны при акинетико-ригидной форме паркинсонизма (уменьшают скованность и устраняют замедленность движений) и менее эффективны при дрожательной форме.
2. Прямая стимуляция рецепторов, чувствительных к дофамину. Когда "чёрная" субстанция повреждается, при дегенеративном процессе, или в случае полной деструкции "чёрной" субстанции, сколько бы вы не вводили Л-ДОФА, тут уже не может синтезироваться дофамин, поскольку эффективность Л-ДОФА полностью зависит от способности нигральных дофаминергических нейронов декарбоксилировать последнюю в ДОФАМИН. Тогда используются прямые агонисты дофаминовых рецепторов. К данным препаратам относятся парлодел (бромкриптин), апоморфин, ропинирол, перголид, мирапекс (прамипексол), проноран (пирибедил). Сейчас проходят клинические испытания еще нескольких новых агонистов. Из них наиболее близок к регистрации суманирол, являющийся высокоселективным Д2 агонистом.
   Важным преимуществом этих препаратов является то, что их эфективность практически не зависит от состояния пресинаптического нейрона, дегенерация которого происходит при болезни Паркинсона. Кроме того, у некоторых из них мирапекс (прамипексол), ропинирол установлен нейропротективный эффект, что особенно важно для замедления прогрессирования заболевания и наступления нвалидизации.
   Преимущества данной группы препаратов:
   "имеют более длительный период полураспада
   "являются агонистами D2/D3 - рецепторов, т.е. происходит прямая стимуляция
   "не усиливают перекисного окисления липидов и дегенерацию нейронов, обладают нейропротективным эффектом - мирапекс, ропинирол
   "удлиняют время "включения", сглаживают выраженность симптомов в периоде "выключения"
   "позволяют уменьшить дозу Л-ДОФА на 25-30% в случае применения комбинированной терапии
   Недостатки:
   "слабее действуют на двигательный дефект, однако на ранних стадиях эффект сопоставим с эффективностью препаратов Д-дофа
   "чаще вызывают такие осложнения как ортостатическую гипотонию, тошноту, психические расстройства
   Ниже будет приведена краткая характеристика и даны рекомендации по применению основных препаратов этой группы.
   Самым первым был создан Бромокриптин (парлодел), который является полусинтетическим производным спорыньи. Он обладаем более мягким действием, чем препараты леводопы, но может вызывать сходные побочные эффекты. Довольно часто, особенно в начальный период приема препарата, появляются тошнота, рвота и ортостатическая гипотензия. При многолетнем использовании могут развиться отеки конечностей, флебиты, перикардит, фиброз плевры, галлюцинации, психозы, но существенно реже возникают дискинезии, что является несомненным достоинством препарата. Препарат применяют как в варианте монотерапии, так и при комбинации с другими средствами (препаратами леводопы, уменьшая дозу последних на 25-30 %). Начальная доза составляет 1,25-2,5 мг, которую принимают после ужина. При хорошей переносимости (отсутствии тошноты, обморочных состояний) дозу увеличивают на 1,25 мг каждые 3 дня до достижения оптимального эффекта. Средняя суточная доза составляет 10-40 мг, кратность приема 2-3 раза. Противопоказаниями к приему является повышенная чувствительность к препарату и другим производным спорыньи. С осторожностью следует назначать больным с нарушениями сердечного ритма. Описаны случаи развития плеврального выпота, легочного и плеврального фиброза при длительном приеме высоких доз бромокриптина.
   Перголид (Пермакс) назначают в дозе 50 мкг/сут, которую дают в течение 2 дней, затем повышают на 100-150 мкг/сут каждый третий день в течение 12 дней. После этого дозу можно увеличивать на 250 мкг/сут каждый третий день до достижения оптимального эффекта. Средняя суточная доза составляет 3 мг. Препарат принимают 3 раза в день. Препарат положительно влияет на моторные флуктуации (в частности, на синдром "включения-выключения") и дискинезии, появляющиеся при приеме леводопа содержащих средств. Противопоказания к приему и побочные эффекты такие же, как у бромокриптина.
   Лизурид также используется для лечения паркинсонизма. Кроме того, что препарат стимулирует дофаминовые рецепторы, он также оказывает антисеротониновое действие. Поэтому лизурид часто используют для профилактики приступов мигрени. Недостатками препарата являются короткий период полувыведения, что требует не менее чем 4 кратного приема в день и большая выраженность побочных эффектов по сравнению с другими препаратами данной группы.
   Мирапекс или Прамипексол является избирательным агонистом D2, D3 дофаминовых рецепторов, которые ответственны за регуляцию двигательного акта и слабо воздействует на D1 и D4 рецепторы, отвечающие за психические функции. Поэтому он лишен многих побочных эффектов, возникающих при приеме неселективных агонистов дофамина. Клиника нервных болезней Военно-медицинской академии имеет весьма позитивный опыт применения мирапекса при болезни Паркинсона с 1998 года. Мирапекс не назначался в следующих случаях:

При наличие одного из следующих заболеваний:
аатриовентрикулярная блокада II-III степени или синдром слабости синусового узла, ЧСС в покое менее 50 ударов в минуту;
бзастойная сердечная недостаточность III-IV класса (New York Heat Association);
винфаркт миокарда в течение 6 месяцев до начала терапии мирапексом;
гдругие клинически значимые заболевания сердца (например, ИБС, декомпенсированные пороки сердца);
дклинически значимые заболевания печени и/или повышение общего билирубина или щелочной фосфатазы и/или содержание ЛДГ, АЛТ, АСТ более чем в 1,5 раза превышающее верхнюю границу нормы;
еклинически значимые заболевания почек и/или содержание креатинина в плазме, более чем в 1,5 раза превышающее верхнюю границу нормы;
жналичие неопластического процесса;
зхирургические вмешательства в течение последних 6 месяцев, предшествующих началу терапии мирапексом, которые способны отрицательно повлиять на возможность участия в исследовании или стереотаксические вмешательства в анамнезе (например, таламотомия, паллидотомия либо другие подобные воздействия на головной мозг в целях редукции симптомов паркинсонизма)

Если определялось систолическое артериальное давление в положении лёжа менее 100 мм рт ст или снижение систолического артериального давления на 20 мм рт ст и более через 2 минуты перехода из положения лёжа (в котором пациент находился 5 минут) в положение стоя, и если снижение АД сопровождалось симптомами ортостатической гипотонии.

Должно быть исключено применение следующих препаратов в течение последних 3 месяцев: метилфенидат, циннаризин, резерпин, амфетамин, ингибиторы МАО (ниаламид, фенелзин, транилципромин).
Препарат назначался по 0,125 мг 3 раза в день первую неделю с последующим увеличением дозы каждую неделю до 1,5 мг 3 раза в сутки на седьмой неделе.
Прием препарата позволял значительно уменьшить выраженность ведущих неврологических симптомов заболевания, ослабить проявления и сократить продолжительность периодов "выключения" у пациентов, получающих комбинированную терапию (препаратами Л-ДОФА) и имеющих "on-off" феномен, в некоторых случаях снизить дозу Л-ДОФА на 25-30%. Противопоказаниями к его применению являются: атриовентрикулярная блокада II-III степени, ортостатическая гипотензия, психотические нарушения в анамнезе.
Следует отметить, что препарат хорошо переносится пациентами. В качестве побочных явлений, которые были отмечены у больных, можно отметить тошноту, сонливость, нестабильность АД, периферические отеки на ногах, повышение уровня печеночных трансаминаз. Иногда на фоне приема мирапекса возможно развитие галлюцинаций и психозов, что требует его постепенной отмены. Следует отметить, что психотические нарушения развиваются значительно чаще и протекают существенно тяжелее у больных с когнитивными расстройствами, достигающими деменции.
Еще одним препаратом, обладающим эффектом миметика дофаминовых рецепторов является Апоморфин. Отмечено уменьшение выраженности основных симптомов паркинсонизма (особенно тремора) после его подкожного введения. К недостаткам апоморфина следует отнести короткий период действия (около 2 часов), способность вызывать тошноту, рвоту, постуральную гипотензию значительно чаще, чем другие препараты этой группы. Апоморфин можно использовать как тест для определения чувствительности больного к стимуляторам Д-рецепторов. Для уменьшения тошноты, рвоты можно использовать блокаторы периферических ДОФА рецепторов (мотилиум). Мотилиум, принятый внутрь за 2 часа до приема дофаминовых агонистов существенно облегчает, а в ряде случаев полностью предотвращает эти побочные эффекты.

3. Стимуляция выброса дофамина из пресинаптического пространства . Препараты данной группы - амантадин(симметрел), амантадина сульфат (ПК-Мерц) или мидантан. Противопаркинсонические свойства амантадина связывают с его способностью увеличивать синтез дофамина и его выделение при передаче нервного импульса и угнетать обратный захват. Предполагают, что препарат обладает также центральным холинолитическим действием. Считается также, что амантадин обладает нейропротективным (защитным для клеток нервной системы) эффектом. Последний, как полагают, связан со способностью препарата ослаблять нейротоксические эффекты глутамата путем блокады глутаматных NMDA-рецепторов. Препараты амантадина малотоксичны и поэтому почти не имеют противопоказаний и могут применяться длительно без развития побочных эффектов. Возможными побочными действиями являются изменения окраски ("мраморность") кожи, чаще наблюдаемое на ногах, отеки в области коленных суставов и голени, тошнота, головокружение, расстройства сна, иллюзии, галлюцинации. Употребление алкоголя запрещается. Препарат противопоказан при острых и хронических заболеваниях печени и почек, аденоме предстательной железы, глаукоме. Амантадин назначается в дозе по 100-200 мг 2-3 раза в день. Максимальная суточная доза составляет 600 мг.
   Амантадин эффективен в виде монотерапии на начальных стадиях паркинсонизма и позволяет отсрочить назначение препаратов леводопы. В некоторых случаях препарат может улучшать состояние больных, плохо переносящих лечение препаратами леводопы, а также сглаживать проявление моторных флуктуаций при феномене истощения дозы при лечении препаратами леводопы. Важным свойством препарата является способность уменьшать выраженность лекарственных дискинезий.
   Применяется в качестве дополнительного средства к препаратам леводопы при купировании акинетического криза в случае внезапного прекращения приема леводопа содержащих средств. Назначается внутривенно капельно амантадина сульфат(ПК-Мерц) по 500 мл раствора (200 мг) 1-3 раза в сут.
   К препаратам этой же группы относится также Акатинол(Мемантин). Механизм его действия принципиально не отличается от действия амантадина. Доказана его способность блокировать глутаматные рецепторы NMDA-типа и тем самым оказывать нейропротективный эффект. Этот препарат особенно полезен при наличии когнитивных расстройств у пациента и препятствует их прогрессированию. Изучается способность акатинола влиять на скорость прогрессирования болезни Паркинсона. Акатинол по сравнению с амантадином в меньшей степени влияет на двигательные возможности пациентов. Хорошо переносится больными, имеет минимум побочных эффектов. Обычно используется следующая схема: начинают с 5-10 мг утром с последующим увеличением дозировки на 10 мг в неделю. Максимальная доза 20-30 мг в сутки.
4. Блокада обратного захвата дофамина пресинаптическими структурами. Препятствовать обратному захвату дофамина (и некоторых других нейротрансмиттеров - норадреналина, серотонина) могут трициклические антидепрессанты - амитриптилин, мелипрамин и четырехциклические антидепрессанты - мапротилин (людиомил).
   Амитриптилин обладает достаточно выраженным седативным эффектом, поэтому его нельзя применять при акинезии. Однако препарат может быть очень полезен при наличии в клинической картине у пациентов нарушений сна и депрессии. Препарат показан при преобладании дрожания над ригидностью и акминезией. Назначают амитриптилин в обычных дозировках по 25 мг 3 раза в день. При необходимости доза может быть увеличена до 50 мг 3 раза в сутки. Препарат противопоказан при острых и хронических заболеваниях печени и почек, аденоме предстательной железы, глаукоме.
   Мелипрамин, в отличии от амитриптилина, обладает активирующим действием и рекомендуется при выраженных акинетико-ригидных синдромах, особенно, если они сопровождаются патологической дневной сонливостью (гиперсомнией). Как правило, когда имеется выраженная акинезия присутствует и гиперсомния. Обычно суточная доза составляет 75 мг, разделенные в 3 приема. Противопоказания к применению такие же, как и у амитриптилина.
5. Воздействие на катаболизм (блокирование ферментов МАО и КОМТ). Как показывают исследования от 10% до 20% находящегося в синаптической щели дофамина инактивируется с помощью ферментов моноаминооксидазы(МАО) и катехол-О-метил-трансферазы(КОМТ). Все ферменты МАО разделяют на две группы - МАО-А и МАО-В, в зависимости от их способности дезаминировать биогенные амины. МАО-А инактивирует серотонин и норадреналин, МАО-В - участвует в метаболизме дофамина. К ингибиторам МАО-В относится юмекс (депренил, селегилин). Однако, как показывает опыт, изолированный прием юмекса не приводит к заметному клиническому эффекту на основные симптомы заболевания. Поэтому, как правило он назначается в комбиниции с препаратами Л-Дофа и потенциирует эффект последних. Это позволяет иногда уменьшить дозу Л-Дофа. Имеются экспериментальные данные о способности юмекса уменьшать дегенерацию дофаминергических нейронов и оказывать, таким образом, нейропротективный эффект. Однако этот эффект пока не подтвержден клинически у больных людей. Назначается препарат по 5-10 мг в сутки (1-2 таблетки утром или по 1 таблетке утром и вечером).
   Существует группа препаратов, ингибирующих КОМТ - тасмар (толкапон), комтан (энтакапон). Подавляя другой путь преимущественно периферического катаболизма Л-Дофа (только тасмар проявляет центральную и периферическую активность), эта группа препаратов существенно потенциирует ее церебральную активность. Ингибиторы КОМТ периферического действия препятствуют метилированию леводопы в желудочно-кишечном тракте и кровеносном русле. Благодаря этому они сохраняют определенный уровень леводопы, который после прохождения в центральную нервную систему служит материалом для синтеза дофамина в головном мозге. Ингибиторы КОМТ применяются в качестве дополнительной терапии к дофаминсодержащим средствам при прогрессирующем паркинсонизме, осложненным моторными флюктуациями. Вместе с тем, в настоящее время предполагают, что назначение ингибиторов КОМТ одновременно с первым приемом препаратов Л-дофа позволит снизить риск развития двигательных осложнений.
   Наш опыт применения тасмара (компания Хоффманн-Ля Рош, Швейцария) подтвердил высокую эффективность этого препарата. Тасмар применялся у больных с двигательными осложнениями Л-Дофа терапии (падение эффективности (доза Л-Дофа превышала 800-1000мг в сутки), дискинезии, феномен "включения-выключения"). Препарат назначали по 100 мг 3 раза в день. Всем больным перед началом лечения и через каждые 3 недели осуществляли контроль уровней печеночных трансаминаз и билирубина. Препарат хорошо переносился пациентами. Его применение позволило увеличить продолжительность периодов "включения" в 2 раза, соответственно уменьшить длительность периодов "выключения". Кроме того, у всех больных была снижена доза Л-Дофа в ходе лечения тасмаром. К сожалению, в настоящее время дальнейшие клинические испытания препарата приостановлены из-за отдельных сообщений о его гепатотоксическом эффекте. Препарат аналогичного действия энтакапон ("Орион", Финляндия) существует на российском фармацевтическом рынке. Принимается по 200 мг с каждым приемом Л-дофасодержащего препарата. Лечение комтаном хорошо переносится, позволяет удлинить действие препаратов Л-дофа на 20-30%. Наиболее частым побочным эффектом является диарея, усиление дискинезий.

Другие противопаркинсонические препараты.

• Центральные холинолитики.
  Центральные холинолитики были одними из первых препаратов для лечения паркинсонизма и в настоящее время все еще широко используются врачами поликлиник. В связи с этим, целесообразно дать характеристику уже хорошо известным из них и представить относительно новые препараты этой группы. Известно, что ацетилхолин, содержащийся в бледном шаре, является антагонистом дофамина (блокирует его выделение, а также оказывает эффекты, противоположные действиям дофамина). Поэтому назначение холинолитических средств уменьшает явления паркинсонизма. В эту группу входят тригексифенидил (циклодол, паркопан, артан), бипериден (акинетон), триперидин (норакин), кемадрин (проциклидин). По терапевтической эффективности эти препараты мало отличаются друг от друга, однако существуют индивидуальные особенности действия - иногда пациенты отмечают лучший эффект от какого-нибудь конкретного средства. Поскольку необходимо выбрать препарат для многолетнего применения, то можно руководствоваться следующим. Сначала подбирается индивидуальная доза и кратность приема наиболее распространенного и хорошо зарекомендовавшего себя трегексифинидила - циклодола. При лечении тригексифенидилом начальная доза обычно составляет 1 мг/сут, затем, при необходимости, дозу постепенно повышают на 1-2 мг через 3-5 дней до достижения эффекта (максимальная суточная доза 6-8 мг). Холинолитические средства не следует применять у больных пожилого возраста и у лиц с нарушением когнитивных функций, так как у них могут возникать заторможенность внимания, нарушения памяти, галлюцинации, бред. Другими побочные эффектами являются сухость во рту, нарушения зрения, запоры, задержка мочеиспускания. Противопоказаниями для применения являются аденома предстательной железы, глаукома, фибрилляция предсердий, обструктивные заболевания кишечника, беременность.
  Центральные холинолитики у значительного числа больных оказываются неэффективными и вызывают выраженные побочные эффекты, причем в сочетании с дофаминергическими препаратами на поздних стадиях паркинсонизма они не обеспечивают существенного увеличения лечебного эффекта, поэтому в последнее время они применяются гораздо реже. Важно помнить о постепенной отмене холинолитиков во избежании психотических нарушений и синдрома отмены.
• адреноблокаторы .
  Анаприлин. Способствует уменьшению тремора и поэтому применяется в качестве дополнительного средства при дрожательной форме паркинсонизма. При отсутствии противопоказаний (сердечные блокады проведения, хроническая сердечная недостаточность, облитерирующие заболевания сосудов, артериальная гипотония) препарат принимают по 40-80 мг в 2-3 приема. При дрожательной форме возможно сочетание циклодола с анаприлином или амитриптилина с анаприлином.
  К более современным препаратам этой группы относятся кардиоселективные -адреноблокаторы - атенолол, метопролол, вискен, пропранолол. Их преимуществами являются меньшее количество побочных эффектов, возможность однократного приема препарата.
  При выраженном дрожании в комплексное лечение могутвключаться также бензодиазепины. Используют диазепам, седуксен, феназепам, клоназепам в обычных терапевтических дозировках. В случае безуспешной коррекции тремора всеми перечисленными препаратами возможно применение изониазида(тубазида). Однако, следует помнить, что последний относится к достаточно токсичным препаратам и лечение должно проводится под тщательным врачебным наблюдением, контролем биохимических показателей крови. Препарат не назначают больным с массой тела менее 60 кг.
• Препараты, улучшающие мозговое кровообращение.
  Этими препаратам всегда очень широко пользуются неврологи у пожилых больных с признаками дисцикуляторной энцефалопатии, а также и у больных паркинсонизмом исходя из принципа "хуже не будет, а может и помочь". Но как показали исследования последних лет и накопленный клинический опыт, это высказывание для больных паркинсонизмом можно перефразировать - "лучше будет не всегда, а хуже может." Остается ответить на два вопроса: первый - кому(?) назначать такие препараты и, второй - какие(?) из них можно назначать больным паркинсонизмом, а какие нет? Препараты, улучшающие мозговое кровообращение в первую очередь показаны больным с так называемым сосудистым паркинсонизмом, который составляет примерно 6-8% от всех форм паркинсонизма. У остальных пациентов их применение должно быть сдержанным. Это могут быть больные с болезнью Паркинсона и сопутствующей дисциркуляторной (атеросклеротической или гипертонической) энцефалопатией. Какие препараты предпочтительны, а от каких следует полностью воздержаться? Категорически противопоказаны больным паркинсонизмом церебральные антагонисты кальция - стугерон (циннаризин), флунаризин (сибелиум). Поскольку их длительный прием сам по себе вызывает синдром паркинсонизма. Нимотоп(нимодипин) может использоваться в исключительных случаях (например при субарахноидальных кровоизлияниях). Могут применяться следующие препараты, улучшающие мозговое кровообращение - инстенон, вазобрал, трентал, сермион, кавинтон. Причем, два первых можно отнести к препаратам выбора у данной категории больных. Их общим достоинством является то, что они не снижают артериальное давление и тем самым не усугубляют явления ортостатической гипотонии, которая часто встречается у больных на поздней стадии заболевания. Вазобрал представляет комбинацию альфа-дигидрокриптина мезилата и кофеина. Препарат оказывает вазодилатирующее, антимигренозное действие, стимулирует метаболические процессы в ЦНС. Альфа-дигидрокриптин блокирует альфа1 - и альфа2 - адренорецепторы гладкомышечных клеток сосудов, тромбоцитов, стимулирует серотонинергические и, что особенно важно, дофаминергические рецепторы ЦНС. Кофеин усиливает и регулирует процессы возбуждения в коре головного мозга, повышает умственную и физическую работоспособность, повышает доступность нейрорецепторов для дигидроэргокриптина. Мы используем следующую схему приема вазобрала: по 4,0 мл внутрь перед едой 2 раза в день первую неделю, затем по 2,0 мл 3 раза в течение 3 недель и в последующем в течение 1 месяца поддерживающая доза 2,0 мл утром и вечером.
  Инстенон является комплексным препаратом, содержащим этимиван(возбуждает дыхательный и сосудодвигательный центры, аказывает активизирующее воздействие на лимбическую систему и ретикуларную формацию ствола мозга, что приводит к адекватному функционированию нейронов коры и подкорково-стволовых структур), гексабендин(стабилизирует механизмы ауторегуляции церебрального и коронарного кровотока, стимулирует нейрональный метаболизм, активирует анаэробный гликолиз и пентозный цикл, облегчает синтез и обмен нейромедиаторов, восстанавливает синаптическую передачу), этофиллин(увеличивает минутный объем сердца, стимулирует подкорковые образования среднего мозга, центры - дыхательный, сосудодвигательный, вегетативной регуляции). Благодаря такому многокомпонентному механизму действия инстенон позволяет улучшить состояние больных паркинсонизмом. Противопоказаниями к назначению являются синдром внутричерепной гипертензии, внутримозговые кровоизлияния. Препарат следует вводить внутривенно капельно медленно 2,0 мл инстенона растворяют предварительно в 200 мл 5% раствора глюкозы или в таком же объеме физиологического раствора в течение 10 дней. Затем продолжают прием внутрь по 1 драже инстенон-форте 3 раза в день еще в течение 20 дней. Во время лечения рекомендуется избегать употребления больших количеств кофе и чая.
  Трентал и кавинтон используются в общепринятых дозировках и схемах введения.

Новые препараты.

Многие из них позволяют преодолеть те трудные ситуации о которых, будет говорится в разделе касающемся проблем терапии.

• Мадопар ГСС (гидродинамически сбалансированная система).
  Это препарат пролонгированного действия. В силу своей фармакокинетики он медленнее поступает в организм и вследствие этого эффективность влияния на отдельные симптомы тоже чуть меньше, чем у обычного Мадопара. Поэтому считается, что дозировка этой формы Мадопара возможна на 30%-50% больше, чем дозировка обычного Мадопара. Данная форма позволяет уменьшить флюктуации, уменьшить дискинезии на пике дозы, сократить акинезии конца дозы. Обладает более мягким действием. Немаловажным является то, что Мадопар ГГС помогает решать так называемые ночные проблемы. В чем они заключаются? В связи с тем, что многие больные страдают проблемами нейрогенного мочевого пузыря и вынуждены часто вставать ночью в туалет. Вставание с постели ночью для многих из них серьезная проблема, не разрешимая без посторонней помощи и они будят родственников, что создает "ночные" проблемы в семье. Мадопар ГСС, принятый внутрь перед сном, значительно облегчает ночные вставания и повороты в постели, что существенно улучшает адаптацию не только больного, но и его родственников.
• Мадопар быстродействующий, диспергируемый.
  Данная форма препарата всасывается в 2 раза быстрее, чем обычный Мадопар, что позволяет больному укоротить время включения (при акинезии раннего утра) и задержать период выключения. Также данную форму препарата удобно применять как фармакологическую тест-нагрузку (он быстро всасывается и можно исследовать больного на фоне этой нагрузки).

Основные принципы терапии

1. Назначать лечение нужно с момента установления диагноза паркинсонизма. Больной должен принимать противопаркинсонические средства всю оставшуюся жизнь.
2. Современная терапевтическая стратегия лечения болезни Паркинсона основана на отсроченном назначение Л-Дофа содержащих препаратов пациентам до 60 лет. Начинать лечение следует с агонистов дофаминовых рецепторов, амантадина, юмекса(селегилина). В случае отсутствия эффекта переходить на Л-Дофа содержащие препараты. У больных старше 70 лет не следует назначать холинолитики, а лечение можно сразу начинать с применения леводопа содержащих средств.
3. Необходимо подобрать оптимальную дозу и кратность приема противопаркинсонических средств, так как эффективность лечения зависит от индивидуальной чувствительности к тому или иному препарату. Подбор начинают с минимальной дозы. Применяемая доза должна обладать наибольшей терапевтической эффективностью (при которой наступает наибольшая коррекция симптомов болезни), но не вызвать побочных эффектов. Необходимо учитывать также продолжительность действия однократной дозы, так как при прогрессировании заболевания наступает истощение действия дозы. При этом следует стремится использовать минимальную эффективную дозу и не торопиться повышать дозу Л-Дофа.
4. Ещё одним из основных принципов, является принцип комбинированной терапии. Главной целью, которой является снижение дозы Л-ДОФА или уменьшение темпа наращивание дозы Л-дофа по мере прогрессирования болезни. Если в начальных стадиях болезни проводится монотерапия (одним препаратом), то при снижении эффективности применяемого препарата при прогрессировании заболевания дополнительно назначаются другие средства (проводится комбинированная терапия). Основанием для назначения комбинированной терапии являются недостаточная эффективность монотерапии, появление побочных эффектов от дозы препарата, обеспечивающей терапевтический эффект, когда более низкие дозы используемого препарата являются неприемлемыми из-за плохой эффективности.
5. При применении препаратов леводопы (содержащих ингибиторы декарбоксилазы) в варианте монотерапии нецелесообразно повышать дозу более 750 мг в сутки, а следует переходить на комбинированную терапию (конечно с учетом показаний и противопоказаний).
   6. При переходе на другой препарат ранее использовавшееся средство следует отменять постепенно.

Проблемы терапии.

При терапии болезни Паркинсона, как и при лечении любого другого заболевания, возникает ряд проблем терапии.

1. Снижение порога чувствительности к побочным эффектам.
2. Падение эффективности терапии.
3. Когнитивные нарушения и появление других психических расстройств.

Можно разделить болезнь Паркинсона на два этапа: 1 этап - этап благополучия, когда больной хорошо отвечает на проводимую терапию, и больной и врач довольны результатами лечения. Это так называемый "медовый месяц".
Но через 5-6 лет наступает 2 этап - появление побочных эффектов, которые можно разделить на ранние и поздние.

Итак, первая проблема терапии - снижение чувствительности к побочным эффектам.

Побочные эффекты

• Ранние побочные эффекты:

Ортостатическая гипотензия
(опасна приходящими острыми нарушениями мозгового кровообращения). Необходимо выяснить какой препарат даёт ортостатическую гипотензию. Это можно выяснить последовательно отменяя каждый из препаратов и повторно назначая его вновь, если в этом есть необходимость. Чаще всех ортостатическую гипотензию вызывают агонисты дофаминовых рецепторов и препараты Л-Дофа. Если невозможно отменить препарат полностью, надо уменьшить его дозу и попытаться адаптировать больного к препарату. Можно добавить вазотоники - Гутрон(мидодрин) по 2,5-5 мг 2-3 раза в день, рекомендовать после приёма препарата полежать 1-1,5 ч. Применение антагониста альфа2-адренорецепторов иохимбина гидрохлорида в дозе 5-15 мг в сутки у большинства больных позволяет уменьшить выраженность ортостатической гипотензии. В резистентных к данным препаратам случаях назначают кортинефф по 50 мг 1 раз в день вечером.

Тошнота, рвота
прием мотилиума (домперидон) по 10 мг 2-3 раза в день может эффективно помочь при этих проблемах. Он также иногда уменьшает выраженность ортостатической гипотензии.

• Поздние побочные эффекты:

Оральные гиперкинезы.
Исподволь появляется избыточная активность оральной мускулатуры (облизывание, оскаливание, причмокивание). Являются одним из ранних проявлений дискинезий. Можно уменьшить разовую дозу, сохранив при этом суточную на том же уровне. Если развивается тенденция к появлению гиперкинезов на меньшей дозе Л-ДОФА используют амантадин (ПК-мерц) и комбинацию с агонистом дофаминовых рецепторов. Иногда оказывается эффективным применение больших доз витамина В6 до 1000 мг в сутки при приеме внутрь.

Психические расстройства.

когнитивные нарушения (деменция)

эмоционально-аффективные расстройства:
а) тревога,
б) депрессия,
в) апатия,
г) ипохондрия

психотические:
а) иллюзии
б) галлюцинации
в) спутанность сознания
г) делирий
д) параноидный синдром

Избыточная стимуляция дофаминергических рецепторов в лимбических структурах мозга способна спровоцировать психотические расстройства у больных паркинсонизмом. Чаще всего такие нарушения вызываются прямыми стимуляторами ДОФА-рецепторов, особенно в сочетании с большими дозами L-Дофа содержащих препаратов и холинолитиками. Факторами риска развития психотических нарушений являются деменция, пожилой возраст, тяжесть заболевания (степень инвалидизации), обезвоживание, интеркуррентные инфекции, длительная инсомния, нарушения зрительно-пространственной ориентации. Первым признаком предпсихотических состояний является тревожность. У больного следует спросить: видит ли он сновидения? Для предпсихотических состояний характерны яркие запоминающиеся сновидения. В дальнейшем появляются иллюции и/или зрительные галлюцинации. Вначале они появляются при пробуждении ночью. В последующем, если не принимать меры, то галлюцинации (иллюзии) появляются и днём. Какие действия должен предпринять врач? Нужно попробовать снизить дозу препарата. Иногда требуется отмена препарата на несколько дней. Если нет эффекта и сохраняются психотические расстройства назначают атипичные нейролептики (клозапин, лепонекс, азалептин) в минимальных разовых, суточных и курсовых дозах. К сожалению в этой ситуации уменьшение выраженности психотических проявлений достигается ценой усиления двигательных нарушений и врач стоит перед сложным компромиссом. Каждый психотический эпизод ухудшает прогноз и перспективы заболевания, поэтому необходимо выявлять ранние предвестники и возможные факторы риска их развития у каждого больного.

• Укорочение времени действия разовой дозы препарата
  (снижение эффективности терапии). Появление этой проблемы требует перевода больного на комбинированную терапию, если ему ранее проводилась монотерапия. Обычно используются следующие комбинации: любой Л-Дофа содержащий препарат, который больной принимал раньше остается в той же дозировке (Мадопар, Синемет, Наком) и к нему добавляют препарат из группы агонистов дофаминергических рецепторов постепенно увеличивая дозу последнего в соответствии с вышеуказанной схемой. Обычно комбинация дополняется амантадином (доза и схема приема приведены выше). В зависимости от преобладания в клинической картине тех или иных симптомов, возраста больного, сопутствующих заболеваний можно дополнительно назначать препараты из других групп - антидепрессанты, холинолитики, -адреноблокаторы и другие. При недостаточном эффекте возможно внутривенное капельное введение амантадина сульфата (ПК-Мерц) по 200 мг 1-3 раза в сутки. Если же и в этом случае эффективность проводимой комбинированной терапии остается низкой следует дополнительно назначать ингибиторы КОМТ - тасмар, энтакапон. При этом следует учитывать все меры предосторожности, о которых говорилось выше.
• Флюктуации двигательного дефекта и дискинезии.
  В основе этих феноменов лежит изменение чувствительности постсинаптических рецепторов к колебаниям концентрации Л-Допа в плазме крови. Сюда относятся так называемый синдром "включения-выключения" или "on-off" синдром с резким нарастанием акинезии в период "выключения", с различными дистоническими проявленими, а также генерализованные дискинезии(гиперкинезы). Чаще дискинезии предсказуемы. Реже непредсказуемы.
  Различают 3 типа дискинезий:

На пике дозы (на высоте действия препарата, дискинезия периода "включения"). Характеризуется насильственными движениями, в которых могут принимать участие любые мышцы, но чаще мышцы лица, шеи, конечностей. Наиболее часты - хореический, дистонический, миоклонический, гемибализм, смешанный варианты гиперкинезов.

Двухфазная дискинезия (редкий тип). В момент начала действия Л-Дофа и в конце действия Л-Дофа. Характерны также и вегетативные реакции вплоть до тяжелых форм сердечной аритмии.

Дискинезия периода "выключения" (дистонический гиперкинез, дистония "off" периода, дистония конца действия дозы). Дистонический спазм: дистония "раннего утра" - наблюдается при утреннем пробуждении, когда больной еще не успел принять первую дозу препарата. Всегда возникает в ногах, сопровождается болью.

Коррекция:

1. Дискинезия "пика дозы".

Назначение амантадина (ПК-Мерц) и/или агониста дофаминовых рецепторов с последующим снижением дозы препаратов Л-дофа.

В тяжелых случаях и при неэффективности медикаментозной терапии нейрохирургическое лечение (криодеструкция или электростимуляция субталамического ядра или паллидотомия)

2. Дискинезия "off" периода.
   Задача пролонгировать действие препарата.
   Пути решения проблемы:

агонисты дофаминовых рецепторов в комбинации с юмексом

пролонгированные формы Л-Дофа содержащих препаратов: например Мадопар HBS (ГГС - гидродинамически сбалансированная система)

как вспомогательные средства к перечисленным выше препаратам могут быть использованы амантадины.

Заключение.

В заключение необходимо дать несколько общепризнанных на сегодняшний день рекомендаций:

1. Отсроченное назначение препаратов, содержащих Л-ДOФA у молодых пациентов.
2. Использовать минимальную эффективную дозу.
3. Не стремиться повышать дозу Л-ДOФA.

Селегилин (Депренил) Проникает через ГЭБ, блокирует фермент МАО-В, осуществляющий инактивацию дофамина. Таким образом, препарат создает условия для увеличения уровня дофамина. Обычно его назначают с леводопой.

Побочные эффекты: бессонница; анорексия; тошнота; рвота; дискинезия; нарушение функции печени.

Противопоказания: беременность и кормление грудью.

Ингибиторы комт

Толкапон - механизм действия: блокирует фермент катехол-О-метилтрансферазу, участвующий в инактивации леводопы и дофамина.

При совместном применении с леводопой позволяет снизить дозу последней и обеспечить ее более стабильную концентрацию в головном мозге.

Побочные эффекты: тошнота; рвота; анорексия.

Противопоказания: беременность и кормлениие грудью; с осторожностью больным с выраженными нарушениями функций печени и почек (каждые 6 недель терапии необходимо определять уровни трансаминаз).

Вещества, угнетающие глутаматергические влияния (блок nmda-рецепторов)

Амантадин - механизм действия блокирует NMDA-рецепторы, и, тем самым, снижает стимулирующее влияние кортикальных глутаматных нейронов на неостриатум, возникающее на фоне недостаточности дофамина.

Действует препарат быстро: улучшение наступает через 1–2 дня, максимальный эффект через несколько дней.

Побочные эффекты: головная боль; дискинезия; диспепсия; с осторожностью назначают больным с психическими заболеваниями (может повышаться возбудимость ЦНС), тиреотоксикозом, эпилепсией; не назначают препарат вечером.

Препараты, снижающие активность холинергической системы

Циклодол (Сертан) - механизм действия связан с центральным и периферическим М-холиноблокирующим эффектом. Рекомендуется больным с преобладанием тремора, так как наиболее эффективно устраняет тремор, слабо влияет на ригидность и гипокинезию.

Применяют для лечения больных с болезнью Паркинсона и при лекарственном паркинсонизме, вызванном антипсихотическими средствами.

Побочные эффекты: сухость во рту; тахикардия; запоры; возможно возбуждение и галлюцинации; при длительном применении развивается привыкание.

Противопоказания: глаукома; гипертрофия простаты.

Бипериден (Акинетон) блокирует центральные и периферические холинорецепторы. В связи с М-холиноблокирующим действием обладает спазмолитическими свойствами.

Побочные эффекты аналогичны как у циклодола.

Противопоказания: глаукома; гипертрофия простаты; склонность к тахикардии.

Задания для самоконтроля

1. Перечислите лекарственные средства для предупреждения больших судорожных припадков эпилепсии:

1. Карбамазепин. 2. Натрия вальпроат. 3. Этосуксимид. 4. Дифенин (фенитоин). 5.Фенобарбитал.

____________________

2. Препараты для предупреждения малых приступов эпилепсии:

1. Этосуксимид. 2. Ламотриджин. 3. Карбамазепин. 4. Натрия вальпроат. 5. Дифенин (фенитоин).

____________________

3. Укажите механизмы противоэпилептического действия натрия вальпроата:

А. Накопление в мозге ГАМК

Б. Блокада Na + - каналов

В. Блокада Са 2+ - каналов

Г. Подавление центральных эффектов возбуждающих аминокислот

Д. Снижение содержания в головном мозге норадреналина

____________________

4. Требования, предъявляемые к противоэпилептическим препаратам:

А. Эффективность при различных формах эпилепсии

Б. Должны проявлять седативный и снотворный эффекты

В. Не должны кумулировать, вызывать привыкания, лекарственную зависимость

Г. Не должны вызывать индукцию микросомальных ферментов печени

Д. Должны быть малотоксичными и иметь большую широту терапевтического действия

____________________

5. « Эпилептический статус» – это

А. Кратковременные генерализованные тонико-клонические судороги с потерей сознания, которые через несколько минут сменяются общим угнетением ЦНС

Б. Кратковременная утрата сознания и подёргивания мышц лица и других групп мышц

В. Кратковременные судорожные подёргивания мышц без утраты сознания

Г. Приступы расстройства поведения, неосознанные немотивированные поступки, о которых больной не помнит

Д. Длительные приступы судорог или частые приступы судорог с малыми интервалами

____________________

6. Противоэпилептическое средство, применяемое при малых приступах эпилепсии:

1. Фенобарбитал. 2. Дифенин (Фенитоин). 3. Циклодол (Тригексифенидил).

4. Карбамазепин. 5. Натрия вальпроат

__________________

7. Средство для купирования судорог при эпилептическом статусе:

1. Дифенин (Фенитоин). 2. Циклодол (Тригексифенидил). 3. Диазепам

5. Натрия вальпроат. 6. Этосуксимид.

__________________

8. Противоэпилептическое средство, блокирующее натриевые каналы мембран нейронов головного мозга:

1. Дифенин (Фенитоин). 2. Леводопа. 3. Диазепам. 4. Клоназепам. 5. Этосуксимид.

____________________

9. Противоэпилептическое средство, взаимодействующее с барбитуровыми рецепторами:

1. Дифенин (Фенитоин). 2. Леводопа. 3. Фенобарбитал. 4. Клоназепам. 5. Этосуксимид.

_____________________