Наследственные нарушения липидного обмена. Наследственные нарушения жирового обмена. Комбинированные формы гиперлипидемии
Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже
Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.
Размещено на http://www.allbest.ru/
Размещено на http://www.allbest.ru/
РЕФЕРАТ
НАСЛЕДСТВЕННЫЕ БОЛЕЗНИ, СВЯЗАННЫЕ С НАРУШЕНИЕМ ОБМЕНА ЛИПИДОВ. ГИПЕРЛИПОПРОТЕИНЕМИЯ
студентки стоматологического факультета
группы №171
Козловской Екатерины Анатольевны
преподаватель:
Мезин И. И.
1. Причина заболевания
2. Клиническая картина
3. Диагностика
4. Лечение
Список литературы
1. Причина заболевания
Гиперлипидемия (гиперлипопротеинемия) -- аномально повышенный уровень липидов и(или) липопротеинов в крови человека.
Различают 5 типов гиперлипидермий. Классификация липидных нарушений, основанная на изменении профиля липопротеинов плазмы при их электрофоретическом разделении илиультрацентрифугировании, была разработана Дональдом Фредриксоном в 1965. Классификация Фредриксона принята Всемирной организацией здравоохранения в качестве международной стандартной номенклатуры гиперлипидемий.
В основном заболевание развивается из-за наследственных болезней либо мутаций в 8-й хромосоме в позиции p22, где секвенирован ген гипопротеинлипазы. Либо же в 19-й хромосоме в позиции p13.2 - p13.1, где расположен ген рецептора липопротеина низкой плотности.
I тип обусловлен недостаточностью фермента липопротеинлипазы, обычно наследуемой по аутосомно-рецессивному типу.
Iia тип наследуется по аутосомно-доминантному типу.
Гиперлипопротеинемия 3-го типа связана с гомозиготностью по аллелю Е2 гена ApoE. Заболевание наследуется, предположительно, аутосомно-рецессивно.
Тип наследования гиперлипопротеинемии 4-ого типа не изучен.
Заболевание обусловлено незначительным понижением активности липопротеинлипазы, наследуется полигенно.
2. Клиническая картина
Гиперлипопротеинемия 1 типа характеризуется высоким содержанием в плазме хиломикронов и триглицеридов. Уровень холестерина может быть нормальным или слегка повышенным. Клинические проявления возникают в возрасте до 10 лет; характерны отложения липидов в коже в виде эруптивных ксантом, а также в печени и селезенке, что проявляется гепатоспленомегалией. Часто наблюдаются боли в животе, панкреатит. Развитие атеросклероза не характерно.
Клинические проявления гиперлипопротеинемии 2-го типа у гомозигот возникают в детском возрасте, у гетерозигот - в возрасте старше 30 лет. Характерны ксантомы в области ахиллова сухожилия, сухожилий разгибателей стоп и кистей, периорбитальные ксантелазмы. Нередко отмечаются признаки раннего атеросклероза, описаны случаи смерти от инфаркта миокарда в детском и юношеском возрасте. Иногда сочетается с липидной дугой роговицы и ксантоматозом. Характеризуется высоким риском быстрого и раннего (даже на 2-3-м десятилетии жизни) развития атеросклероза или внезапной смерти.
Чаще симптомы гиперлипопротеинемии 3-го типа развиваются с возрастом, после 20 лет. Наблюдается повышение уровня холестерина и триглицеридов в плазме крови, кожные ксантомы: линейный ладонный ксантоматоз, на пальцах, над локтевыми и коленными суставами, реже на веках (ксантомы представляют собой небольшие выпуклые образования желтоватого цвета, на ладонях - в виде полосок желтой окраски). Также характерно развитие распространенного атеросклероза (сонных, коронарных артерий, сосудов конечностей, брюшной аорты).
Гиперлипопротеинемия 4-го типа обнаруживается лишь в среднем возрасте. Усиливается после приема углеводов и алкоголя. В семье нередки указания на сахарный диабет. Клинические признаки появляются в любом возрасте, но чаще в юношеском и зрелом. Характерна увеличенная печень плотноэластической консистенции с тупым краем (результат жировой инфильтрации печени). Очень часто наблюдаются сниженная толерантность к углеводам.У многих больных развивается атеросклероз коронарных сосудов, проявляющийся ишемической болезнью сердца. У ряда больных возникает ожирение.
Клинически гиперлипопротеинемия 5-го типа проявляется у лиц старше 20 лет, отмечаются ожирение, эруптивные ксантомы, нередко возникают боли в животе. Толерантность к углеводам и жирам снижена. Иногда выявляется скрытый или умеренно выраженный сахарный диабет. Ишемическая болезнь сердца наблюдается реже, чем при гиперлипопротеинемиях Iia, III и IV типа.
3. Диагностика
Для распознавания всех типов гиперлипопротеинемии, в основном используются основные и экспресс-диагностики. И в том, и в другом случае используется биохимический метод.
Для распознавания 1-ого типа липопротеинемий обычно достаточно простого определения уровня липидов в плазме в сочетании с данными клинического обследования. Коэффициент холестерин: триглицериды менее 0,2 (При стоянии крови больного в холодильнике через 1224 ч над прозрачной плазмой образуется сливкообразный слой, состоящий из хиломикронов).
При гиперлипопротеинемии 2-ого типа в крови повышено содержание b-липопротеинов, резко увеличено количество холестерина, концентрация триглицеридов в норме, коэффициент холестерин: триглицериды более 1,5. Плазма крови после стояния в холодильнике в течение 12-24 ч остается прозрачной. гиперлипидемия липопротеин лечение синдром
Диагностика гиперлипопротеинемии 3-го типа основана на наличии характерных симптомов болезни. Предположительный диагноз устанавливают при обнаружении ксантом в сочетании с повышенным содержанием в плазме холестерина и триглицеридов. В лабораторной диагностике также используется метод электрофореза липопротеинов и ультрацентрифугирование. Генетическое исследование полиморфизма ApoE (E2, E3, E4) - выявление генотипа Е2/Е2 - при наличии клинической симптоматики позволит подтвердить диагноз, при отсутствии - оценить риск развития заболевания.
Гиперлипопротеинемия 4-го типа характеризуется увеличением содержания в плазме крови липопротеинов очень низкой плотности (пре-бета-липопротеинов) при нормальном или уменьшенном содержании липопротеинов низкой плотности и отсутствии хиломикронов. Количество триглицеридов в сыворотке крови повышено при неизмененном содержании холестерина. Коэффициент холестерин: триглицериды меньше 1,0 (плазма крови в пробирке прозрачная или мутная, сливкообразный слой при стоянии в холодильнике не образуется). При исследовании глазного дна могут быть выявлены жировые отложения в сетчатке. В случае резкого повышения триглицеридов в крови липиды могут откладываться в коже в виде эруптивных ксантом.
При гиперлипопротеинемии 5-ого типа в крови повышена концентрация пре-b-липопротеинов и хиломихронов, значительно увеличено содержание триглицеридов, уровень холестерина в норме или несколько выше. Коэффициент холестерин: триглицериды равен 0,150,6. Плазма крови больного мутная, после стояния в холодильнике в течение 12-24 ч образуется сливкообразный слой.
4. Лечение
Лечение при 1-ом типе гиперлипопротеинемии сводится к патогенетической коррекции метаболических и клинических синдромов. Для больных с первичными и вторичными гиперлипопротеинемиями и нормальной массой тела рекомендуется 4-кратный прием пищи, при ожирении 5-6-кратный, т. к. редкие приемы пищи способствуют нарастанию массы тела, снижению толерантности к глюкозе, возникновению гиперхолестеринемии и гипертриглицеридемии. Основная калорийность рациона должна приходиться на первую половину дня. Например, при 5-разовом питании 1-й завтрак должен составлять 25% суточный калорийности, 2-й завтрак, обед, полдник и ужин соответственно 15, 35, 10 и 15%. Проводится также общеукрепляющая терапия, при ожирении необходима достаточная физическая нагрузка. При I типе гиперлипопротеинемии гепарин и другие средства гиполипидемического действия не оказывают эффекта. В педиатрической практике предпочтительнее применять препараты более мягкого действия: холестирамин, клофибрат и др. В ряде случаев для более легкой адаптации больного к диете на короткий срок назначают анорексигенные средства.
Лечение гиперлипопротеинемии 2-ого типа полностью совпадает с лечением гиперлипопротеинемии 1-ого типа.
При гиперлипопротеинемии 3-его типа обязателен контроль массы тела, по необходимости мероприятия, направленные на борьбу с лишним весом. При наличии сахарного диабета или гипотиреоза - соответствующее лечение. Коррекция метаболических нарушений, диета (кратность приемов пищи, умеренная калорийность рациона, ограничение насыщенных жиров и углеводов), физические упражнения, общеукрепляющая терапия. При неэффективности - назначение лекарственных препаратов (фибраты, статины).
Лечение при 4-м и 5-м типе гиперлипопротеинемии также повторяет лечение при 1-ом типе.
Эффективные методы лечения алипопротеинемий и гиполипопротеинемий не разработаны.
Список литературы
1. Википедия. https://ru.wikipedia.org
2. Медицинский портал EuroLab http://www.eurolab.ua/
3. Учебник по медицинской биологии и общей генетике. Р.Г. Заяц, 2011 г.
Размещено на Allbest.ru
...Подобные документы
Наследственные болезни, связанные с нарушением липидного обмена: болезнь Гоше, болезнь Тей-Сакса, болезнь Ниманна-Пика. Симптоматика, течение болезни, методы диагностики, лечения и профилактики. Генетические аспекты заболеваний. Прогнозы для болеющих.
реферат , добавлен 06.01.2015
Предмет и задачи генетики человека. Методы изучения наследственности и изменчивости человека. Наследственные болезни человека, их лечение и профилактика, основные пути предотвращения. Генные мутации и нарушения обмена веществ. Виды хромосомных болезней.
реферат , добавлен 28.11.2010
Обзор группы заболеваний, возникающих в результате повреждения ДНК на уровне гена. Болезни нарушения обмена соединительной ткани. Наследственные болезни пуринового и пиримидинового обмена. Клиническая картина и диагностика синдромов Клайнфелтера, Дауна.
презентация , добавлен 21.10.2014
Сущность понятия "наследственные заболевания". Многогенные, хромосомные, полигенные наследственные болезни. Группы хромосомных болезней: аномалии числа хромосом, нарушения структуры. Синдром Дауна, Пату. Генетические болезни соматических клеток.
презентация , добавлен 06.04.2011
Наследственные болезни, обусловленные хромосомными и генными мутациями. Факторы риска наследственного заболевания. Профилактика и медико-генетическое консультирование. Симптоматическое лечение наследственных болезней. Коррекция генетического дефекта.
презентация , добавлен 03.12.2015
Особенности метаболизма липидов в организме. Патологические состояния, обусловленные изменением накопления липидов. Ожирение - избыточное накопление жира. Болезни накопления липидов у детей. Пути метаболизма холестерина. Образование липопротеидов.
реферат , добавлен 22.01.2010
Классификация и дифференциация наследственных заболеваний. Генные и хромосомные болезни, болезни с наследственной предрасположенностью. Генетические карты человека, лечение и предупреждение некоторых наследственных болезней. Описание основных болезней.
презентация , добавлен 16.11.2011
Генные болезни, связанные с мутациями отдельных генов за счет преобразований химической структуры ДНК. Причины возникновения, патогенез болезней обмена веществ. Протекание и этиология заболеваний, сцепленных с полом. Врожденные заболевания у детей.
презентация , добавлен 14.03.2013
Этиология и диагностика наследственных заболеваний. Генные мутации и изменение последовательности нуклеотидов в ДНК, нарушение структуры хромосом. Профилактика и медико-генетическое консультирование. Симптоматическое лечение наследственных болезней.
реферат , добавлен 19.12.2010
Углеводы, их роль в биологических процессах живых организмов и человека. Характерные признаки фруктоземии. Мальтазная и изомальтазная недостаточность. Болезни, связанные с нарушением выработки ферментов. Наследственная непереносимость фруктозы, лактозы.
Наследственные и приобретённые нарушения липидного обмена самые частые метаболические расстройства у населения развитых в медицинском отношении стран. ПО данным ВОЗ 10% населения земли страдают какой либо дислипопротеидемией.
50% женщин и 20% мужчин страдают ожирением. Половина смертности от СС заболеваний В патогенезе ИБС, инсультов АГ лежит атеросклероз сосудов. Атеросклероз длительный многолетний процесс Дебют атеросклероза относится к началу 2 десятилетия жизни. Поэтому это предмет педиатров, терапевтов и гериатров.
Липиды большая группа органических соединений.
Характерно:
Нерастворимость в воде,
Растворимость в эфире, бензоле, ацетоне,
Наличие в молекуле высших аксильных радикалов.
Простыве липиды содержат в своём составе С, Н,О2. При гидролизе образуются жирные кислоты и спирты.
Сложные липиды содержат дополнительно азот, фосфор и серу.
Примеры простых липидов жирные кислоты, глицериды-триацилглицериды, холестерин, ретинол, кальцеферол.
Сложные липиды- фосфолипиды, (глицеролипиды, сфинголипиды), и гликолипиды (ганглиозиды, цереброзиды).
Функции липидов:
Резервно-энергитическая функция, обеспечивается триглицеридами,
Мембранообразующая- глицерофосфолипидами,
Рецепторно-посредниковая- связана с метаболизмом глицерофосфолипидов,
Регуляторно-сигнальная- связана с липидными спиртами-с стероидами.
Жир основной энергоресурс организма. Гликоген быстро мобилизируется и его моло несколькл десятков грамм, а жира 23% в организме. .
2кг жира конституциональный жир в виде включений, остальной находится в адиподоцитах. Половина в подкожно-жировой клетчатке, а половина в в весцеральном отсеке тела и сальнике. На 40 дней хватает обеспечить энергитические потребности организма. -70-90т ккал. Миокард для энергитических нужд использует жирные кислоты. Скопление нейтрального жиры играет и теплосберегающую, электроизоляционную и механическую функцию.
У новорожденных жировая ткань развивается последние 1,5 мес, поэтому недоношенные дети рождаются без скопления жировой ткани Они нуждаются в частом кормлении, подвержены механическим травмам, нуждаются в обогревании в кювезах. Накопление нейтральных жиров в сальнике подкожнйклетчатке и адиподоцитах наз-ся ожирением. Жировая трансформация-
Это накопление жиров вне адиподоцитах в печени, миокарде, почках.
Фосфолипиды входят в состав клеточных мембран В нервной ткани и миелине много сфингозидов. Метохондриальная мембрана богата кардиолипином имеющим антигенные свойства Аутоантитела к кардиолипину обнаруживаются при иммунопатологических заболеваниях таких как красная волчанка Кардиолипин липид хроматина он взаимодействует с ДНК и влияет на экспрессию гена. В состав мембран входит холестерин являющийся стабилизатором мембраны. Наружный слой мембраны содержит фосфодитилхолин Потеря им сфинголипида наблюдается при запуске коагуляции и агрегации и ДВС. (тканевой тромбопластин) Благодаря мембранном происходит компартментализация клетки.
Т.е. её деление на отсеки. В состав яда змей и пауков, ос, входит фосфолипаза, которая разрушает мембраны клеток. Фофолипиды мембран должны постоянно обновляться. Этопроисходит за счёт ЛПНП, ЛПОНП.
При любой альтерации клеточной мембраны образуются БАВ-экозаноиды.
Рецепторно – посредниковая роль позволяет липидам участвовать в распознавании химических сигналов и их доведения до внутриклеточных эффекторов. Эту функцию выполняют сложные липиды- цереброзиды, ганглиозиды. Любой клеточный рецептор содержит белковую часть и ганглиозид Они участвуют в иммунологических свойствах мембран, Существует целый класс наследственных болезней ганглиозидов, когда из-за дефекта лизосомальных ферментов нарушается обмен различных сложных липидов. Роль передатчиков сигналов 11 посредников протеинкиназы, фосфолипазы вместе с белком G
Нарушение переваривание и всасывания белков.
Переваривание липидов происходит в тонком кишечнике. У детей в желудке (и на корне языка и задней стенке глотки) вырабатывается липаза. Этому способствует низкая рН желудка -5.
Увзрослых главный фермент расщепляющий жиры – это липаза поджнлудочной жедезы, которая при рН 8-9 в тонком кишечнике 12перстной кишке расщепляет при этом образуются желчные кислоты и в-моноглицерил, но не лицирин. Липаза действует на на поверхности эиульсионных жировых капель. Поэтому её активность зависит от наличия желчи содержащей эмульгаторы. Желчные кислоты- это гликохолевая, таурохолевая, гликохенодизоксихолевая и таурохенодезоксихолевая. Разрыхления пищевого комка способствует углекислый газ, образуемый при нейтрализации желудочной кислоты кишечными бикарбонатами. Желчные кислоты на поверхности жирных кислот и моноглицеридах образуюьт соли на поверхности капелек жира и не дают им сливаться. Поверхность доступная липазе увеличивается. Панкреатическая фосфолипаза расщепляет фосфолипиды, образуется жирная кислота и лизофосфолипид, который деяствует тоже как эмульгатор.далее образуется глицеринфоффохолин, который растворяется в воде и жирная кислота, которые всасываются в кровь Эфиры холестерина расщепляются холестеринэстеразой панкреатического и кишечного соков. Мелкие эмульгированные частицы всасываются в кровь без предварительного гидролиза. Более крупнык подвергаются гидролизу и всасываются с помощью желчных кислот. Из фосфолипидов, ХН, желчных кислот, а также жирных кислот и моноглицеридов пищи образуются мицеллы. Они абсорбируют дополнительно ХН жирорастворимые витамины и всасываются без затраты энергии и пиноцитозом в энтероцит. В энтероците желчные кислоты отщепляются всасываются в кровь и направляются в печень это энтерогепатическая рециркуляция За сутки до 8 циклов. Кишечно-печёночный кругооборот играет роли и в регуляции метаболизма ХН, и оптимального функционирования гепатоцитов. Жёлчные кислоты улучшают кровоснабжение печени., осмотически стимулируют образование желчи, усиливают перистальтику кишечника. Холестаз приводит не только к нарушению переваривания и всасывания липидов, Но и к изменению транспорта холестерина, что приводит к гиперхолестеринемии.
В энтероцитах происходит ресинтез липидов. Из моноглицеридов и жирных кислот образуются фосфолипиды, и нейтральные жиры, характерного для человека строения. Способность трансформировать липиды в стенке кишечника ограничена. Поэтому при чрезмерном поступлении, часть жиров проходят кишечный барьер и откладываются в адиподоцитах. В эндоплазматическом ретикулюме энтероцитов формируются липопротеидные комплексы крупных размеров- хиломикроны. Они содержит триглицериды, фосфолипиды и ХС. Поверхность ХМ покрыта гидрофильным белком апопротеином В, который синтезируется в энтероците.. Готовый хиломикрон через млечные сосуды попадает в лимфу, через грудной лимфотический проток в правое сердце. Это придает после насыщения молочный цвет плазме крови.
Все эти процессы нарушаются при:
Из-за отсутствия желчи в кишечнике, (ахолия), низкая кислотность желудочного сока,
Из-за нарушения поступления в кишечник панкреатического сока,
Из-за первичной мальабсорбции(спру, гиповитаминозы,
При приёме тугоплавких жиров (бараний жир,
При ускоренной перистальтике кишечника, при действии антибиотиков, гипоеортицизме, при избытке в пище и воде щёлочно-земельных катионов, могут образовываться кальций-магневые соли жирных кислот. Задержка липидов в кишечнике может происходить с помощью ионообменных смол образуются холестерамин, квестрол, холестинол.. Во всех случаях нарушения всасывания и переваривания липидов появляется стеаторея- стул частый, липкий, светлый с комочуами жира, При хр стеатореи, развивается гиповитаминоз жирорастворимых витаминов. При ахолии кал обесцвечен.
Транспорт липидов в организме.
Содержание липидов в организме4-8г\л. В крови липиды образкют комплексы с альбумином. Эти транспортные системы доставляют жиры в к месту утилизации. Остальные липиды образуют комплексы с белкаи апопротеидами Образуются липопротеиды. Липопротеидные частицы транспортируют липиды между местами их всасавания или образования, утилизации и депонирования. Л также транспортируют жирорастворимые гормоны и витамины. . ЛП имеет гидрофильную оболочку и гидрофобное ядро. Оболочка содержит фосфолипиды, апопротеин и ХС Она обеспечивает растворимость, определяет пути метаболизма. Гидрофобное ядро содержит эфиры холдестерина и триглицериды Существует 5 класов ЛП. Их главное отличие в апопротеиновой композиции. Одни из них богаты ТГ, другие ХС, третьи фосфолипидами. Основные триглицериды переносятся в составе ХМ и липопротеидов очень низкой пллотностиХН обильнее всего присутствует в ЛППП и ЛПНП.ЛПВП богаты фосфолипидами. ЭХ значительно содержатся в ЛПНП и ЛПВП
ЛПОНП, ЛППП и ЛПНП неросредственно превращаются друг в друга. ХМ и ЛПВП переносят липиды на других участках их кругооборота, в основном в печени или путём латеральной диффузии из одной частицы в другую. Кругооборот ЛП вортанизме характеризуется сл. Особенностями. ХМ появляется в абсорбционной липемии, образуется в энтероцитах, Апопротеины ХМ. Они бывают А и С печёночные и кишечного происхождения. ХМ поподая через правые отделы сердца в кровоток постоянно теряет триглицериды и ех гидрофобное кольцо постепенно худеет. Это происходит за счёт липопротеидлиполиза. Остаточные частицы –фосфолипиды, ХН и апопротеиды Изних затем образуются ЛПВП Плазма при этом просветляется (через 14 час поле приёма пищи). И полностью убирается ХМ с помощью фермента липопротеиновой липазой. Этот энзим образуется из капиллярной стенки в ответ на жировую нагрузку. Наибольшую липолитическую активность проявляют капилляры жировой ткани мышц, лёгких и сердца. В лёгких происходит процесс частичного катаболизма ХМ и это необходимо для синтеза фосфолипидов сурфактанта.
Активность липопротеиновой липазы (ЛПЛ) стимулируется инсулином и СТГ. Гепарин не является кофактором ЛПЛ, но запускает её секрецию. Плазма осветляется. ТК альбумин участвует в транспорте липидов при гипоальбуминемии задержка катаболизма ХМ и др ЛП и гиперлипопротеидемичя и ЛПЛ действует и на ЛПОНП тромбофелия. Альбумин связывает НЭЖК
При высокой концентрации и видоизменении ЛП может быть подвергнут действию фагоцитов, макрофагов, особенно в условиях цитокиновой активности при врспалении, а также могут входить в иммунные комплексы и всё это захватывается макрофагами, фагоцитами и образуются ксантом или ксантоматоз. Ксантомы могут образоваться влюбых тканях в том чисье и в твёрдой мозговой оболочке, костях черепа, Образуютсяжёлто-оранжевые дефекты.
Гиперлипопротеидемии и дислипопротеидемии.
Особенность в том, что они могут протекать безсиптомно и манифестировать угрожаемым жизни панкреатитом или атеросклерозом.
Уровень липопротеидов в крови зависит от совместного действия разных генов. Многие факторы экологии также действует на уровень лп. При этом характерно мультфакториальное наследование.
Показатели ЛП крови
Холестерин крови 5,2 -6 ммоль\л, выше 6 –патология, (200мг \дл)
Уровень общих триглицеридов- 1,6 ммоль\л (140 мг) границы лопустимого 2,2-2,8 выше –гипертриглециридемия- высокий риск развития атеросклероза и вр, нарушений,
ЛПНП-1,3-4,3г\л 140-4300 мг\дл.
ЛПВП- интиатерогенный-1,3-4,3 снижение ЛПВП повышает риск развития атеросклероза.
Первичная гиперлипедемия 1тип б-нь Бюргера- грютца наследственная болезнь аутосомно-рецессивная, с дефектом ЛПЛ В крови накапливаются ХМ, из-за блока их катаболизма ХМ провоцируют тромбоз и ишемические микронекрозы особенно в поджелудочной железе.
ПГЛП 5 тип- отсутствие апопротеина С при этом накапливаются ЛПЛ, ХМ и ЛПОНП
ПГЛД тип2а развивается при смертельном заболевании наследственной гиперхолестеринемии- много ксантом в области ахиллова сухожилия, на глазакх, вобласти бедер локти голени в межпальцевых складках итд. Умирают от инфарктов в раннем возрасте
Абетолипопртеинемия, мало мало апопротеина В итд.
Атеросклероз – хр, прогрессирующее заболевание крупных и вредних эластических и мышечно- эластических артерий, но не артериолхарактеризующееся пролиферативно-синтетическим ответом ряда клеток сосудистой стенки и крови, гладкомышечных клеток макрофагов, тромбоцитов, фибробластов, на патологические липопротеиды (качественно своеобразные или количественно избыточные) липопротеиды с формированием в интиме атером, (фибрино-липидных) бляшек. Прогрессирование атером приводит к вовлечению стенки сосудов к изъязвлению, кальцинозам, тромбазам, вазоконстрикции спазму артерий, нарушению микроцркуляции, образованию тромбов инсультам и инфарктам тромбоз мезентериальных сосудов, атеросклероз почечнх артерий, сосудов конечностей.
В число липидов входят холестерол (холестерин), триглицериды, эфиры холестерола, фосфолипиды, сфинголипиды и др.
Наследственные болезни обмена липидов (липидозы) подразделяются на два основных типа: 1) внутриклеточные, при которых происходит накопление липидов в клетках различных тканей и 2) болезни с нарушением метаболизма липопротеидов, содержащихся в крови.
К числу наиболее изученных наследственных заболеваний липидного обмена первого типа относятся болезнь Гоше, болезнь Ниманна-Пика и амавротическая идиотия (болезнь Тея-Сакса).
Болезнь Ниманна - Пика обусловлена снижением активности фермента сфингомиелиназы. В результате происходит накопление сфингомиелина в клетках печени, селезенке, мозге, ретикуло-эндотелиальной системе. Вследствие дегенерации нервных клеток нарушается деятельность нервной системы.
Выделяют несколько форм заболевания, различающихся клинически (время начала, течение и тяжесть неврологических проявлений). Однако имеются и общие для всех форм симптомы.
Болезнь чаще проявляется в раннем возрасте. У ребенка увеличиваются лимфатические узлы, размеры живота, печени и селезенки; отмечаются рвота, отказ от пищи, мышечная слабость, снижение слуха и зрение. У 20-30% детей на сетчатке глаза обнаруживается пятно вишневого цвета (симптом «вишневой косточки»). Поражение нервной системы ведет к отставанию нервно-психического развития, глухоте, слепоте. Резко снижается устойчивость к инфекционным заболеваниям. Дети погибают в раннем возрасте.
Наследование болезни - аутосомно-рецессивное. Ген сфингомиелиназы картирован на хромосоме 11.
Диагностика болезни Ниманна-Пика основана на выявлении в плазме крови и спинномозговой жидкости повышенного содержания сфингомиелина. В периферической крови выявляются большие зернистые пенистые клетки Пика. Лечение симптоматическое.
Амавротическая идиотия (болезнь Тея-Сакса) также относится к заболеваниям, связанным с нарушением липидного обмена. Для нее характерно отложение в клетках мозга, печени, селезенки и других органах липида ганглиозида. Причина - снижение активности фермента гексозаминидазы А в организме. В результате происходит разрушение аксонов нервных клеток.
Болезнь проявляется в первые месяцы жизни. Ребенок становится вялым, малоподвижным, безразличным к окружающим. Задержка психического развития приводит к снижению интеллекта до степени идиотии. Отмечается мышечная гипотония, судороги, характерный симптом "вишневой косточки" на сетчатке глаза. К концу первого года жизни наступает слепота. Причина -- атрофия зрительных нервов. Позднее развивается полная обездвиженность. Смерть наступает в 3-4 года.
Тип наследования болезни -- аутосомно-рецессивный. Ген локализован на длинном плече 15-й хромосомы.
лица с крупными губами и языком, пупочные и паховые грыжи, пороки сердца, нарушение психического развития с отставанием от нормы.
Тип наследования болезни -- аутосомно-рецессивный. Ген картирован на коротком плече 4-к хромосомы.
Всего выделяют 8 основных типов мукополисахаридозов в зависимости от снижения активности разных ферментов и особенностей клинических признаков. Для определения типа заболевания исследуются биохимические показатели кислых гликозаминоглюканов в крови и моче больных.
Общая характеристика липидов и их физиологическое значение
Липиды - важная составная часть организма В природе липиды представлены гетерогенной группой органических соединений, которые разнообразны по химическому строению, физико-химическим свойствам и функции
Жиры, попадающие в организм с пищей и синтезируемые в печени и жировой ткани, транспортируются в организме в плазме крови Основную часть липидов крови составляют триглицериды и холестерин Кроме того, липиды в плазме представлены жирными кислотами и фосфолипидами
Триглицериды состоят из глицерина, этерифицированного тремя жирными кислотами с длинной углеродной цепью Триглицериды присутствуют в пищевых жирах и могут синтезироваться в печени и жировой ткани, обеспечивая организм энергией
Холестерин является важным элементом мембранной структуры, предшественником стероидных гормонов и желчных кислот Он присутствует в пищевых жирах и может синтезироваться многими тканями, включая печень Холестерин экскретирует- ся с желчью либо в неизменном виде, либо в виде продуктов его метаболизма - желчных кислот
Фосфолипиды пердставляют собой соединения, сходные с триглицеридами, с тем различием, что один из остатков жирных кислот замещен фосфатом и азотистым основанием Фосфолипиды входят в состав мембран клеток, участвуют в транспорте жиров, образуя наружный слой ли- попротеинов, снижают уровень холестерина крови и препятствуют его отложению в стенках сосудов
Основные этапы метаболизма липопротеинов
Поскольку липиды не растворимы в воде, их транспорт в водной среде осуществляется путем образования комплексов с белками Основным переносчиком свободных жирных кислот является альбумин, в то время как другие липиды циркулируют в составе липопротеинов - комплексов липидов со специфическими белками - апопротеинами Липопротеины содержат неполярный стержень из триглицеридов и эфиров холестерина, окруженный поверхностным слоем полярных соедине ний - фосфолипидов, холестерина и апо- липопротеинов Последние играют важную роль как в структуре, так и в метабо лизме липопротеинов Их функции представлены в табл 4 13 1
Насчитывают четыре основных класса липопротеинов, которые классифицируют на основе их плотности, выявляемой при ультрацентрифугировании
1) хиломикроны (ХМ),
2) липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП),
3) липопротеины низкой плотности (ЛПНП),
4) липорпотеины высокой плотности (ЛПВП)
Состав циркулирующих липопротеинов не статичен, и между их частицами происходит интенсивный обмен компонентами - липидами и белками
Классификация липопротеинов и их состав представлены в табл 4 13 2
Хиломикроны (ХМ) и липопротеины очень низкой плотности образуются в аппарате Гольджи энтероцитов и гепато цитов и представляют собой богатые триглицеридами липопротеины Хиломикроны образуются из экзогенных пищевых жиров (на 90% из триглицеридов, но также из холестерина), абсорбированных в кишечнике и служат их основной транспортной формой Хотя основная функция ХМ состоит в транспорте пищевых триг-
А-1 | Структурная 8 ЛПВП |
Кофактор лецитин- | |
холестерин- | |
ацилтрансферазы | |
А-Н | Структурная в ЛПВП |
Активатор липазы печени | |
В-100 | Структурная в ЛПНП и ЛПОНП |
Связывание с рецепторами | |
В-48 | Структурная в хиломикронах |
С-1 | Кофактор лецитин-холестерин- |
ацилтрансферазы? | |
С-Н | Активатор липопротеинлипазы |
С-Ш | Ингибитор липопротеинлипазы |
Е | Связывание с рецепторами |
лицеридов, они также доставляют в печень пищевой холестерин и жирорастворимые витамины.
В норме хиломикроны не удается обнаружить в плазме при голодании более 12 ч. Они синтезируются в большом количестве после еды, попадают в лимфатическую систему и достигают системной циркуляции через грудной проток.
Липопротеины очень низкой плотности образуются в печени из триглицеридов, синтезированных бе поVо или путем повторной этерификации свободных жирных кислот. ЛПОНП являются основной транспортной формой эндогенных триглицеридов, которыми снабжают периферические ткани.
АпоС-И - кофактор фермента липопро- теинлипазы, расположенной на внутренней поверхности эндотелия капилляров, играет важную роль в разрушении хиломи- кронов и ЛПОНП. Липопротеинлипаза расщепляет триглицериды на глицерол и свободные жирные кислоты, которые используются тканями в качестве энергетических субстратов или, после их повторной этерификации в триглицериды, депонируются как энергетические запасы. Остатки хило- микронов попадают в печень с помощью АпоЕ-рецепторов и метаболизируются. ЛПОНП превращаются в липопротеины промежуточной плотности (ЛППП), кото
рые присутствуют в крови лишь в незначительной концентрации, поскольку быстро удаляются или превращаются в богатые холестерином липопротеины низкой плотности (ЛПНП). Если последние не используются периферическими тканями, то захватываются клетками печени с помощью ЛПНП-рецепторов
Липопротеины низкой плотности (ЛПНП) являются главными переносчиками эфиров холестерина в виде плотных частиц. ЛПНП могут переходить через соединения между клетками эндотелия капилляров и связываться с рецепторами ЛПНП на клеточных мембранах при помощи АпоВ-100. Затем они попадают внутрь клетки, разрушаются кислой липазой в лизосомах с освобождением свободного холестерина. ЛПНП могут поглощаться в крови макрофагами посредством рецепторов-ловушек. Этот процесс усиливается при увеличении концентрации ЛПНП или при их модификации, например, окислении. Поглощение ЛПНП макрофагами в стенке артерий является важным звеном в патогенезе атеросклероза. Когда макрофаги перегружены эфирами холестерина, они превращаются в «пенистые клетки» - классический компонент атероматозных бляшек.
Липопротеины высокой плотности (ЛПВП) синтезируются в печени и, в меньшей степени, в клетках тонкого кишечника в форме предшественника, имеющего форму диска. Попадая в циркуляцию, диск приобретает сферическую форму. С помощью Апо А-1 и Апо А-1\/ ЛПВП активируют фермент лецитинхолинацил- трансферазу (ЛХАТ), которая катализирует образование эфиров холестерина. ЛПВП выполняют две важные функции: являются источником апопротеинов для ХМ и ЛПОНП и опосредуют обратный транспорт холестерина, захватывая холестерин из стареющих клеток и других липопротеинов и перенося его в остаточные частицы, поглощаемые печенью. Холестерин экскретируется печенью в составе желчи, как в форме свободного холестерина, так и в форме желчных кислот.
Основные особенности обмена липопротеинов следующие-
Поступающие с пищей триглицериды переносятся в составе хиломикронов в ткани, где служат источником энергии или депонируются;
Синтезируемые в печени эндогенные триглицериды транспортируются в ткани в виде ЛПОНП и также используются в качестве источника энергии или депонируются;
Синтезированный в печени холестерин переносится в ткани в составе ЛПНП, которые происходят из ЛПОНП; содержащийся в пище холестерин поступает в печень в составе остатков ХМ;
ЛПВП получают холестерин из периферических клеток и других липопротеинов; холестерин затем этерифицируется с помощью фермента ЛХАТ (лецитинхолин- ацилтрансферазы); эфиры холестерина переносятся в составе остаточных частиц в печень, откуда холестерин экскретируется .
Расстройства метаболизма липидов
Гиперлипидемии относятся к числу самых распространенных нарушений метаболизма липидов.
Классификация. В зависимости от того, какие типы липопротеиновых частиц находятся в избытке, гиперлипидемии подразделяют на шесть фенотипов (табл. 4.1.3 3). Эта классификация ВОЗ не соответствует специфическим формам сосудистой патологии (табл. 4.1.3.4). У пациентов с одной и той же нозологией могут быть различные типы гиперлипидемии (по классификации ВОЗ). В то же время один и тот же вариант избытка липопротеина может наблюдаться при различных наследственных формах патологии. Эта классификация имеет еще один недостаток: тип гиперлипидемии у пациента может измениться в результате диеты или медикаментозного лечения
Тип гиперлипо- протеинемии
1- й - гиперхиломикронемия
И-й - семейная гиперхолестеринемия Подтип На
1У-й - гиперпребета- липопротеинемия
\Лй - гиперпребета- липопротеинемия и гиперхиломикронемия
Биохимические критерии
1. Плазма натощак содержит ХМ, после стояния в холодильнике в течение 16-24 ч образует сливкообразный слой
2 ЛПОНП нормальные или незначительно повышены 3. Активность липопротеинлипазы снижена
Уровень СЖК низкий Увеличение уровня ЛПНП, холестерина Нормальная концентрация ЛПОНП, ЛПВП
Увеличение ЛПОНП, нормальный уровень ЛПНП, отсутствие ХМ
Клиническая симптоматика
Ведущими симптомами являются: спленомегалия, абдоминальные колики, нередко панкреатиты
Атеросклероз коронарных артерий, ревматоидные боли в суставах
Избыточная масса тела, жировая дистрофия печени, сахарный диабет, атеросклероз Проявление заболевания в раннем детском возрасте, появление ксантом на ладонях, в местах давления одежды, жировая дистрофия печени Проявляется в молодом и среднем возрасте Ксантомы бывают редко Гепатомегалия, сахарный диабет, ожирение Атеросклероз сосудов, ожирение, панкреатит
Патологическая анатомия
Возможны эруптивные ксантомы.
В пунктатах печени, селезенки, костного мозга содержатся пенистые клетки
Рано определяются атеросклеротические изменения сосудов Ксантомы сухожилий, ладоней, стоп Самые тяжелые атеросклеротические изменения сосудов
Атеросклеротические изменения коронарных артерий
Массивное облитерирующее поражение коронарных сосудов, аорты, сонных артерий Эруптивные ксантомы, дегенеративные изменения сосудов
Гиперлипидемии могут быть либо первичными, то есть генетически детерминированными, либо вторичными, возникающими вследствие ряда других состояний или действия некоторых лекарств. При исключении этих состояний и при наличии семейного анамнеза, можно предполагать диагноз первичной гиперлипидемии.
Болезнь Ниманна-Пика типов А и Б - снижение активности фермента кислой лизосомальной сфингомиелиназы, который кодируется геном SMPD1 (HSA11p15.4-p15.1). Тип наследова-
ния - аутосомно-рецессивный.
Нарушение липидного метаболизма приводит к накоплению липидов в печени, легких, селезенке, нервных тканях. Характерна дегенерация нервных клеток, нарушение деятельности нервной системы, повышенный уровень холестерина и липидов в крови. Тип А летален в раннем детском возрасте. Тип Б протекает более мягко, больные, как правило, доживают до взрослого состояния. Разные типы обусловлены разными мутациями в гене SMPD1.
Болезнь Гоше (гликозилцерамидный липидоз) - накопление глюкоцереброзидов в клетках нервной и ретикуло- эндотелиальной системы, обусловленное дефицитом фермента глюкоцереброзидазы, которая кодируется геном GBA (HSA1q21). Относится к группе лизосомных болезней накопления. Некоторые формы заболевания проявляются в тяжелых поражениях печени, селезенки, нервной и костной тканей.
Наследственные болезни пуринового и пиримидинового обмена
Синдром Леша-Нихена - сцепленное с полом рецессивное заболевание, при котором резко возрастает содержание мочевой кислоты во всех жидкостях тела. Последствием этого является задержка развития, умеренная умственная отсталость, приступы агрессивного поведения с самоповреждением. Недостаточность ферментативной активности гипоксантин- гуанинфосфорибозилтрансферазы по причине мутаций в гене НР^1 (HSAXq26-q27.2) лежит в основе этого заболевания. Описаны несколько мутаций в том же гене, следствием которых является подагра (нарушение пуринового обмена и отложение мочекислых соединений в тканях).
Нарушения обмена соединительной ткани
Синдром Марфана («паучьи пальцы», арахнодактилия) - поражение соединительной ткани вследствие мутации в гене FBN1 (HSA15q21.1), ответственном за синтез фибриллина. Наследуется по аутосомно-доминантному типу. Клиническая по- лиморфность заболевания объясняется большим числом мутантных аллелей, каждый из которых может проявляться в
гетерозиготном состоянии. Для больных характерен высокий рост, астеническое телосложение (непропорционально длинные конечности), арахнодактилия (длинные тонкие пальцы), слабость связочного аппарата, отслойка сетчатки глаза, подвывих хрусталика, пролапс митрального клапана (рис. 99).
Рис. 99. Синдром Марфана |
Мукополисахаридозы - группа заболеваний соединительной ткани, связанных с нарушеним обмена кислых гликозами- ногликанов (мукополисахаридов), вызванных недостаточностью некоторых лизосомных ферментов. Эти заболевания относят к лизосомным болезням накопления. Они проявляются в различных дефектах костной и соединительной тканей. Мукополиса- заридоз типа I (синдром Хурлера) - аутосомно-рецессивное заболевание, возникающее в результате дефицита фермента альфа^-идуронидазы из-за мутаций в гене ЮиА (HSA4q16.3). Это приводит к накоплению белково-углеводных комплексов и жиров в клетках организма. В результате у больных наблюдается малый рост, существенная задержка умственного развития, увеличение печени и селезенки, пороки сердца, помутнение роговицы, деформация костей и огрубение черт лица (рис.
100).
Мукополисахаридоз типа II (синдром Хантера) - сцепленное с полом рецессивное заболевание, которое обусловлено дефектом фермента идуронатсульфотазы из-за мутации в гене IDS (HSAXq28). Веществами накопления являются дерматан- и гепарансульфаты. Характерны грубые черты лица, скафоцефалия, шумное дыхание, низкий грубый голос, частые острые респираторные вирусные инфекции (рис. 101). В возрасте 3-4 лет появляются нарушения координации движений - походка становится неуклюжей, дети при ходьбе часто падают. Для больных характерны эмоциональная лабильность и агрессивность.
Наблюдаются также прогрессирующая тугоухость, узелковые поражения кожи спины, остеоартриты, поражения роговицы.
Рис. 101. Синдром Хантера* |
Мукополисахаридоз типа III (синдром Санфилиппо, болезнь Санфилиппо) - заболевание, вызванное накоплением ге- парансульфата. Для него характерна генетическая гетерогенность - существуют четыре типа этой болезни, вызванные мутациями в четырех разных генах, кодирующих ферменты, участвующие в метаболизме накапливаемого вещества. Первые симптомы болезни в виде нарушений сна появляются у детей старше трех лет. Постепенно развивается апатия, отмечается задержка психомоторного развития, нарушения речи, черты лица становятся грубыми. Со временем дети перестают узнавать окружающих. Для больных арактерны задержка роста, контрактуры суставов, гипертрихоз, умеренная гепатосплено- мегалия. В отличие от синдромов Хурлера и Хантера при болезни Санфилиппо преобладает умственная отсталость, а поражения роговицы и сердечно-сосудистой системы отсутствуют.
Фибродисплазия (оссифицирующий миозит, параоссаль- ная гетеротопическая оссификация, болезнь Мюнхеймера) - заболевание соединительной ткани, связанное с ее прогрессирующим окостенением в результате мутации в гене ACVR1 (HSA2q23-q24), который кодирует рецептор активина А. Тип наследования - аутосомно-доминантный. Заболевание проявляется врожденными дефектами развития - прежде всего искривленными большими пальцами стоп и нарушениями в шейном отделе позвоночника на уровне позвонков с2 - с7. Заболевание имеет прогредиентный характер, приводит к значительным нарушениям функционального состояния опорнодвигательного аппарата, глубокой инвалидизации больных и смерти преимущественно в детском и молодом возрасте (рис. 103). Болезнь еще называют «болезнь второго скелета», так как там, где в организме должны происходить штатные противовоспалительные процессы, начинается рост кости.
Нарушения циркулирующих белков
Гемоглобинопатии - наследственные нарушения синтеза гемоглобина. Различают две группы гемоглобинопатий. Для первой характерно изменение первичной структуры белка глобина, что может сопровождаться нарушениями его стабильности и функции (например, серповидноклеточная анемия). При гемоглобинопатиях второй группы структура гемоглобина остается нормальной, снижена лишь скорость синтеза глобиновых цепей (например, (5-талассемия).
Нарушения обмена веществ в эритроцитах
Наследственный сфероцитоз - врождённая недостаточность липидов оболочки эритроцитов. Для заболевания характерен аутосомно-доминантный или аутосомно-рецессивный тип наследования в зависимости от мутации гена ЭРТА1 (HSA1q21), который кодирует эритроцитарный а-1 спектрин. Аномалия этого белка приводит к повышению концентрации ионов натрия внутри эритроцита и проникновению в него избытка воды из-за повышения осмотического давления. Вследствие этого образуются сферические эритроциты - сфероциты, которые в отличие от двояковогнутых нормальных эритроцитов не обладают способностью изменять форму в узких участках кровотока, например при переходе в синусы селезенки. Это приводит к замедлению продвижения эритроцитов в синусах селезенки и отщеплению части мембраны эритроцита с образованием микросфероцитов. Разрушенные эритроциты поглощаются макрофагами селезенки. Гемолиз эритроцитов приводит к гиперплазии клеток пульпы и увеличению селезенки. Одним из основных клинических симптомов является желтуха. Основными симптомами наследственного сфероцитоза являются увеличение селезенки (обычно выступает из-под подреберья на 2-3 см) и желтуха. Иногда наблюдаются признаки замедленного развития, нарушения лицевого скелета, башенный череп, седловидный нос, высокое стояние нёба, нарушения расположения зубов, узкие глазницы.
Наследственные болезни обмена металлов
Болезнь Коновалова-Вильсона (гепатоцеребральная дистрофия) - аутосомно-рецессивное нарушение метаболизма меди, приводящее к тяжелейшим поражениям центральной нервной системы и внутренних органов. Заболевание обусловлено низким или аномальным синтезом церулоплазмина (белка, транспортирующего медь) из-за недостаточности ферментативной активности медьпереносящей АТФазы. Мутации (их описано около 200) в гене ATP7B (HSA13q14-q21) приводят к изменениям р-полипептида этого фермента, что является генетической основой этой патологии. Основную роль в патогенезе играет нарушение обмена меди, её накопление в нервной, почечной, печёночной тканях и роговице, вследствие чего происходит токсическое повреждение медью данных органов. В печени формируется крупноузловой или смешанный цирроз. В почках в первую очередь страдают проксимальные канальцы. В головном мозге поражаются в большей степени базальные ганглии, зубчатое ядро мозжечка и черная субстанция.
Нарушения всасывания в пищеварительном тракте
Муковисцидоз (кистозный фиброз) - аутосомно- рецессивное заболевание, характеризующееся поражением желез внешней секреции, тяжёлыми нарушениями функций органов дыхания и желудочно-кишечного тракта. Причиной являются мутации гена CFTR (HSA7q31.2), который кодирует трансмембранный регулятор кистозного фиброза. Заболевание характеризуется поражением желез внешней секреции, тяжёлыми нарушениями функций органов дыхания и желудочнокишечного тракта.
Непереносимость лактозы (гиполактазия) - аутосомно- рецессивное патологическое состояние плохого усвоения лактозы (молочного сахара), генетической основой которого являются мутации в регуляторной и кодирующей областях гена LCT (HSA2q21), который кодирует лактазу. Этот фермент экспрессируется преимущественно в ресничных клетках кишечника и отвечает за расщепление лактозы на галактозу и глюкозу. Основными симптомами лактазной недостаточности являются метеоризм, боли в животе, диарея, рвота. У детей лактазная недостаточность может проявляться хроническими запорами, беспокойством и плачем после еды. В разных популяциях человека частоты мутантных аллелей варьируют от 1 до 100 %.
Гормональные нарушения
Тестикулярная феминизация (синдром Морриса) - сцепленное с полом рецессивное заболевание, когда при мужском кариотипе (46, ХУ) проявляется женский фенотип. Экспрессивность варьирует. При неполной феминизации гонады развиваются по мужскому типу, но некоторые половые признаки соответствуют женскому полу с разной степенью выраженности - гипертрофированный клитор, неполное закрытие шва мошонки, мошонкообразные большие половые губы, укороченное влагалище (рис. 104). При полной феминизации основным симптомом является отсутствие менструаций и полового оволосения при хорошо развитых молочных железах и женском фенотипе. Причиной заболевания являются различные мутации в гене AR (HSAXq11-q12), который кодирует рецептор андрогена.