Ангиогенез в первичных лимфомах цнс. Поражение ЦНС: первичные лимфомы. Редкие типы плцнс

Определение. В настоящее время первичные опухоли ЦНС довольно распространены. До 1972 г. в многопрофильной клинике Массачусетса за 50-летний период было диагностировано менее 25 случаев. Начиная с 1977 г.

Ежегодно выявляют по 10 случаев. Первичную лимфому следует дифференцировать от более распространенного вторичного вовлечения оболочек мозга, наблюдающегося у больных со слабодифференцированными неходжкинскими лимфомами.

Патогенез и патологические изменения. Опухоль редко встречается у пациентов, не имеющих иммунных нарушений. Обычно ее находят у больных со смешанным гуморальным и клеточным иммунодефицитом. Различают три формы таких нарушений: врожденные расстройства иммунитета, такие как болезнь сочетанного иммунодефицита; избирательный дефицит 1дМ или избирательные аномалии 1дА, отмечающиеся при атаксии-телеангиэктазии и синдроме Вискотта-Олдрича; синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД); терапевтическая иммуносупрессия после трансплантации органа и лечения по поводу аутоиммунных нарушений. Обнаружение в первичной лимфоме ДНК-вируса Эпстайна-Барра (ВЭБ) и повышенных титров антител к ВЭБ повышает вероятность того, что данный возбудитель играет роль в патогенезе этого заболевания.

Опухоль может быть очаговой или мультицентрической и располагаться в субкортикальном белом веществе, стенках желудочков, субарахноидальном пространстве. Опухолевые клетки постоянно обнаруживаются в периваскулярном пространстве. При биопсии опухолевые клетки часто трудно отличить от нормальных лимфоцитов, что приводит к раннему ошибочному диагнозу энцефалита или неспецифического периваскулярного воспаления. При использовании моноклональных антител к поверхностным протеинам иммуноглобулинов эти клетки можно охарактеризовать как злокачественные. Опухоли содержат клетки, классифицируемые гистологически как диффузные гистиоцитарные или слабо дифференцированные лимфоциты по системе Раппопорта или как клетки фолликулярного центра и мелкие раздробленные клетки по системе Лукеса-Коллинза (см. гл. 293 и 294). Редко встречаются лимфомы беркиттовского типа.

Клинические проявления. Если в течение нескольких недель у больного с иммунодепрессией развиваются изменения личности, появляются очаговая симптоматика и эпилептические припадки, у врача должно возникнуть подозрение на лимфому мозга. Однако в первую очередь необходимо исключить инфекцию. При КТ обычно выявляют множественные перивентрикулярные массы, характеризующиеся контрастным усилением (рис. 345-3). Типичным признаком, редко наблюдаемым при других типах внутричерепных опухолей, является значительное уменьшение или исчезновение очагов поражений через несколько недель после начала терапии высокими дозами кортикостероидов (6-10 мг дексаметазона 4 раза в день). После разрешения клинической симптоматики и нормализации КТ-измене- ний в результате назначения кортикостероидов часто наступают ремиссии длительностью до нескольких месяцев, и дозы стероидов могут быть постепенно снижены. Возможны и спонтанные ремиссии без лечения кортикостероидами. В случае обычного клинического течения через 4-6 мес происходит рецидив, при этом больные уже не реагируют на стероиды. У 25% пациентов наблюдают опухолевое обсеменение оболочек мозга.

Системная лимфома выявляется менее чем у 10% пациентов и развивается на поздних стадиях течения болезни. Между тем уже в момент обращения больного к врачу или на ранних стадиях болезни могут иметь место увеит или поражение стекловидного тела, их наличие помогает в установлении первичного диагноза.

Лечение. После биопсии и диагностики по результатам цитологического исследования СМЖ рекомендуют кортикостероиды и лучевую терапию. В среднем такие больные выживают не более 17 мес. Активно применяют химиотерапию до облучения и при рецидивировании опухоли. Показано, что парентеральное введение высоких доз метотрексата (3,5 мг/м 2) с последующим дополнительным назначением фолиновой кислоты позволяет достигнуть терапевтических уровней препарата в паренхиме мозга и, что особенно важно, в СМЖ. При применении метотрексата до лучевой терапии снижается риск радиационно-лекарственного поражения белого вещества.

Рис. 345-3. КТ-сканограмма с контрастным увеличением. Первичная лимфома ЦНС у юноши. Обратите внимание на отсутствие отека.

Опухоли III желудочка мозга и пинеальной области

Опухоли нескольких разновидностей локализуются вблизи промежуточного мозга, гипоталамуса и III желудочка. Это аденома гипофиза, краниофарингиома, герминально-клеточные новообразования, опухоли шишковидного тела, а также глиальные, оболочечные и метастатические опухоли.

Аденомы гипофиза. Описаны в гл. 321.

Краниофарингиомы. Эти опухоли развиваются из рудиментов кармана Ратке. Обычно они имеют супраселлярную локализацию и вызывают нейроэндокринные нарушения и расстройства зрения.

Герминативно-клеточные опухоли. Определение. Герминативно-клеточные опухоли, на долю которых приходится половина от общего числа новообразований пинеальной области, встречаются преимущественно у детей и подростков. К этим опухолям относятся герм и нома, тератома, эмбриональная карцинома, опухоль эндо- дермального синуса, хориокарцинома.

Клинические проявления. Наиболее распространенной герминативноклеточной опухолью является герминома. Она может располагаться в пинеальной области или в основании гипоталамуса. Чаще ее обнаруживают у мужчин. У больных отмечают признаки несахарного диабета и другие нейроэндокринные нарушения, битемпоральные дефекты полей зрения, паралич взора вверх (см. гл. 13) и иногда гидроцефалию. Типичные признаки опухолей шишковидного тела чаще всего отмечают при негерминоматозных герминативно-клеточных опухолях. В число клинических проявлений входит синдром Парино - парез взора вверх и расширение зрачков со слабой реакцией на свет. Иногда наблюдаются также ретракторный нистагм и симптомы стволового поражения, обусловленные его компрессией. Диагноз может быть подтвержден при обнаружении повышенного содержания альфа-фетопротеина (АФП) в сыворотке крови и СМЖ, а также человеческого хорионического гонадо- тропиноа (чХГ) в герминомах.

Лечение. Герминомы чувствительны к радиотерапии; до 80% больных поддаются лечению хорошо переносимыми дозами. Прогноз при других гистологических
подтипах менее благоприятный, часто наблюдают рецидивы, обычно сопровождающиеся обсеменением черепных нервов и оболочек мозга. В случае рецидива опухоли больные иногда реагируют на терапию этопозидом, цисплатином и доксорубицином, которые эффективны при опухолях яичек сходной гистологической структуры.

Пинеобластома и пинеоцитома. На долю этих опухолей приходится 20% случаев новообразований пинеалыюй области.

Патогенез и патологические изменения. Пинеобластома и пинеоцитома происходят из клеток шишковидного тела. Пинеобластома - это низкодифференцированная опухоль, встречающаяся у детей и лиц молодого возраста. Бе трудно отличить от незрелых нейроэктомальных опухолей, развивающихся во всех отделах ЦНС. Опухоль может содержать астроцитарные и нейрональные элементы. Рецидивирование опухоли неизбежно. Часто происходит диссеминация по желудочковой системе и субарахноидальному пространству.

Лечение. Рекомендуется облучение головного мозга, мозгового ствола и спинного мозга. Химиотерапия с назначением вышеперечисленных препаратов, применяемых при лечении герминально-клеточных опухолей, эффективно обеспечивает ремиссию у некоторых пациентов. Пинеоцитома - более медленно растущая опухоль. Обычно она хорошо отграничена и по своей структуре напоминает нормальное шишковидное тело. Хотя эта опухоль в гистологическом отношении доброкачественная, она дает рецидивы, вероятно, в связи с неполным ее удалением. Опухоль резистентна к облучению.

Коллоидные кисты. Патогенез и патологические изменения. Коллоидные кисты возникают в переднем отделе Ш желудочка. Считают, что они развиваются из зачатка парафиза, компонента Ш желудочка и, возможно, из самой эпендимы. Кисты хорошо инкапсулированы и состоят из слоя соединительной ткани, покрытой цилиндрическими реснитчатыми клетками. Киста заполнена гликопроте- идным материалом, который окрашивается РА8-красителем.

Атипичное деление разных клеток головного мозга приводит к формированию внутричерепного злокачественного новообразования. начинают расти вследствие изменения структуры лимфоцитов, заболевание чаще вторичное, то есть возникающее как результат метастазирования.

Что такое лимфома головного мозга?

Если лимфома начинает формироваться в пределах головного мозга, то ее наиболее частая локализация мягкие оболочки, ткани, иногда этот вид опухолей выявляется и в пределах глазного яблока.

Первичные лимфомы с данным расположением редко дают метастазы, распространяющиеся дальше пределов ЦНС. Вторичные опухоли преимущественно относятся к .

Лимфома головного мозга обозначается и другими терминами — ретикулосаркома, микроглиома, гистоцитарная лимфома диффузного типа.

Подобное раковое образование растет медленно, на первых стадиях симптомов практически не бывает. За счет этого и лечение не всегда предпринимается вовремя. Подобрать эффективную терапию для больных с лимфомами трудно и из-за гематоэнцефалического барьера, который блокирует проникновение токсинов. Поэтому и препараты химиотерапии помогают не всегда.

Распространенность заболевания

Лимфоидная опухоль головного мозга диагностируется относительно редко — всего у 5 людей на миллион населения по всему миру .

Среди всех доброкачественных и злокачественных образований ЦНС лимфома встречается не более чем в трех процентах случаев.

Несколько десятков лет назад приведенные выше цифры были на порядок меньше. Увеличение пациентов с лимфомами головного мозга медики связывают с распространением среди населения такой инфекции, как ВИЧ.

Вероятность развития подобной опухоли у людей с ВИЧ или уже со СПИДом повышена в несколько раз.

Распространенность онкопоражений, вызванных лимфомами, выше у пожилых людей.

Причины

Лимфомы образуются преимущественно у людей, имеющих ослабленную иммунную системы. Вызвать подобное нарушение функционирования иммунитета могут самые разнообразные причины и к самым вероятным из них исследователи злокачественных опухолей головного мозга относят:

Проведенную пересадку внутренних органов – печени, почек, сердца, костного мозга.
Влияние вируса иммунодефицита человека.
Мононуклеоз.
Вирусную болезнь Эпштейна-Барр .
Продолжительное воздействие на организм веществ с канцерогенами. Это может быть как воздействие химических веществ, так и постоянное употребление продуктов, содержащих различные добавки и высокую дозу пестицидов.
Неблагоприятные экологические условия в местности проживания человека.
Воздействие однократного сильного или длительного в минимальных дозах облучения.
Хромосомные мутации.

При развитии любых раковых новообразований учитывается и влияние вредных компонентов , работа на опасном для здоровья производстве. Риск развития лимфомы головного мозга повышается в десятки раз, если на человека одновременно и длительно воздействуют сразу несколько предрасполагающих к болезни факторов.

Симптомы

Лимфомы, располагающиеся в пределах головного мозга, нельзя точно определить только по симптомам. Связано это с практически полным отсутствием выраженных признаков на ранней стадии и многообразной клинической картиной при прогрессировании новообразования.

Клиническая картина заболевания напрямую будет зависеть и от того, в какой части мозга локализуется лимфома. Рост опухоли сдавливает рядом находящиеся с ней структуры, вызывает боли, поражает нервную систему.

Признаки лимфом мозга сходны и с другими раковыми процессами, находящимися внутри черепа. Предположить заболевание у своего пациента врач может, ориентируясь на его жалобы, к ним относят:

Боли в голове. Вначале они периодические, выражены незначительно. Увеличение опухоли в размерах приводит к возникновению стойких болей, которые невозможно купировать обычными анальгетиками.
Определенные нарушения в устной речи.
Расстройства зрительной функции.
Повышенную сонливость.
Неврологическую симптоматику , ее проявления зависят от того, в каком отделе мозга формируется лимфома.
Галлюцинации , спутанность сознания.
Эмоциональную неустойчивость. При расспросе больного можно выяснить, что периоды спокойствия у него могут смениться на выраженную раздражительность и даже агрессию без объяснимых к этому причин.
Судороги и эпилептические припадки.
Онемение в руках.
Нарушения в координации привычных движений.

На поздних стадиях лимфома приводит к изменению личности. Болеющий человек становится агрессивным, его эмоциональные реакции непредсказуемы, выявляются провалы в памяти.

При обследовании выявляется , то есть скопление излишней жидкости в структурах мозга. Опухоли мозга нередко приводят к кровоизлияниям и инсультам, именно при таких изменениях и выявляется основная причина их возникновения.

Лимфомы мозга характеризуются и развитием общей симптоматики болезни. Болеющий человек теряет аппетит, быстро худеет, у него отмечается лихорадка, ночная потливость, слабость и невозможность заниматься привычной трудовой деятельностью по причине быстрой утомляемости.

Полости некоторых крупных костей содержат костный мозг, представляющий собой мягкую ткань. Костный мозг это депо стволовых клеток – тромбоцитов, лейкоцитов, эритроцитов.

Эти клетки получают в мозге необходимое им развитие, но если находящиеся в этой же структуре лимфоциты начинают неумеренно делиться, то нормальное кроветворение нарушается.

Атипичные лимфоциты быстро делятся и вытесняют форменные элементы, меняя их нормальное количество. Подобное нарушение и считается лимфомой костного мозга, выявляется это злокачественное новообразование, как правило, на третьей-четвертой стадии.

Лечение поражений костного мозга длительное и тяжелое, результат терапии во многом зависит от внешних и внутренних факторов.

Диагностика

Если врач подозревает у своего пациента любое образование головного мозга, он должен заняться полным обследованием.

Первоначально у больного выясняются все его жалобы и этапы развития общего ухудшения самочувствия. Затем проводится ряд неврологических тестов, которые помогают установить изменения в рефлексах и координации движений, психические нарушения, степень функционирования органов чувств и мышц. Из диагностических мероприятий используют:

Магнито-резонансную диагностику. Проводится она путем введения через вену в организм контрастного вещества, которое накапливается вокруг новообразования. Увидеть изменения можно на компьютере.
также предназначена для обнаружения опухолей в организме.
Спинномозговая пункция необходима для выявления уровня белка в ликворе, изменение этого показателя указывает на рак ЦНС.
Трепанобиопсия – исследование материала, взятого из тканей мозга после вскрытия черепной коробки.
Стереотаксическая биопсия – анализ биоптата, полученный путем забора мозговых тканей через отверстие, проделанное в костях черепа.

Обязательно пациенту назначаются . При подозрении на вторичную лимфому назначается УЗИ и рентгенография для того, чтобы обнаружить первичный очаг раковых клеток.

Методы лечения

Не всегда головного мозга отличается высокой эффективностью и приводит к длительной ремиссии. Происходит это вследствие того, что гематоэнцефалический барьер задерживает поступающие в организм лекарства и нейтрализует их некоторые компоненты. Поэтому и сложно подобрать адекватную терапию.

Обычно вначале назначают кортикостероиды, они помогают справиться с отечностью, улучшают самочувствие больного. После этого подбирают химиопрепараты, используется такое лекарство как Метотрексат в больших дозировках. Его вводят внутривенно или сразу в спинной мозг.

Комбинированная химиотерапия предполагает одновременное использование таких лекарств как Цитарабин, Ритуксимаб, Темозоломид. Длительный эффект ремиссии достигает путем добавления к химиопрепаратам курса лучевой терапии.

На фото препарат — Темозоломид, помогающий в лечении лимфомы головного мозга

Операции по поводу удаления лимфом хирургическим путем в настоящее время практически не проводятся. В прошлом такое хирургическое вмешательство преимущественно приводило к повреждениям рядом расположенных структур и это нарушало психическую и умственную деятельность человека.

Помимо специфического лечения больному подбираются препараты, действие которых направлено на уменьшение симптоматики болезни. То есть необходимо минимизировать головные боли, неврологические нарушения, гипертензивный синдром. На последних стадиях боли настолько сильные, что даже наркотические анальгетики не способны до конца их купировать.

Прогнозирование

Прогноз для пациентов с лимфомами мозга неблагоприятный. Проведение курса лучевой терапии в совокупности с хорошим иммунитетом у человека позволяет предположить, что ремиссия продолжится на протяжении 12-18 месяцев.

Если у болеющею человека имеется ВИЧ инфекция или он болен СПИДом, то этот прогноз ухудшается и летальный исход может наступить в течение 4-6 месяцев.

Химиотерапия иногда позволяет добиться ремиссии на несколько лет. Нужно сказать, что методы лечения лимфом разрабатываются самые новые и эффективные и потому есть шанс, что эту болезнь в будущем удастся победить.

Определение. В настоящее время первичные опухоли ЦНС довольно распространены. До 1972 г. в многопрофильной клинике Массачусетса за 50-летний период было диагностировано менее 25 случаев. Начиная с 1977 г. ежегодно выявляют по 10 случаев. Первичную лимфому следует дифференцировать от более распространенного вторичного вовлечения оболочек мозга, наблюдающегося у больных со слабодифференцированными неходжкинскими лимфомами.

Патогенез и патологические изменения. Опухоль редко встречается у пациентов, не имеющих иммунных нарушений. Обычно ее находят у больных со смешанным гуморальным и клеточным иммунодефицитом. Различают три формы таких нарушений: врожденные расстройства иммунитета, такие как болезнь сочетанного иммунодефицита; избирательный дефицит IgM или избирательные аномалии IgA, отмечающиеся при атаксии-телеангиэктазии и синдроме Вискотта-Олдрича; синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД); терапевтическая иммуносупрессия после трансплантации органа и лечения по поводу аутоиммунных нарушений. Обнаружение в первичной лимфоме ДНК-вируса Эпстайна-Барра (ВЭБ) и повышенных титров антител к ВЭБ повышает вероятность того, что данный возбудитель играет роль в патогенезе этого заболевания.

Клинические проявления. Если в течение нескольких недель у больного с иммунодепрессией развиваются изменения личности, появляются очаговая симптоматика и эпилептические припадки, у врача должно возникнуть подозрение на лимфому мозга. Однако в первую очередь необходимо исключить инфекцию. При КТ обычно выявляют множественные перивентрикулярные массы, характеризующиеся контрастным усилением (рис. 345-3). Типичным признаком, редко наблюдаемым при других типах внутричерепных опухолей, является значительное уменьшение или исчезновение очагов поражений через несколько недель после начала терапии высокими дозами кортикостероидов (6-10 мг дексаметазона 4 раза в день). После разрешения клинической симптоматики и нормализации КТ-изменений в результате назначения кортикостероидов часто наступают ремиссии длительностью до нескольких месяцев, и дозы стероидов могут быть постепенно снижены. Возможны и спонтанные ремиссии без лечения кортикостероидами. В случае обычного клинического течения через 4-6 мес происходит рецидив, при этом больные уже не реагируют на стероиды. У 25% пациентов наблюдают опухолевое обсеменение оболочек мозга. Системная лимфома выявляется менее чем у 10% пациентов и развивается на поздних стадиях течения болезни. Между тем уже в момент обращения больного к врачу или на ранних стадиях болезни могут иметь место увеит или поражение стекловидного тела, их наличие помогает в установлении первичного диагноза.

Лечение. После биопсии и диагностики по результатам цитологического исследования СМЖ рекомендуют кортикостероиды и лучевую терапию. В среднем такие больные выживают не более 17 мес. Активно применяют химиотерапию до облучения и при рецидивировании опухоли. Показано, что парентеральное введение высоких доз метотрексата (3,5 мг/м) с последующим дополнительным назначением фолиновой кислоты позволяет достигнуть терапевтических уровней препарата в паренхиме мозга и, что особенно важно, в СМЖ. При применении метотрексата до лучевой терапии снижается риск радиационно-лекарственного поражения белого вещества.

Опухоли III желудочка мозга и пинеальной области

Аденомы гипофиза. Описаны в гл. 321.

Краниофарингиомы. Эти опухоли развиваются из рудиментов кармана Ратке. Обычно они имеют супраселлярную локализацию и вызывают нейроэндокринные нарушения и расстройства зрения.

Герминативно-клеточные опухоли. Определение. Герминативно-клеточные опухоли, на долю которых приходится половина от общего числа новообразований пинеальной области, встречаются преимущественно у детей и подростков. К этим опухолям относятся герминома, тератома, эмбриональная карцинома, опухоль эндодермального синуса, хориокарцинома.

Клинические проявления. Наиболее распространенной герминативно-клеточной опухолью является герминома. Она может располагаться в пинеальной области или в основании гипоталамуса. Чаще ее обнаруживают у мужчин. У больных отмечают признаки несахарного диабета и другие нейроэндокринные нарушения, битемпоральные дефекты полей зрения, паралич взора вверх (см. гл. 13) и иногда гидроцефалию. Типичные признаки опухолей шишковидного тела чаще всего отмечают при негерминоматозных герминативно-клеточных опухолях. В число клинических проявлений входит синдром Парино - парез взора вверх и расширение зрачков со слабой реакцией на свет. Иногда наблюдаются также ретракторный нистагм и симптомы стволового поражения, обусловленные его компрессией. Диагноз может быть подтвержден при обнаружении повышенного содержания альфа-фетопротеина (АФП) в сыворотке крови и СМЖ, а также человеческого хорионического гонадотропинов (чХГ) в герминомах.

Лечение. Герминомы чувствительны к радиотерапии; до 80% больных поддаются лечению хорошо переносимыми дозами. Прогноз при других гистологических подтипах менее благоприятный, часто наблюдают рецидивы, обычно сопровождающиеся обсеменением черепных нервов и оболочек мозга. В случае рецидива опухоли бальные иногда реагируют на терапию этопозидом, цисплатином и доксорубицином, которые эффективны при опухолях яичек сходной гистологической структуры.

Пинеобласгома и пинеоцитома. На долю этих опухолей приходится 20% случаев новообразований пинеальной области.

Патогенез и патологические изменения. Пинеобласгома и пинеоцитома происходят из клеток шишковидного тела. Пинеобласгома - это низкодифференцированная опухоль, встречающаяся у детей и лиц молодого возраста. Ее трудно отличить от незрелых нейроэктомальных опухолей, развивающихся во всех отделах ЦНС. Опухоль может содержать астроцитарные и нейрональные элементы. Рецидивирование опухоли неизбежно. Часто происходит диссеминация по желудочковой системе и субарахноидальному пространству.

Коллоидные кисты. Патогенез и патологические изменения. Коллоидные кисты возникают в переднем отделе III желудочка. Считают, что они развиваются из зачатка парафиза, компонента III желудочка и, возможно, из самой эпендимы. Кисты хорошо инкапсулированы и состоят из слоя соединительной ткани, покрытой цилиндрическими реснитчатыми клетками. Киста заполнена гликопротеидным материалом, который окрашивается PAS-красителем.

Клинические проявления. Симптомы обычно появляются у взрослых больных и характеризуются головными болями, слабостью в конечностях и потерей сознания. Они обусловлены интермиттирующей острой гидроцефалией, связанной с блокадой отверстия Монро подвижной кистой. До операции поставить диагноз довольно трудно, лечение сводится к удалению кисты.

Болеют преимущественно пожилые люди, больные СПИДом , врожденными иммунодефицитами и получающие иммунодепрессанты (например, после трансплантации органов).

Первичная лимфома ЦНС составляет около половины лимфом у больных после трансплантации внутренних органов и чуть меньше при СПИДе. У последней категории больных она развивается при глубоком снижении числа лимфоцитов CD4 (часто ниже 50 1/мкл).

На связь первичной лимфомы ЦНС с вирусом Эпштейна-Барр указывает выявление вирусного генома в клетках опухоли у некоторых реципиентов внутренних органов и больных СПИДом.

Клиническая картина. Преобладают головная боль , изменения личности и гемипарезы . Симптомы поражения мозговых оболочек и симптомы сдавления спинного мозга наблюдаются реже. Поражение глаз, проявляющееся увеитом , может обнаруживаться как до, так и после установления диагноза. При СПИДе половина больных первичной лимфомой ЦНС погибает в течение 3 мес.

Диагностика, обследование. Диагноз обычно ставится без хирургического вмешательства по данным стереотаксической биопсии:

КТ головы. Очаги в глубоких перивентрикулярных отделах ( мозолистом теле , базальных ядрах , таламусе) до контрастирования имеют повышенную плотность. Лимфома, в отличие от глиом и метастазов, накапливает контрастное вещество. При СПИДе плотность очагов до контрастирования может быть снижена.

МРТ головы способна выявлять очаги, остающиеся незамеченными при КТ.

Химиотерапия высокими дозами метотрексата (1-4 г/м2) - основной метод лечения, так как значительно повышает безрецидивную выживаемость и менее нейротоксична по сравнению с комбинированным лечением. Эффективность составляет 70-95%, двухлетняя выживаемость - 60%, медиана выживаемости - 32 мес. При рецидивах используют облучение головного мозга или схемы 2-й линии химиотерапии. Интратекальное введение цитостатиков используют лишь при появлении опухолевых клеток в СМЖ.

Полихимиотерапия позволяет улучшить результаты лечения.

Несмотря на интенсивное лечение, рецидив возникает более чем у 90% больных. Если у больных, не получавших полихимиотерапию, подозревают метастазы в мозговые оболочки, показано введение метотрексата интратекально. Раньше продолжительность жизни при первичной лимфоме ЦНС у больных с нормальным иммунитетом составляла примерно 18 мес, в настоящее время благодаря полихимиотерапии она увеличилась. У реципиентов внутренних органов прогноз улучшается в случае отмены иммуносупрессивной терапии. Первичная лимфома ЦНС у больных СПИДом сопряжена с очень плохим прогнозом: продолжительность жизни не превышает 3 мес. На прогноз влияют общее состояние больного до начала лечения, глубина иммунодефицита и распространенность поражения на момент постановки диагноза.

Первичная лимфома центральной нервной системы - экстранодальная агрессивная неходжкинская лимфома с изолированным поражением головного мозга, его оболочек, спинного мозга или глаза со специфическими неврологическими проявлениями без признаков системного вовлечения.

Исторически первичная лимфома центральной нервной системы впервые описана в 1929 г. P. Bailey как периваскулярная саркома. Синонимами первичной лимфомы центральной нервной системы были также саркома из ретикулярных клеток, диффузная гистиоцитарная лимфома, микроглиома.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
В США, по данным за 2012 г., первичная лимфома центральной нервной системы встречалась с частотой 51 случай на 10 000 000 в год. Отмечается, что частота первичной лимфомы центральной нервной системы постоянно возрастает. Первичные лимфомы центральной нервной системы составляют 4-7% из первично диагностированных опухолей головного мозга и до 10-12% всех экстранодальных лимфом.

Среди ВИЧ-инфицированных заболеваемость весьма высока и составляет 6-20%. Соотношение по полу М:Ж=2:1, среди ВИЧ-инфицированных 95% больных первичной лимфомой центральной нервной системы - мужчины. Медиана возраста заболевших составляет 55 лет, у ВИЧ-инфицированных - 35 лет.

ЭТИОЛОГИЯ И ФАКТОРЫ РИСКА
Фоном для развития первичной лимфомы центральной нервной системы предполагается длительная предшествующая иммуносупрессия, как лекарственная (например, терапия глюкокортикоидами более 6 мес), так и связанная с участием иммуносупрессивных вирусов: Эпштейна-Барр, вируса герпеса человека 8 типа (HHV-8), ВИЧ. Отмечается, что уменьшение уровня CD4+ лимфоцитов в крови менее 30в1 мкл у ВИЧ-инфицированных, не получающих высокоактивной антиретровирусной терапии, является наибольшим фактором риска. Кроме того, вирус Эпштейна-Барр у ВИЧ-инфицированных с первичной лимфомой центральной нервной системы встречается почти у 100%.

Вирус HHV-8 выявлен у 56% первичной лимфомы центральной нервной системы.

Предполагается наличие специфической нейротропности опухолевых клеток, при которой B-лимфоциты могут быть перенесены в центральную нервную систему через гематоэнцефа-лический барьер и адгезироваться к церебральному эндотелию. Клетки лимфомы систематически подвергаются эрадикации интактной иммунной системой, однако в центральной нервной системе как «забарьерном» органе они способны избегать иммунного надзора. Очаги воспаления в головном мозге также могут приводить к появлению неопластического моноклона. В патогенезе первичной лимфомы центральной нервной системы играют роль ИЛ-6 и ИЛ-10, уровень которых повышается в ликворе у значительной части больных. Также обсуждается роль мутации гена bcl-6, экспрессия которого определяется в большинстве случаев и ассоциирована с увеличением выживаемости.

ОБЛАСТИ ПОРАЖЕНИЯ
Наиболее часто (>90%) у пациентов первичная лимфома центральной нервной системы поражается паренхима головного мозга.

В 75% встречается солитарное поражение, но оно бывает и многофокусным. 75% всех первичной лимфомы центральной нервной системы имеют супратенториальное расположение. В 38% случаев поражаются большие полушария головного мозга, в 16% - таламус и ганглии, в 14% - мозолистое тело, в 12% встречается перивентрикулярная локализация, а у 9% пациентов вовлекается мозжечок. Нередко - у 5-20% больных - выявляется изолированное поражение глаза, чаще билатеральное (сетчатка, стекловидное тело и зрительный нерв), с тенденцией к распространению на головной мозг при прогрессии. У 16% больных отмечается лептоменингеальное поражение; чаще с поражением черепно-мозговых нервов или корешков спинномозговых нервов, но, как правило, лептоменингеальное поражение вовлекает и головной мозг. Изолированное поражение оболочек встречается менее чем в 5% случаев. Крайне редко (
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ
Начальным проявлением первичной лимфомы центральной нервной системы у 50-70% больных может быть внезапно развившийся фокальный неврологический дефицит (т. e. гемипарез, афазия). При этом у пациентов с первичной лимфомой центральной нервной системы изначально выявляется ухудшенное общее состояние и более плохой общий соматический статус, в отличие от больных с другими лимфомами. В 43% случаев отмечаются нарушения ментального статуса, нейропсихиатрические симптомы (потеря памяти, прогрессирующая деменция, спутанность сознания, ступор, нарушение практических навыков, например вождения автомобиля). У каждого третьего пациента развиваются признаки повышения внутричерепного давления (головная боль, тошнота). Нередко первичная лимфома центральной нервной системы манифестируют судорожным синдромом (до 10-14%). При поражении глаз чаще всего отмечается расплывчатость зрения. Особенностью внутрисосудистого поражения являются признаки нарушения мозгового кровообращения по типу ишемического инсульта, однако лимфома отличается более стойким прогрессирующим течением.

ДИАГНОСТИКА
Для морфологической диагностики методом выбора является стереотаксическая биопсия образования головного мозга («золотой стандарт»). Цель хирургического вмешательства - получение образца ткани для точного диагноза с минимальным воздействием, без формальной попытки хирургической резекции, кроме случаев, когда необходима декомпрессия при симптомах сдавления головного мозга. Для точного диагноза, а также дифференциального диагноза глиобластомы высокой степени злокачественности и отдаленного метастаза (карцинома) обязательно иммуногистохимическое исследование биоптата.

По данным морфологического исследования первичной лимфомы центральной нервной системы более чем в 95% случаев является диффузной В-крупноклеточной лимфомой из герминального центра и состоит из иммунобластов или центробластов, имеющих повышенную тропность к мелким сосудам. Опухолевые клетки при диффузной гестационной В-крупноклеточной лимфоме цнтральной нервной системы CD20 позитивны и экспрессируют другие пан-В-клеточные маркеры (CD19, CD20, CD22, CD79a), маркеры герминального центра В-клеток (bcl-6, MUM1). Наличие CD45+ клеток дифференцирует

Диффузная В-крупноклеточная лимфома центральной нервной системы от глиомы и метастазов карциномы. Диффузная В-крупноклеточная лимфома центральной нервной системы характеризуется также нарушениями PAX5 и BCL2 генов и значительным повышением маркера пролиферативной активности Ki-67 (90%). Но иногда выявляются и другие морфологические варианты: T-клеточные лимфомы (до 2%), внутри-сосудистая лимфома, MALT/лимфома маргинальной зоны, лимфоплазмоцитарная лимфома, плазмоцитома, лимфома Беркитта, лимфобластная лимфома, анапластическая крупноклеточная лимфома, NK/T-клеточная лимфома и лимфома Ходжкина.

У пациентов с ВИЧ-инфекцией выявление поражений с кольцевым усилением по данным магнитно-резонансной терапии не исключает токсоплазмоза или, особенно при мультифокальных поражениях с клиническими когнитивными нарушениями, другой оппортунистической инфекции (инфекционный энцефалит, Herpes zoster, ЦМВ-энцефалит, криптококковый менингит и др.). При подозрении на первичную лимфому центральной нервной системы следует избегать назначения стероидов до биопсии, так как последние могут вследствие цитолитического эффекта за короткое время значительно уменьшить размеры выявленного образования. Отмена стероидов приводит к повторному увеличению опухоли и позволяет выполнить стереотаксическую биопсию.

ОБЪЕМ ОБСЛЕДОВАНИЯ, СТАДИРОВАНИЕ И ПРОГНОЗ
При первичной лимфоме центральной нервной системы, как и при всех лимфомах, изначально проводятся стадирование заболевания, оценка физической способности пациента перенести лечение, определение прогноза и группы риска. Целью стадирования являются оценка распространенности поражения центарльной нервной системы и исключение сопутствующей системной неходжкинской лимфомы.

Ведущим методом визуализации первичной лимфомы центральной нервной системы является магнитно-резонансная томография головного мозга с контрастированием гадолинием, при котором выявляются очаги пониженной плотности, нередко окруженные отечной тканью головного мозга. Также проводится исследование ликвора (наличие опухолевых клеток или повышение уровня белка), осмотр глазного дна, исследование антител на Toxoplasma gondii у ВИЧ-инфицированных пациентов.

По определению, первичная лимфома центральной нервной системы - IE стадия заболевания по классификации Ann Arbor. Вовлечение различных областей в поражение первичной лимфомы центральной нервной системы (глаза, мозговые оболочки, нервные корешки) не предполагает более продвинутой стадии или худший прогноз. Так как до 20% поражений центральной нервной системы встречается при системных неходжскинских лимфомаха (и лимфоме Ходжкина), для исключения системного поражения, а также установления метаболической активности опухоли назначается компьютерная томография всего тела. В план обследования включают также УЗИ яичек для исключения лимфомы яичка.

В 2003 г. A. Ferreri с соавт. была разработана система прогнозирования для пациентов с первичной лимфомой центральной нервной системы (включены 378 больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой центральной нервной системы без иммунодефицита) с выявлением факторов и групп риска, влиявших на общую выживаемость. Эта система прогнозирования в настоящее время предлагается для использования в клинических исследованиях.

ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ
Оптимальный подход к лечению неизвестен (недостаточное количество рандомизированных клинических исследований). Эксклюзивным методом лечения первичной лимфомы центральной нервной системы исторически была краниальная лучевая терапия. В настоящее время лучевая теарпия в монотерапии показана при индолентных первичных лимфом центральной нервной системы, изолированной плазмоцитоме или лимфоме Ходжкина, локальном поражении спинного мозга, плохом соматическом статусе пациента и/или высокой коморбидности и пожилом возрасте. Намного более эффективным и безопасным методом лучевой терапии является стереотаксическая радиохирургия с применением установки «гамма-нож».

При радикальном хирургическом иссечении индолентной лимфомы центральной нервной системы (маргинальной зоны, из малых лимфоцитов или лимфоплазмоцитарной, преимущественно произрастающих из оболочек) как лучевая терапия, так и химиотерапия не улучшают долгосрочный прогноз. Традиционно хирургическое лечение диффузной В-крупноклеточной лимфомы ценральной нервной системы не применяется; так M. Reni и соавт. при оценке результатов лечения 1180 пациентов (с 1980 по 1995 г.) с анализом выживаемости для 676 больных показали, что такой подход не влияет на продолжительность жизни по сравнению с нелечеными больными.

Однако недавнее исследование III фазы (n=526) немецкой группы продемонстрировало улучшение как беспрогрессирующей выживаемости, так и общей выживаемости у пациентов, которым удалось провести полную или субтотальную резекцию лимфомы центральной нервной системы по сравнению с традиционно биопсированными больными. Эти данные, хотя и нуждаются в подтверждении, предполагают проводить максимальную резекцию, если она безопасна.

В лечении первичной лимфомы центральной нервной системы основное значение имеет комбинированное химиолучевое с предпочтением химиотерапии. Учитывая высокую ятрогенную нейротоксичность, имеет место дилемма между интенсификацией терапии для достижения лучшего противоопухолевого эффекта и деэскалацией лечения, чтобы избежать токсичности. При этом стандартная системная химиотерапия (например, программа CHOP) неэффективна из-за слабого проникновения цитостатиков через гематоэнцефалитический барьер.

В химиотерапии первичной лимфомы центральной нервной системы базовым является системное внутривенное применение метотрексата.

Возможный диапазон доз метотрексата составляет 1-8 г/м2 в монотерапии. Используются также различные сочетания метотрексата с другими препаратами. J. Rubenstein и соавт. (исследование CALGB 50202, n=44) в комбинированной химиотерапии использовали двухступенчатый подход. Первым этапом являлась индукция ремиссии по программе MT-R каждые 2 нед: метотрексат 8 г/м2 внутривенно в 1-й день в течение 4 ч (с последующей терапией лейковорином в 2-й день), ритуксимаб 375 мг/м2 внутривенно в 3-й день (кроме пациентов с Т-клеточной лимфомой) и темозоломид 150 мг/м2 перорально в 7-11-й дни (в нечетных циклах). После успешной индукционной терапии (полная ремиссия после 6-го цикла) проводили еще 2 индукционных цикла MT-R, а затем 1 цикл высокодозной консолидации этопозидом и цитарабином (EA): в 1-4-й дни назначался этопозид (5 мг/кг), постоянная внутривенная инфузия каждые 12 ч (8 доз), и цитарабин (2 г/м2) внутривенно в течение 2 ч, каждые 12 ч (8 доз). По результатам исследования, 2-летняя БПВ составила 57%, а 4-летняя общей выживаемости - 65%.

Оптимальной дозой метотрексата считается 3,5 г/м2, с тенденцией к уменьшению дозы до 1-3 г/м2 в старшей возрастной группе (старше 60 лет). В 2009 г. группой авторов получены достоверные доказательства высокой эффективности и безопасности комбинации высокодозного метотрексата и цитарабина по сравнению с монотерапией метотрексатом. Согласно этой методике, выполняют 4 цикла лечения с интервалом 3 нед: метотрексат 3,5 г/м2 внутривенно в 1-й день и цитарабин 2 г/м2 внутривенно дважды в день в 2-3-й дни. По окончании химиотерапии проводится лучевая терапия. При медиане наблюдения в 46 мес, по обновленным результатам этого исследования, оказалось, что в группе комбинированной терапии медиана выживаемости составила около 30 мес, а у получавших монотерапию - 12 мес.

Такой подход стал основой для продолжения клинических исследований. В главном военном клиническом госпитале им. Н.Н. Бурденко этот цикл с добавлением темозоламида с успехом применяется с 2010 г.: метотрексат 3,5 г/м2 внутривенно в 1-й день + цитарабин 1-2 г/м2 внутривенно дважды в день в 2-3-й дни + темозоломид 150 мг/м2 перорально в 1-5-й или 1-7-й дни; каждые

3 нед. По окончании химиотерапии в лечении лимфомы центральной нервной системы чаще всего планируется консолидирующая лучевая терапия с облучением всего головного мозга (24-36 Гр при полной ремиссии и 40-45 Гр при менее чем полной ремиссии) . В некоторых исследованиях, где была достигнута полная ремиссия после химиотерапии, показано, что лучевая терапия в качестве консолидации может быть отсрочена до рецидива заболевания, а ее противоопухолевая эффективность возможна и в меньших дозах - 23-30 Гр.

Сопутствующая терапия при лечении метотрексатом предполагает гидратацию, назначение натрия гидрокарбоната, кальция фолината по окончании инфузии метотрексата. Рекомендуется избегать приема фруктовых соков, которые повышают кислотность мочи, салицилатов, нестероидных противовоспалительных препаратов и сульфаниламидов. При замедленном выведении метотрексата для профилактики угрожающих жизни осложнений с целью немедленной его элиминации рекомендуется внутривенный препарат рекомбинантной карбоксипептидазы - глюкарпидаза.

У пациентов с лептоменингеальным поражением проводится интратекальная терапия метотрексатом (для длительной терапии предпочтительно через резервуар Ommaya). Профилактическое интратекальное назначение метотрексата в отсутствие лептоменингеального поражения в ретроспективных исследованиях не показало преимуществ в группе больных первичной лимфомой центральной нервной системы, получавших системную терапию метотрексатом .

Поражение глаз предполагает выполнение витрэктомии, лучевая терапия на глазные яблоки (36-40 Гр), а иногда - и системную терапию. Интравитреальная терапия метотрексатом у пациентов с сопутствующими заболеваниями также является эффективным методом. В последнее время намного более безопасной в таких случаях становится интравитреальная терапия ритуксимабом. Имеется сообщение об эффективной монотерапии леналидомидом при рецидивирующей и рефрактерной деффузной В-крупноклеточной лимфомыс поражением стекловидного тела.

Для преодоления гематоэнцефалического барьера некоторыми авторами проводится его временное разрушение при интраартериальной инфузии маннитола с последующей интраартериальной химиотерапией метотрексатом или карбоплатином (под общей анестезией). Angelov и соавт. получили 58% полных ремиссий, 31% 5-летней выживаемости без прогрессирования. Основные осложнения метода: судороги в ходе процедуры лечения, инсульты, тромбозы.

Чувствительность к стероидам у пациентов с первичной лимфомой центральной нервной системы выше, чем при системных лимфомах, однако и выше частота рецидива при отмене. При химиотерапии стероиды применяются редко, так как они могут способствовать восстановлению гематоэнцефалического барьера и затруднению проникновения цитостатиков.

Высокодозная химиотерапия с аутологичной трансплантацией стволовых гемопоэтических клеток в первой линии наиболее приемлема в рамках клинических исследований. В опубликованных в 2013 г. результатах исследования показано, что высокодозная химиотерапия с аутотрансплантацией стволовых гемопоэтических клеток в группе из 105 иммунокомпетентных пациентов способствует значительному увеличению 2- и 5-летней выживаемости - до 82 и 79% соответственно.

Наиболее частыми побочными эффектами комбинированной химиотерапии являются лейкоэнцефа-лопатия, миелосупрессия, гепатит, дисфункция почек, венозные тромбозы, винкристин-индуцированная нейропатия, мукозит, сепсис, инфекция резервуара Ommaya, аллергическая реакция на прокарбазин и кишечная непроходимость. После лучевой терапии, помимо энцефалопатии, отмечалось ускоренное развитие атеросклероза головного мозга.

Полная ремиссия при лечении первичной лимфомы центральной нервной системы достигается в 30-90% случаев, а 5-летняя общая выживаемость составляет 30-50%. Медиана общей выживаемости укорочена в группе пожилых пациентов - 12,5 мес, по сравнению с молодыми - 26,5 мес. Только лучевая терапия обеспечивает общую выживаемость до 18 мес. При успешном лечении на основе только метотрексата медиана общей выживаемости у иммунокомпетентных больных составляет до 48 мес.

Оценка ответа на лечение первичной лимфомы центральной нервной системы проводится на основании критериев, предложенных Международной объединенной группой по изучению первичной лимфомы центральной нервной системы.

При рецидивах деффузной В-крупноклеточной лимфомы ценральной нервной системы проводятся различные варианты терапии «спасения» - в зависимости от возраста пациента, соматического статуса, области рецидива, предшествующей терапии и длительности предшествующего ответа. Возможна реиндукция с метотрексатом и/или с неиспользуемыми при индукции препаратами в сочетании или без высокодозной химиотерапии с аутотрансплантацией стволовых гемопоэтических клеток. Новый антиметаболит фолатов пеметрексед в дозе 900 мг/м2 показал общий ответ 55% с общей выживаемостью 10,1 мес.

Изучается также и возможность внутрижелудочковой иммунохимиотерапии (через резервуар Ommaya) для увеличения эффективности и уменьшения токсичности (например, исследование, где ритуксимаб назначался 10 или 25 мг 2 раза в неделю с метотрексатом 12 мг 1 раз в неделю с интервалом 4 нед). При этом 75% больных достигли полного ответа (включая 43% с поражением паренхимы мозга). Еще одним высокоэффективным вариантом терапии «спасения» может быть лучевая терапия в монотерапии с облучением всего головного мозга у ранее не облучавшихся пациентов, развивших рецидив после химиотерапии. При изолированной системной диссеминации (экстра-ЦНС-поражение бывает в 3-7% рецидивов) высокоэффективной является традиционная противолимфомная терапия (например, по программе СНОР). Выявление спинального поражения (по данным магнитно-резонансной терапии) служит поводом для проведения фокальной лучевой терапии.

Таким образом, первичная лимфома центральной нервной системы, преимущественно диффузная В-крупноклеточная лимфома, является самостоятельной лимфомой, имеющей специфические клинико-морфологические особенности, связанные с высокой ангиотропностью при поражении центральной неравной системы. Диффузная В-крупноклеточная лимфома центральной нервной системы характеризуется высоким ответом на химиотерапию с метотрексатом, отсутствием ответа на «золотой стандарт» в терапии неходжскинской лимфомы (программу СНОР). Однако с учетом того, что первичная лимфома центральной нервной системы преимущественно поражает пациентов в старшем и пожилом возрасте, методы интенсивной и высокодозной терапии, включая аутологичную трансплантацию, а также лучевая терапия с облучением всего головного мозга, не всегда являются приемлемыми. В то же время в целом имеет место короткая длительность ответа на терапию, что требует поиска новых методов лечения в клинических исследованиях.