Неоадъювантная химиотерапия. Адъювантная химиотерапия колоректального рака. Химиотерапия после операции на груди

Неоадъювантная химиотерапия

А. Стадии II и IIIA (N1). Если органосохраняющей операции мешает лишь размер первичной опухоли, для ее уменьшения можно про­вести химиотерапию. Неоадъювантная химиотерапия не повы­шает выживаемость по сравнению с адъювантной. Неизвестно, нужна ли адъювантная химиотерапии, если больная до операции получала и антрациклины, и таксаны.

1. Перед лечением проводят пункционную биопсию первичной опухоли для определения гормональных рецепторов и экс­прессии гена ERBB2. Подозрительные лимфоузлы также под­вергают пункции или пункционной биопсии.
2. Схема должна включать антрациклины (с таксанами или без них). В случае прогрессирования рака на фоне химиотера­пии выполняется мастэктомия . Органосохраняющая опера­ция возможна лишь при значительном уменьшении опухоли.

Б. Стадии IIIA (N2), ШВ и ШС

1. После определения гормональных рецепторов и экспрессии гена ERBB2 необходимо исключить отдаленные метастазы . Обследование включает сцинтиграфию костей и печени, для поиска метастазов в окологрудинные лимфоузлы прово­дят КТ грудной клетки.
2. Показана химиотерапия с применением антрациклинов (с таксанами или без них) до или после операции. Если опухоль содержит гормональные рецепторы , в дальнейшем обязатель­на гормональная терапия .
3. При эффективности химиотерапии выполняется мастэкто­мия или секторальная резекция , в обоих случаях с подмышеч­ной лимфаденэктомией. Затем облучают грудную стенку (после мастэктомии) или молочную железу (в случае ее резекции) и надключичную область. При стадии IIIC показано облуче­ние окологрудинных лимфоузлов. 4. Неясно, нужна ли адъювантная химиотерапии, если неоадъю-вантная химиотерапия включала и антрациклины, и таксаны.

IV стадия

А. Химиотерапия. Оптимальная схема химиотерапии диссеминиро ванного рака молочной железы неизвестна.

1. Опухоли без эстрогеновых рецепторов и усиления экспрессии гена ERBB2

а. Преимущество полихимиотерапии перед последовательным использованием тех же препаратов в рандомизированных испытаниях не доказано.

б. В качестве монотерапии предпочтительнее антрациклины (доксорубицин, обычный или липосомный, и эпирубицин), таксаны (паклитаксел, доцетаксел), капецитабин, винорельбин.

в. Помогают также гемцитабин, препараты платины, фторурацил (длительная в/в инфузия), винбластин, митомицин.

2. Опухоли с усилением экспрессии гена ERBB2

а. Эффективен трастузумаб в качестве монотерапии или в сочетании с каким-либо цитостатиком.

б. В одном рандомизированном испытании сочетание трастузумаба с химиотерапией повышало выживаемость, однако на фоне трастузумаба и доксорубицина у 27% больных развилась сердечная недостаточность .

в. Трастузумаб можно сочетать и с другими цитостатиками (п. IX.А. 1). Исследования in vitro показали его синергизм с доцетакселом, винорельбином и препаратами платины.

Б. Опухоли с гормональными рецепторами. В большинстве случаев рекомендуется гормональная терапия. Химиотерапия показана при непосредственной угрозе жизни (например, при раковом лимфангиите легких или быстро растущих метастазах в печени).

1. Женщины в постменопаузе. Гормональные препараты назначают в следующем порядке.

а. Ингибиторы ароматазы:

1) анастрозол, 1 мг/сут внутрь;

2) экземестан, 25 мг/сут внутрь;

3) летрозол, 2,5 мг/сут внутрь.

б. Тамоксифен, 20 мг/сут внутрь; или торемифен, 60 мг/сут внутрь.

в. Фульвестрант, 250 мг в/ м 1 раз в месяц.

г. Мегестрол, 40 мг внутрь 4 раза в сутки.

д. Флуоксиместерон, 10 мг внутрь 2-3 раза в сутки.

е. Диэтилстильбэстрол, 5 мг внутрь 3 раза в сутки.

2. Женщины детородного возраста

а. Тамоксифен.

б. Аналоги гонадолиберина, овариэктомия или лучевая кастрация .

в. Мегестрол.

г. Флуоксиместерон.

д. Диэтилстильбэстрол.
В. Дифосфонаты показаны при метастазах в кости. Памидронат натрия, 90 мг в/в 1 раз в месяц, и золедроновая кислота, 4 мг в/в

1 раз в месяц, уменьшают боль в костях и риск патологических переломов. Вероятно, золедроновая кислота в большей степени снижает риск переломов, гиперкальциемии, сдавления спинного мозга, а также потребность в паллиативной лучевой терапии. Г. Местное лечение. Отдаленные метастазы обычно требуют сис­темного лечения, но иногда прибегают и к лучевой терапии.

1. Метастазы в кости часто не требуют специального лечения. При боли и угрозе обычно помогает лучевая терапия. При метастазах в позвонки в поле облучения включают по од­ному позвонку выше и ниже пораженного. Кроме того, всем больным вводят дифосфонаты (п. IX.B). Сдавление спинного мозга требует немедленной операции: в недавнем испытании хирургическая декомпрессия увеличила долю больных, которые смогли ходить, по сравнению с получавшими лишь лучевую те­рапию, хотя выживаемость в обеих группах была одинаковой.
2. Метастазы в шейные позвонки и шейку бедренной кости незави­симо от симптомов обычно требуют лучевой терапии из-за уг­розы перелома. При поражении шейки бедренной кости мо­жет понадобиться и профилактическая фиксация.
3. Метастазы в головной мозг и глазницу. , тошнота и рвота при метастазирующем раке молочной железы требуют немедленного исключения метастазов в головной мозг и моз­говые оболочки . Для этого нужна МРТ, с контрастированием или без него. При одиночном метастазе возможна операция или стереотаксическое облучение , при множественных мета­стазах показано облучение всего головного мозга.
4. Рецидив в грудной стенке. Обычно начинают с гормональной терапии или химиотерапии; в некоторых случаях, главным образом при изолированном рецидиве, применяют лучевую терапию.

АДЪЮВАНТНАЯ ПОЛИХИМИОТЕРАПИЯ

Таблица 3. 14-дневный вариант ПХТ по схеме CMF

	Препарат	Разовая доза,	Путь введения	Дни введе-ния
	Циклофос-фамид			Ежеднев но с 1-го по 14-й
	Метотрексат
	5-фторурацил
Курсы лечения повторяют каждые 4 недели (повторяют курс на 29-й день, т.е. интервал между курсами 2 недели). 6 курсов.

Для больных старше 60 лет доза метотрексата составляет 30 мг/м 2 , 5-фторурацила - 400 мг/м 2 .

терапии с целью предупреждения возможного развития посттерапевтических изменений.

Перед началом лечения производится катетеризация перифери-ческой или центральной вены. Наиболее рациональной является аппаратная инфузия.

Больным РМЖ с неблагоприятным прогнозом рекомен-дуется проведение ПХТ с антрациклинсодержащими производ-ными (доксорубицин, эпирубицин). 4 курса.

При метастатическом поражении 4 и более регионарных лимфатических узлов проводится 4 курса ПХТ по схеме ЕС и затем 3 курса ПХТ по схеме CMF.

Проведение ПХТ по схеме CAP:

циклофосфамид 500 мг/м 2 внутривенно в 1-й день;

доксорубицин 50 мг/м 2 внутривенно в 1-й день;

5-фторурацил 500 мг/м 2 внутривенно в 1-й день.

Интервал 3 недели.

Больным РМЖ с неблагоприятным прогнозом, у которых имеется патология со стороны сердечно-сосудистой системы, проводятся схемы ПХТ с эпирубицином.

Проведение ПХТ по схеме ЕС:

- эпирубицин 60-90 мг/м 2 внутривенно в 1-й день;

Циклофосфамид 600 мг/м 2 внутривенно в 1-й день.
Интервал 3 недели. 4 курса.

Проведение ПХТ по схеме АС:

доксорубицин 60 мг/м 2 внутривенно в 1-й день;

циклофосфамид 600 мг/м 2 внутривенно в 1-й день.
Интервал 3 недели. 4 курса.

ГОРМОНОТЕРАПИЯ

У женщин в пременопаузе при наличии 8 и более метастатических лимфатических узлов после завершения 6 курсов ПХТ и продолжающейся менструальной функции показано выполнение двусторонней овариэктомии с последующим назначением тамоксифена по 20 мг в сутки в течение 5 лет. При

прекращении менструальной функции после 6 курсов ПХТ назначают тамоксифен по 20 мг в сутки в течение 5 лет.

Всем больным РМЖ III стадии в постменопаузе с положительным гормонорецепторным статусом опухоли после проведенного комбинированного и комплексного лечения рекомендуется в качестве адъювантной гормонотерапии в течение 5 лет принимать тамоксифен в дозе 20 мг в сутки.

IV стадия

Лечение больных с сохраненной функцией яичников.

Больным РМЖ с изъязвленной опухолью, осложненной инфицированием, кровотечением, выполняется паллиативная мастэктомия с санитарной целью. Лечение дополняется химиолучевой. гормональной терапией.

Больным с сохраненной функцией яичников выполняется двусторонняя овариэктомия с последующим назначением тамоксифена по 20 мг в сутки в течение 5 лет или до момента прогрессирования после проведенного лечения. После окончания эффекта от тамоксифена назначают гормонотерапию второй, третьей линии (медроксипрогестерона ацетат, анастрозол. экземестан, летрозол), а затем назначают курсы ПХТ.

Назначение других видов специального лечения зависит от локализации метастазов.

1. При раке с метастазами в контралатеральных надключичных и шейных лимфатических узлах:

Лучевая терапия: облучается вся молочная железа и все зоны регионарного метастазирования (надподключично-подмышечная и парастернальная. при необходимости - шейные лимфатические узлы). На все зоны подводится РОД 4 Гр, СОД 28 Гр (эквивалент дозы 40 Гр при традиционном режиме фракционирования). Через две-три недели лучевая терапия продолжается в режиме традиционного фракционирования дозы (РОД 2 Гр) до СОД 30 Гр. За весь курс лечения СОД эквивалентна 60 Гр. Возможно локальное (с прицельного поля.

соответствующего размеру остаточной опухоли молочной железы) дополнительное увеличение дозы до СОД. эквивалентной 80 Гр.

6 курсов ПХТ по схеме CMF или CAP.

В менопаузе добавляется гормонотерапия (антиэстрогены).

Иногда выполняется паллиативная мастэктомия для
повышения эффективности ПХТ (при значительных размерах
опухоли).

2. При раке с метастазами в других органах проводится, как правило, системная терапия (химиогормональная).

Одновременно с гормональным лечением при наличии метастатического поражения костей с выраженным болевым синдромом проводится паллиативная лучевая терапия на область метастазов.

Проведение химиотерапии следует прекращать после получения полного лечебного эффекта или при неэффективности лечения.

Наиболее приемлемыми режимами химиотерапевтических воздействий у больных РМЖ с метастазами в печени являются схемы. предполагающие использование доцетаксела и паклиггаксела в монорежиме или в комбинации с доксорубицином.

При лечении больных РМЖ с преимущественной локализацией метастазов в мягких тканях целесообразно отдавать предпочтение схеме винорельбин - 5-фторурацил.

Противоопухолевая эффективность винорельбина в инъекционной форме и для приема внутрь (капсулы) одинакова. Однако дозы разные: 25 мг/м и 30 мг/м 2 при внутривенном введении эквивалентны 60 мг/м" и 80 мг/м" при приеме внутрь.

Монотерапия:

Винорельбин - 25-30 мг/м 2 внутривенно или 60-80 мг/м 2
внутрь 1 раз в неделю.

Эпирубицин - 30 мг/м 2 внутривенно в 1, 8, 15-й дни.

Интервал 3 недели.

3. Кальция фолинат 100 мг/м 2 с 1-го по 5-й дни.

5-фторурацил 425 мг/м 2 внутривенно болюсно с 1-го по 5-й дни. Интервал 4 недели.

4. Митоксантрон 10-14 мг/м 2 внутривенно в 1-й день (30-
минутная инфузия).

Интервал 3 недели.

5. Доцетаксел 100 мг/м 2 внутривенно в 1-й день (1-часовая
инфузия).

Интервал 4 недели.

6. Паклитаксел 175 мг/м 2 (3-часовая внутривенная инфузия).

Интервал 3 недели. Полихимиотерапия 1.CMF

циклофосфамид 600 мг/м" в 1-й и 8-й дни;

метотрексат 40 мг/м 2 в 1-й и 8-й дни;

5-фторурацил 600 мг/м 2 в 1-й и 8-й дни.
Интервал 3 недели (курс повторяют на 28-й день).

эпирубицин 60-90 мг/м 2 в 1-й день;

циклофосфамид 600 мг/м 2 (инфузия 8-15 мин) в 1-й день.
Интервал 3 недели.

3. Винорельбин + митоксантрон

винорельбин 25 мг/м 2 в 1-й и 8-й дни;

митоксантрон 12 мг/м 2 в 1-й день.
Интервал 3 недели (курс повторяют на 29-й день).

4. Доксорубицин + доцетаксел

доксорубицин 60 мг/м в 1-й день;

доцетаксел 75 мг/м 2 в 1-й день, инфузия 1 час.
Интервал 3-4 недели.

5. Доксорубицин + паклитаксел

доксорубицин 60 мг/м" внутривенно в 1-й день;

паклитаксел 175 мг/м 2 внутривенно (инфузия 3 часа) в 1-й
день.

Интервал 3-4 недели.

5-фторурацил 500 мг/м 2 внутривенно в 1-й день;

эпирубицин 50-120 мг/м" внутривенно в 1-й день;

циклофосфамид 500 мг/м" внутривенно в 1 день.
Интервал 3-4 недели.

7. Винорельбин + 5-фторурацил

винорельбин 30 мг/м внутривенно в 1-й и 5-й дни;

5-фторурацил - постоянное внутривенное введение
750 мг/м /сут с 1-го по 5-й дни.

Интервал 3 недели.

8. Винорельбин -ьдоксорубицин

Винорельбин 25 мг/м 2 в 1-й и 8-й дни;

Доксорубицин 50 мг/м 2 в 1-й день.
Интервал 3 недели.

Лечение больных в менопаузе

Лечение больных РМЖ в менопаузе начинают с назначения тамоксифена в дозе 20 мг ежедневно. Через месяц оценивают реакции опухоли и метастазов на эндокринотерапию. В зависимости от вида лечебного эффекта определяются варианты гормональной чувствительности опухоли и в соответствии с ними проводят либо последовательные схемы гормонотерапии, либо химиогормональное лечение, либо полихимиотерапию. Дальнейшее лечение идентично таковому у больных РМЖ IV стадии с сохраненной функцией яичников.

При появлении рецидивов болезни после ранее проведенной терапии лечение всегда индивидуальное.

Рак грудной железы у мужчин

Рак грудной железы у мужчин лечится также, как и рак молочной железы у женщин при центральной локализации опухоли. Следует помнить, что органосохраняющие операции у мужчин не выполняются. Во всех случаях производится мастэктомия.

Рак Педжета.

При отсутствии опухолевого узла в молочной железе проводится только хирургическое лечение (мастэктомия по Madden или Patey). Допустимо выполнение широкой центральной резекции с послеоперационной лучевой терапией на молочную железу (при желании женщины ее сохранить). При

наличии опухоли в молочной железе болезнь Педжета лечится как рак соответствующей стадии.

Отечно-инфильтративный рак

1. Лучевая терапия по радикальной программе (первый этап -
по 4 Гр 7 раз на молочную железу и регионарные зоны, второй -
через 3 недели по 2 Гр до суммарной дозы 60-70 Гр). В
промежутке между первым и вторым этапами может быть
выполнена двусторонняя овариэктомия женщинам в
пременопаузе (до начала лечения таким больным целесообразно
выполнить трепан-биопсию для изучения гормонорецепторного
статуса опухоли).

2. При рецепторположительной опухоли в менопаузе (или в
пременопаузе после овариэктомии) назначается тамоксифен по
20 мг ежедневно в течение 5 лет и 6 курсов ПХТ по схемам CMF
или CAP, при рецепторотрицательной опухоли - 6 курсов ПХТ
по схемам CMF или CAP.

В дальнейшем - наблюдение либо паллиативная мастэктомия (при возобновлении роста опухоли или метастазов в лимфатических узлах).

НАБЛЮДЕНИЕ, СРОКИ И ОБЪЕМ ОБСЛЕДОВАНИЯ

После окончания специального лечения в течение первых двух лет больные наблюдаются каждые 3 месяца, на третьем году - каждые 4 месяца, на 4-5-м году - 1 раз в полгода, затем 1 раз в год.

При наблюдении в течение первых 5 лет раз в полгода необходим общий анализ крови, в последующем это исследование проводится 1 раз в год.

При каждом посещении необходим осмотр онкологом, онкогинеко логом.

Рентгенологическое исследование легких в течение первых 3-х лет необходимо выполнять 1 раз в полгода, затем 1 раз в год.

РАК ШЕЙКИ МАТКИ (С 53)

По данным Белорусского канцеррегистра (Злокачественные новообразования в Беларуси. Минск, 2003) заболеваемость злокачественными новообразованиями шейки матки в РБ составила 14,4 на 100 000 жителей в 1993 году и 16,1 - в 2002

В 1993 году у женщин было выявлено 783 новых случая указанной патологии и 848 - в 2002 году.

В структуре заболеваемости женского населения в 2002 году рак шейки матки составил 4,9%, занимая восьмое ранговое место.

Среди больных раком шейки матки преобладают женщины в возрасте 40-60 лет. Средний возраст пациенток составляет 54,5 года. В последние десятилетия наблюдается рост заболеваемости раком шейки матки у женщин молодого возраста. Ранние формы болезни (рак шейки матки I-II стадий) диагностируются в 63,8% случаев, запущенные (III-IV стадии) -в 33,2%. В 3,0% случаев стадию установить не удается.

Характерно раннее возникновение метастазов в регионарных лимфоузлах. Их частота при размерах опухоли в пределах Т1 составляет 10-25%, Т2 - 25-45%, ТЗ - 30-65%. Гематогенное метастазирование наиболее характерно для мезо-нефроидного, светлоклеточного и низкодифференцированного гистологического типа опухоли. При вовлечении в патоло-гический процесс яичников возможен имплантационный путь метастаз ирования.

Гистологическая классификация рака шейки матки

(ВОЗ, 1992г.) Плоскоклеточный рак:

ороговевающий; неороговевающий; бородавчатый; кондиломатозный; переходно-клеточный; Лимфоэпителиальноподобный.

Ад енокарцином а:

муцинозная (эндоцервикальная, кишечная и перстневидно-клеточная;) эндометриоидная; светлоклеточная; малигнизированная аденома; железисто-папиллярная; серозная; мезонефроидная; Другие эпителиальные опухоли:

аденоплоскоклеточная карцинома; светлоклеточный рак; аденоидно-кистозный рак; аденоидно-базальный рак; карциноидподобная опухоль; мелкоклеточный рак; недифференцированный рак.

Анатомические области

Злокачественные новообразования шейки матки (С 53).

Внутренней части (С 53.0).

Наружной части (С 53.1).

Поражение шейки матки, выходящее за пределы одной и
более вышеуказанных локализаций (С 53.8).

Шейка матки неуточненной части (С 53.9).

Классификации (FIGO и TNM, 2002 г.)

В настоящее время распространенность рака шейки матки определяется в рамках стадирования по FIGO и TNM. Классификация применима только для рака шейки матки. Должно быть гистологическое подтверждение диагноза.

Поскольку многие пациентки лечатся лучевым методом и не подвергаются операции, у всех больных раком шейки матки проводится клиническое стадирование. При оценке стадий используют физикальный осмотр, методы визуализации и морфологическое изучение ткани, полученной при биопсии шейки матки (в том числе конической).

Для определения T,N и М категорий необходимы следующие процедуры:

* При Tis цистоскопия не выполняется.

Стадии по FIGO основаны на хирургическом стадировании. Это включает гистологическое исследование удаленного конуса или ампутированной части шейки матки (TNM стадии базируются на клинической и/или патологической классификации).

Регионарные лимфатические узлы

Регионарными лимфатическими узлами являются лимфатические узлы таза: парацервикальные, параметриальные, гипогастральные (внутренние подвздошные, обтураторные), общие подвздошные, наружные подвздошные, пресакральные, латеральные сакральные.

Поражение других лимфатических узлов, таких как парааортальные, классифицируется как отдаленные метастазы.

Адъювантная химиотерапия

Лечение химическими препаратами, дополняющее онкологические операции.

Источник: "Медицинская Популярная Энциклопедия"

Медицинские термины . 2000 .

Смотреть что такое "адъювантная химиотерапия" в других словарях:

Лечение болезни при помощи химических веществ, в том числе лекарственных. Адъювантная химиотерапия химиотерапия после полного удаления первичной опухоли, проводимая для устранения возможных метастазов опухоли Источник: Медицинская Популярная… … Медицинские термины

Лечение цитотоксическими лекарственными препаратами, назначаемыми больным после хирургического удаления или радиотерапии первичной опухоли, когда в будущем высока вероятность рецидива ее развития из имеющихся в организме человека микрометастазов … Медицинские термины

ТЕРАПИЯ АДЪЮВАНТНАЯ, ТЕРАПИЯ ВСПОМОГАТЕЛЬНАЯ - (adjuvant therapy) лечение цитотоксическими лекарственными препаратами, назначаемыми больным после хирургического удаления или радиотерапии первичной опухоли, когда в будущем высока вероятность рецидива ее развития из имеющихся в организме… … Толковый словарь по медицине

РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ - мед. Заболеваемость раком молочной железы значительно увеличилась за последние 10 лет: заболевание возникает у 1 из 9 женщин. Наиболее частая локализация верхненаружный квадрант. Генетические аспекты Лишь в 20% случаев имеется соответствующий… … Справочник по болезням

ОПУХОЛИ МЯГКИХ ТКАНЕЙ - мед. Заболеваемость. Саркомы мягких тканей составляют 1 % всех злокачественных новообразований у взрослых. Опухоли в равной степени поражают мужчин и женщин, чаще в возрасте 20 50 лет. Возможно возникновение в детском возрасте (10 11% сарком).… … Справочник по болезням

Злокачественная опухоль кости. Обычно она развивается у детей и подростков, однако может встречаться и у взрослых людей всех возрастов, иногда одновременно с болезнью Педжета, при которой происходит поражение костей. У детей характерным местом… … Медицинские термины

ОСТЕОСАРКОМА - (osteosarсота) злокачественная опухоль кости. Обычно она развивается у детей и подростков, однако может встречаться и у взрослых людей всех возрастов, иногда одновременно с болезнью Педжета, при которой происходит поражение костей. У детей… … Толковый словарь по медицине

В данной статье или разделе имеется список источников или внешних ссылок, но источники отдельных утверждений остаются неясными из за отсутствия сносок … Википедия

МЕЛАНОМА ЗЛОКАЧЕСТВЕННАЯ - мед. Меланома опухоль, состоящая из клеток, вырабатывающих пигмент меланин, поэтому она в большинстве случаев имеет тёмную окраску. Заподозрить меланому следует при изменении цвета, размера или формы невуса. Частая локализация опухоли у мужчин… … Справочник по болезням

Химиотерапию, основанную на фторурациле, ши­роко применяют в качестве адъювантной терапии на III стадии рака толстой кишки. Применение пре­парата основано на большом числе проведенных в последние 15-20 лет исследований, доказавших его эффективность в лечении рака толстой кишки. Тем не менее многие вопросы до сих пор остаются без ответа, например оптимальный режим назначения, польза от добавления других химиотерапевтических средств, наилучший путь введения и роль химиоте­рапии на II стадии опухолей.

Современный международный стандарт - на­значение фторурацила и фолиновая кислота (ФК) в течение 6 мес. Применяют несколько различных режимов дозирования, основанных на результатах клинических исследований, включая режим клини­ки Мейо, заключающийся в назначении препарата в течение 5 дней подряд каждый месяц. Однако рас­пространенное в Великобритании еженедельное болюсное введение препарата не менее эффективно, но сопровождается меньшими проявлениями токсично­сти фторурацила. В целом адъювантная химиотерапия увеличивает абсо­лютную выживаемость на 5-10% .

Эффективность препарата при раке ободочной кишки четко доказана, в то время как эффектив­ность при раке прямой кишки сомнительна. Тем не менее фторурацил широко применяют в адъювантной химиотерапии всех форм рака толстой кишки.

Наиболее часто фторурацил назначают в сочета­нии с ФК или левамизолом (противоглистный пре­парат, обладающий иммуностимулирующей активно­стью) . Ряд исследований, показавших эффек­тивность адъювантной химиотерапии на основе фторурацила, представлен в табл. 5-1. Сравнительная оценка комбинаций фто­рурацила с ФК и фторурацила с левамизолом пока­зала, что эффективность 6-месячной химиотерапии фторурацилом/ФК эквивалентна эффективности 12-месячного лечения фторурацилом/левамизолом и превосходит эффект 6-месячного курса фторурацилом/левамизолом. Кроме того, сочетание фторурацила/ФК с левамизолом не имеет дополнитель­ных преимуществ. Исследования по оценке сравнительной эффективности различных режимов химиотерапии на основе фторурацила представлены в табл. 5-2.

Различные исследования, выполненные до 1990 г., пытались показать преимущество адъювантной химиотерапии при раке тол­стой кишки . Многие включали фторурацил, который имеет длительную историю применения при метаста­зах рака толстой кишки, начиная с 1950-х годов. Однако метаанализ 25 таких исследований в 1988 г. не смог показать каких-либо существенных преиму­ществ по выживаемости, хотя в целом качество исследований было плохим.

В 1989 и 1990 гг. были опубликованы два важных исследования, изменивших ситуа­цию. Эти крупные рандомизирован­ные исследования четко показали преиму­щество по выживаемости при 12 мес при­менения фторурацила с левамизолом в срав­нении только с наблюдением. Результаты, полученные при исследовании ШТ-0035 , были обновлены в 1995 г. с подобными результатами. По этой причине Американ­ский национальный институт здоровья ре­комендует такую комбинацию препаратов у пациентов при III стадии рака толстой киш­ки.

Таблица 5-1. Рандомизированные исследования по оценке эффективности адъювантной химиотерапии, основанной на фторурациле, при лечении рака толстого кишечника Стадия Химиотерапия 5-летняя выживаемость, % Исследование химиотерапия контроль Р ЫБАВР С-01 1166 ІІ/ІІІ МОР12Мео 67 60 0,005 Лурие и соавт. 401 ІІ/ІІІ Фторурацил / ЛЕВ 12 мес 55 42 0,03* №-0035 929 ІІ/ІІІ Фторурацил/ЛЕВ 12 мес 60 47 0,007* Франчини и соавт. 239 ІІ/ІІІ Фторурацил / ФК 12 мес 79 65 0,0044 ІМРАСТ 1 ** 1526 ІІ/ІІІ Фторурацил / ФК 6 мес 83*** 78*** 0,029 О’Коннел и соавт. 309 ІІ/ІІІ Фторурацил / ФК 6 мес 74 63 0,02

* Результаты только для III стадии.

** Объединенные результаты трех исследований.

*** Трехлетняя выживаемость.

Таблица 5-2. Рандомизированные исследования сравнительной эффективности различных режимов адъювантной химиотерапии при раке толстой кишки Исследование Число больнык Стадия Контрольная группа Экспериментальная группа ІІІІТ 89-46-51 ІІ/ІІІ Фторурацил /ЛЕВ 12 мес Фторурацил / ЛЕВ 6 мес Фторурацил / ЛЕВ/ФК 6 мес* Фторурацил / ЛЕВ/ФК 12 мес* ІІІТ0089 3759 ІІ/ІІІ Фторурацил/ЛЕВ12мес Фторурацил / НДФК 6 мес* Фторурацил / ВДФК 7 мес** Фторурацил / НДФК/ЛЕВ 6 мес* ЫБАВР С-04 2151 ІІ/ІІІ Фторурацил/ЛЕВ 12 мес Фторурацил / ВДФК 11 мес** Фторурацил / ВДФК/ЛЕВ 11 мес** Ас1]ССА-01 ІІІ Фторурацил / ЛЕВ 12 мес Фторурацил / ФК 12 мес*** ГООТ-1 ІІ/ІІІ Фторурацил/ЛЕВ 12 мес Фторурацил / ФК/ЛЕВ12 мес Фторурацил / ЛЕВ/ИФН 12 мес

** Фторурацил/ВДФК назначались каждую неделю в течение 6-8 нед; доза ФК 500 мг/м.

*** Фторурацил/ФК назначались в течение 5 дней подряд, курс повторялся каждые 4 нед; доза ФК 100 мг/м.

Левамизол - антигельминтный препарат с раз­нообразными иммуностимулирующими свойства­ми. Это приводит к гипотезе, что его применение будет усиливать эффективность фторурацила, хотя механизм действия левамизола остается неясным и имеется мало данных о его действии при изолиро­ванном применении. Тем не менее это послужило причиной того, что в исследованиях этого периода изучалась роль левамизола в сочетании с фторураци- лом. Позднее в других исследованиях (см. табл. 5-1) сравнивались режимы химиотерапии на основе фто­рурацила и было показано абсолютное улуч­шение выживаемости около 10%. Во многих из них применялся фторурацил с ФК, которая потенцирует действие фторурацила на его мишень фермент тимидилатсинтазу. Метаанализ в 1992 г. показал, что это комбинация оказывает усиленное действие на мета­статический рак.

Важные вопросы, возникающие затем, включают следующее.

• Требуется 12 мес или будет эквивалентен более короткий курс?
• Сочетание с ФК лучше, чем с левамизолом?
• Следует назначать ФК и левамизол вместе?
• Какая доза ФК необходима?

В нескольких исследованиях (см. табл. 5-2), об­ращавшихся к этому вопросу, фторурацил с лева- мизолом в течение 12 мес использовался в качестве контрольной группы. Таким образом, был сделан вывод, что 6-месячная химиотерапия с фторурацилом/ФК была эквивалентна 12-месячной с фто- рурацилом/левамизолом и превосходила 6-месячную с фторурацилом/левамизолом. Кроме того, сочета­ние фторурацил/ФК с левамизолом не принесло до­полнительных преимуществ.

В исследовании QUASAR (The QUick and Sim­ple and Reliable) сравнивались высокие и низ­кие дозы ФК с или без левамизола. В иссле­дование было включено около 5000 пациен­тов, не были показаны существенные разли­чия между группами, указывая на то, что в левамизоле нет необходимости и что низкие дозы ФК обеспечивают адекватную модуля­цию фторурацила. В этом исследовании па­циентам назначалась химиотерапия как в виде еженедельного введения, так и в виде ежедневного введения каждые 4 нед. Хотя не производилась рандомизация, еженедельное введение показало себя менее токсичным с одинаковой эффективностью. Это крупное исследование поддерживает широко распро­страненный в Великобритании еженедель­ный режим применения.

Токсичность адъювантной химиотерапии

Побочные эффекты фторурацила включают по­вышенную утомляемость, тошноту, рвоту, диарею, стоматит, эритему подошвенной поверхности стоп и ладоней, носовое кровотечение и конъюнктивит. Нечасто возникают алопеция и миелосупрессия. Вы­раженность побочных эффектов зависит от режима введения препарата. Редкое осложнение - стенокар­дия, которая может быть связана со спазмом коро­нарной артерии и чаще возникает у больных, полу­чавших инфузии фторурацила. может возникать и у больных с интактными коронарными сосудами.

Некоторые больные имеют недостаточность фер­мента дигидропиримидин дегидрогеназы, метаболизирующего фторурацил. На таких пациентов стандартные дозы фторурацила оказывают раннее (проявления могут возникать уже на второй неделе лечения) и тяжелое токсическое действие, требую­щее экстренной госпитализации в онкологическое отделение.

Хотя большинство проявлений токсичности фто­рурацила может быть устранено симптоматическим лечением или снижением дозы препарата на 50%, каждого пациента следует тщательно обследовать до назначения дальнейшего лечения.

Отбор пациентов для адъювантной химиотерапии

Большинство проводимых исследований не вклю­чает больных пожилого возраста. Тем не менее имею­щиеся данные позволяют предположить, что эффек­тивность аХТ у пожилых пациентов такая же, как и у молодых. В любом случае вопрос о дополнительном назначении химиопрепаратов необходимо решать с каждым больным индивидуально.

Другой предмет разногласий - роль химиотера­пии на II стадии . Поскольку у таких больных радикальное хирургическое лечение само по себе дает удовлетворительные результаты, необходимы крупные многоцентровые исследования оценки эффективности адъювантного лечения. По результатам Международного многоцентрового объ­единенного анализа исследований рака толстой киш­ки (IMPACT - International Multicentre Pooled Analysis of Colon Cancer Trials), аХТ оакзалась эффективной только у 1,5% больных. Однако ре­зультаты ряда других исследований свидетельствуют, что аХТ на II стадии рака толстой кишки обладает большей эффективностью. Известно, что некоторые опухоли II стадии имеют худший прогноз и сопрово­ждаются более частыми рецидивами (например, опу­холи, проявляющиеся кишечной перфорацией или непроходимостью, опухоли с экстрамуральным про­растанием сосудов или низко дифференцированные карциномы) . Возможно, назначение аХТ в этих случаях более оправданно.

Многие пациенты направляются на химиотера­пию с функционирующей стомой после резекции первичной опухоли. Несмотря на сильное желание избавиться от стомы как можно скорее, закрытие обычно откладывают до окончания химиотерапии. Это позволяет начать лечение вскоре после первич­ного хирургического вмешательства (в большинстве клинических исследований химиотерапия оказыва­лась эффективной при назначении фторурацила не позднее 6-8 нед после ). Данные об эф­фективности химиотерапии, начатой в более поздние сроки или прерванной из-за операции по закрытию стомы, не такие убедительные.

Перспективы химиотерапии

Принципиальные возможности развития адъювантной химиотерапии:

• улучшение переносимости терапии;
• повышение эффективности лечения;
• отбор пациентов.
• Улучшение переносимости терапии

Ряд исследований показал, что 12-недельный курс лечения фторурацилом может быть таким же эффек­тивным, как и 6-месячная терапия, но сопровожда­ется меньшей токсичностью. Еще одна альтер­натива - внедрение в практику новых препаратов, обладающих хорошей эффективностью и не такой выраженной токсичностью, например фторпиримидинов. Один из представителей этого класса, капецитабин, в настоящее время проходит III фазу до­клинических испытаний, которые определят его эф­фективность и токсичность.

Повышение эффективности лечения

При метастатическом раке комбинация иринотекана или оксалиплатина с фторурацилом|ФК повы­шает эффективность терапии, но и усиливает ток­сичность. Начаты исследования применения таких комбинаций в качестве адъювантной химиотерапии.

Известно, что часто дает мета­стазы в печени, с чем связан значительный интерес в течение многих лет к роли инфузионной химиотера­пии, назначаемой напрямую через систему порталь­ного кровотока. Теоретически благодаря этому мож­но максимально увеличить дозу в месте наибольшего риска и снизить системную токсичность. Однако в недавно проведенном крупном исследовании (AXIS) было показано наличие только минимальной пользы при 7-дневной портальной инфузии фторурацила в послеоперационном периоде и превосходство системной терапии, из-за чего маловероятно измене­ние современной практики.

Подающее надежды направление - биологическая терапия колоректального рака. Однако, несмотря на существенный прогресс, пока еще не показаны преимущества этого метода в рамках адъювантной терапии.

Прицельное лечение

Пока еще не разработано эффективной методи­ки отбора больных для назначения адъювантной химиотерапии. Различные молекулярные маркеры (например, фермент тимидилатсинтаза, маркеры ангиогенеза или клеточной пролиферации) исследуют как потенциальные про­гностические факторы ответа на адъювантную тера­пию. Альтернативный подход - выявление пациен­тов с повышенным риском рецидивов или метастазирования.

Статью подготовил и отредактировал: врач-хирург Изучение влияния адъювантной XT на больных РМЖ началось позже исследований по адъювантной эндокринной терапии, но по числу публикаций превосходит последние. Первые работы включали анализ эффективности коротких периоперационных курсов монохимиотерапии.
Набор больных РМЖ II стадии производился в 1958-1961 гг. Fisher В. и соавт. (1975, исследование NSABBP-01). Изучали влияние короткого курса XT тиофосфамидом на БРВ и ОВ после РМЭ. По 5-и 10-летним показателям выживаемости статистически значимых различий обнаружено не было.

В исследование Nissen-Meier R. и соавт. (1978) было включено 1136 больных РМЖ I-II стадий, половине из них после РМЭ проводили 6-дневный курс XT никлофосфаном. Отмечено достоверное повышение показателей БРВ и ОВ. Наблюдение в течение 14 лет показало, что ОВ в группе получавших XT превышала таковую в контрольной группе на 13%.
От лечения короткими одиночными курсами XT впоследствии перешли к длительным курсам. Bonadonna G. и соавт. (1985), применяя разработанную ими схему XT CMF в качестве адъювантного средства (исследование «Милан-1», начато в 1973г.; проводили 12 курсов лечения), добились достоверного повышения показателей БРВ и ОВ у больных в репродуктивном периоде с поражением регионарных лимфатических узлов.
У пациенток в менопаузе наблюдалось достоверное улучшение только БРВ.

Схожие результаты были получены Fisher В. и соавт. (1986). Применение L-фенилаланина мустарда (сарколизина) 5-дневными курсами каждые 6 недель на протяжении 2 лет привело к статистически значимому улучшению 10-летней БРВ и ОВ больных в репродуктивном периоде; в менопаузе статистически значимых различий БРВ и ОВ не отмечено.
Bonadonna G. и Valagussa Р. (1981) ретроспективно анализировали суммарную дозу препаратов, получаемых больными за весь период адъювантной химиотерапии по схеме CMF входе исследования «Милан-1». Получавшие лечение были распределены на 3 группы в зависимости от соотношения полученных доз препаратов к расчетным дозам: менее 65%, 65-84%, 85% и более. Среди больных репродуктивного возраста только 22% получали дозы препаратов 85% и более, а среди пациенток в менопаузе - только 11%. Десятилетняя БРВ больных, получавших 85 % и более от расчетной дозы препаратов, составила 56 %, а у получавших менее 65 % от расчетной дозы этот показатель был равен 39 % (р = 0,0006).

Десятилетняя О В составила 66 и 47% соответственно (р = 0,04).
HryniukW. и Levine M.N. (1986) провели вторичный анализ серии опубликованных исследований и установили, что существует прямая корреляция между интенсивностью дозы вводимых химиопрепаратов и показателями выживаемости больных. Интенсивность дозы (ИД) вычислялась в миллиграммах на 1 м2 в неделю для каждого препарата и каждого больного как частное от деления суммарной дозы препарата на площадь поверхности тела больного и на время проведения всех курсов XT в неделях.

Была предпринята попытка анализа влияния на отдаленные результаты ИД химиопрепаратов при проведении адъювантной XT больным с первично операбельным РМЖ, оперированным в РОНЦ в 1980-1994гг. Основной схемой адъювантной XT РМЖ T1-2N1M0 была схема CMF (циклофосфан по 100 мг/м2 через рот или внутримышечно - 1 -14-й дни, метотрексат по 40 мг/м2 внутривенно - 1-й и 8-й дни, 5-фторура-цил по 600 мг/м2 внутривенно - 1-й и 8-й дни).
Осуществлялась рекомендованная адъювантная XT в большинстве случаев амбулаторно, под наблюдением онколога по месту жительства.
Вид, доза и режим XT зависели от многих факторов: мнения онколога по месту жительства, доступности рекомендованных препаратов, желания больной, объективной и субъективной переносимости XT и т. д. В итоге в большинстве случаев рекомендованное лечение в адекватных дозах в оптимальные сроки осуществлено не было, а часть больных вовсе не получили никакой адъювантной терапии.

ИД препаратов за первые 6 месяцев после операции вычислялась в миллиграммах на 1 м2 площади поверхности тела за неделю по формуле:

ИД = СД:Пл:26,

Где: СД - суммарная доза препарата, полученная за 6 месяцев после операции,
Пл - площадь поверхности тела в м2, 26 - число недель в 6 месяцах.

Больных, получавших анализируемый препарат, в зависимости от отношения полученной ими ИД к расчетной распределили на 3 группы: с низкой (менее 50% от расчетной), средней (50-90% от расчетной) и нормальной (больше 90% от расчетной) ИД.

Циклофосфан получали 197 больных РМЖ T1-2N1M0 (в том числе 169 - по схеме CMF).
При расчете должной ИД предполагалось, что больная, начиная прием препарата через 2 недели после операции в дозе 100мг/м2с 1-го по 14-йдни стандартного курса XT с интервалом 3 недели, за 6 месяцев получит 5 курсов XT.
При этом расчетная ИД составит ЮОх 14x5/26 = 269 мг/м2/нед. В интервал с низкой ИД включали больных с ИД менее 135 мг/м2/нед, со средней - 135-242 мг/м2/нед и в интервал с нормальной - более 242 мг/м2/нед.
Больные РМЖ T1-2N1M0, получавшие циклофосфан, составили 3 группы: 1-я (n= 116) - с низкой (менее 135 мг/м2/нед) ИД, 2-я (п = 62) - со средней (135-242 мг/м2/нед) ИД, 3-я (п= 19) - с нормальной (более 242 мг/м2/нед) ИД. Четвертую группу составили 87 больных, не получавших адъювантной системной терапии. У больных 1-й группы отмечена тенденция к повышению БРВ (но не ОВ) по сравнению с пациентками 4-й группы. Во 2-й наблюдались самые высокие по сравнению с остальными группами БРВ и ОВ, различия БРВ статистически значимы (р
Метотрексат в составе схемы CMF получали 169 больных РМЖ T1-2N1M0.
При расчете должной ИД предполагалось, что больная, начиная прием препарата через 2 недели после операции в дозе по 25 мг/м2 в 1-й и 8-й дни стандартного курса XT с интервалом 3 недели, за 6 месяцев получит 5 курсов XT В этом случае расчетная ИД составит 25 х 2 х 5 / 26=9,6 мг/м2/нед. В интервал с низкой ИД включали больных с ИД менее 4,8 мг/м2/нед, со средней - 4,8-8,6 мг/м2/нед, и с нормальной - более 8,6 мг/м2/нед.
Больные РМЖ T1-2N1 МО, получавшие метотрексат, были разделены на 3 группы: 1 -я (п = 75) - с низкой (менее 4,8 мг/м2/нед), 2-я (п = 62) - со средней (4,8-8,6 мг/м2/нед), 3-я (п=32) - с нормальной (более 8,6 мг/м2/нед) ИД. Четвертую группу составили 87 пациенток, не получавших адъювантной системной терапии. У больных 1 -й и 2-й групп отмечена тенденция к повышению БРВ по сравнению с больными 4-й группы, БРВ больных 1-й и 2-й групп была идентична. У больных 3-й группы наблюдались самые высокие показатели БРВ, однако различия статистически незначимы. Различий между группами при анализе ОВ не отмечено.

5-фторурацил получали 182 больные РМЖ T1-2N1M0 (в том числе 169- по схеме CMF). При расчете должной ИД предполагалось, что больная, начиная прием препарата через 2 недели после операции в дозе 600 мг/м2 в 1-й и 8-й дни стандартного курса XT с интервалом Знедели, за 6 месяцев получит 5 курсов XT. Тогда расчетная ИД составит 600x2x5/26 = 231 мг/м2/нед. В интервале низкой ИД включали больных с ИД менее I 16 мг/м2/нел, со средней - 116- 208 мг/м2/нед и с нормальной - более 208 мг/м2/нед.

Больные РМЖ T1-2N1M0, получавшие 5-фторурацил, были разделены на 3 группы: 1-я (п= 100) - с низкой (менее 116 мг/м2/нед), 2-я (п = 68) - со средней (116-208 мг/м2/нед), 3-я (п= 14) - с нормальной (более 208 мг/м2/нед) ИД. Четвертую группу составили 87 пациенток, не получавших адъювантной системной терапии (рис. 16). В 1-й группе отмечена тенденция к повышению БРВ и ОВ по сравнению с 4-й. Во 2-й группе наблюдались более высокие показатели БРВ (р = 0,04598) и тенденция к повышению ОВ по сравнению с 4-й группой. Незначительная по числу больных 3-я группа исключена из анализа БРВ и ОВ.
Таким образом, на материале РОНЦ подтверждается вывод о том, что эффективность адъювантной XT ухудшается при снижении ИД.

Серьезный вклад в оценку влияния адъювантной химиотерапии на течение РМЖ внес вторичный анализ, проведенный Объединенной группой исследователей раннего РМЖ в 1992 г. В анализ было включено 18000 рандомизированных больных, полихимиотерапия в целом снижала риск развития рецидива болезни на 28 %, а риск смерти - на 16%. В частности, у больных с сохраненным менструальным циклом риск рецидива болезни снижался на 36% (моложе 50 лет) и 25 % (старше 50 лет), у пациенток в менопаузе - на 37% (моложе 50 лет), 29% (50-59 лет), 20 % (60- 69 лет). Риск смерти больных репродуктивного возраста снижался на 25% (моложе 50 лет) и 23% (старше 50 лет), пациенток в менопаузе - на 13% (50-59 лет), 10% (60-69 лет).

Проведение химиотерапии по схеме CMF приводило к снижению риска рецидива на 32%, по схеме CMF с добавлением какого-либо препарата (доксорубицин, винкристин или препараты платины) - на 23%. Риск смерти в этом случае снижался на 22% и на 10% соответственно.
Сравнение курсов полихимиотерапии и монохимиотерапии показало преимущество первого вида лечения по показателям уменьшения риска рецидива на 12 % и смерти на 17%. При сравнении большего числа курсов полихимиотерапии с меньшим их числом по той же схеме (7 АС против 3-5 АС; 12 CMF против 6 CMF и т.д.) не обнаружено преимуществ первого варианта лечения над вторым.
При анализе результатов полихимиотерапии, проведенном этой группой, показано достоверное снижение частоты рецидива болезни на 34-37 % у больных до 50 лет и на 18-22 % в возрасте 50-69 лет. Снижение смертности составило 27 % у больных до 50 лет, и 8- 14 % - у больных 50-69 лет.

Эффект адъювантной XT был пропорциональным как у больных с метастазами в лимфатических узлах, так и без них. В группе с опухолями РЭ~ снижение риска рецидива колебалось от 30 % (в возрасте 50-69 лет) до 40 % (в возрасте до 50 лет), у пациенток с опухолями РЭ+ - от 18 % до 33 % соответственно. У больных, получающих тамоксифен, предварительная адъювантная XT (сравнение «ХТ + тамоксифен» против «только тамоксифен») также сопровождалась снижением риска рецидива от 19% (в возрасте 50-69 лет) до 21 % (в возрасте до 50 лет).
При метаанализе результатов 11 исследований (6950 больных), сравнивающих эффективность антрациклинсодержащих схем адъювантной XT с XT по схеме CMF, получено подтверждение большей эффективности первых схем.

Каким образом сочетать компоненты адъювантной системной терапии у каждой конкретной больной? Хорошо аргументированные ответы содержатся в рекомендациях 8-й Международной конференции по адъювантной терапии рака молочной железы в Сан-Галлене. Для составления индивидуального прогноза и выбора лечения больной принимаются во внимание ее возраст, репродуктивный статус, размер опухоли, степень злокачественности опухоли, наличие РЭ и РП, наличие метастазов в лимфатических узлах.
Риск рецидива болезни оценивается как низкий у больных 35 лет и старше, размере новообразования до 2 см включительно, при отсутствии поражения регионарных лимфатических узлов (T1N0M0), I степени злокачественности рака и наличии в опухоли РЭ и/или РП. Таким пациенткам вне зависимости от репродуктивного статуса может проводиться эндокринная терапия тамоксифеном или может не проводиться никакой терапии.

Средний риск рецидива болезни прогнозируется у больных РМЖ с отсутствием метастазов в регионарных лимфатических узлах и хотя бы одним из следующих признаков: возраст моложе 35 лет, опухоль больше 2 см, степень злокачественности рака II или 111, опухоль не содержит РЭ и РП. Всем пациенткам показана системная терапия. Больным с рецептор-негативными опухолями показана XT вне зависимости от репродуктивного статуса. Больным в менопаузе с рецептор-позитивными опухолями возможны два варианта лечения: тамоксифен или XT -» тамоксифен. Больным репродуктивного периода с рецептор-позитивными опухолями возможны четыре варианта лечения: 1) подавление функции яичников (аналоги гонадотропин-рилизинг гормона или удаление яичников) + тамоксифен (± XT); 2) XT -> тамоксифен (± подавление функции яичников); 3) тамоксифен; 4) подавление функции яичников.

У больных с поражением лимфатических узлов риск рецидива болезни оценивается как повышенный. Всем больным показана системная терапия, при рецептор-негативной опухоли - XT, как в репродуктивном периоде, так и в менопаузе. При рецептор-позитивной опухоли пациенткам в менопаузе предлагается XT -> тамоксифен или тамоксифен. При рецептор-позитивной опухоли пациенткам репродуктивного периода также возможны два варианта лечения: XT -> тамоксифен (± подавление функции яичников); подавление функции яичников (аналоги гонадотропин-рилизинг гормона или удаление яичников) + тамоксифен (± XT).
Можно ли с помощью предоперационной XT улучшить результаты лечения больных операбельным РМЖ по сравнению с адъювантной XT? Два крупных исследования дают однозначно отрицательный ответ.

1523 больные были включены в исследование NSABBP (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project) B-18. 4 курса XT по схеме AC проводились перед операцией или после операции. По результатам пятилетних наблюдений показатели БРВ и ОВ в сравниваемых группах были идентичны. У пациенток с полной морфологической регрессией опухоли после XT наблюдались наивысшие БРВ и ОВ. В группе больных с неоадъювантной XT по сравнению с группой больных, получавших адъювантную XT, чаще выполнялись органосохраняющие операции (67,8% против 59,8% соответственно).

Частота местного рецидива после лампэктомии была несколько чаще у первых (7,9% против 5,8% соответственно, р = 0,23). При 9-летнем наблюдении все закономерности сохранились, частота местных рецидивов после лампэктомии в группах составила 10,7% и 7,6% (р>0,05).
Исследование 10902 EORTC (European Organization for Research and Treatment of Cancer) основано на анализе 698 больных РМЖ (Tlc-4bN0-1 МО, больных с Т4 было только 5 %). Слепым методом сравнивалась эффективность неоадьювантной XT по схеме FEC (4 курса) с аналогичной адъювантной XT (первый курс проводился через 36 часов после операции). При медиане прослеженности 56 месяцев показатели БРВ и ОВ статистически значимо не различались.
На протяжении 90-х гг. и по настоящее время проводятся грандиозные кооперированные исследования по оценке эффективности таксанов при РМЖ, в том числе как средства для профилактики рецидива болезни. Первые результаты этих исследований начали публиковаться.

Buzdar A. U. и соавт. (2002) 524 больных РМЖ T1-3N0-1M0 рандо-мизировали на: проведение 4 курсов XT паклитакселом с последующей XT по схеме FAC (4 курса, группа Pac/FAC) либо на проведение 8 курсов XT по схеме FAC (группа FAC). Паклитаксел вводился в дозе 250 мг/м2 методом 24-часовой инфузии каждые 3 недели. Циклофосфан вводился по 500 мг/м2 в 1-й день, доксорубицин по 50 мг/м2 методом 72-часовой инфузии (1-3-й дни), 5-фторурацил по 500 мг/м2 (1-й и 4-й дни). 67% больных XT проводилась в адъювантном режиме, остальным - как неоадъювантная. Не получено статистически значимых различий БРВ и ОВ. 4-летняя БРВ для группы FAC составила 83%, для группы Pac/FAC - 86%.
Henderson I. С. и соавт. (2000; 2003) сообщают о рандомизированном сравнении (исследование CALGB - Cancer and Leukemia Group В 9344) вариантов адъювантной XT у больных (п = 3121) операбельным РМЖ с поражением лимфатических узлов. Пациенткам проводились 4 курса XT по схеме АС (с вариациями дозы доксорубицина 60, 75 или 90 мг/м2), затем половина больных получала 4 курса XT паклитакселом (175 мг/м2), другой половине больных XT больше не проводилась.

Больные с рецептор-позитивными опухолями получали тамоксифен. Эскалация дозы доксорубицина не отражалась на отдаленных результатах. В группе пациенток, получавших паклитаксел, отмечено достоверное снижение частоты рецидива (на 17%) и частоты смерти (на 18 %) по сравнению с группой получавших только АС. При стратификации по уровням РЭ оказалось, что статистически достоверное улучшение результатов наблюдается только у пациенток с опухолями РЭ.

Исследование Национального проекта дополнения операций на молочной железе и кишечнике (США, NSABBP) В-28 также касалосьоперирован-ных больных РМЖ с наличием метастазов в лимфатических узлах (п = 3060). Сравнивались результаты лечения в двух рандомизированных группах больных: в I -й группе проводили 4 курса XT по схеме АС, во 2-й - 4 курса XT по схеме АС + 4 курса XT паклитакселом (225 мг/м2). Все больные с рецептор-позитивными опухолями и больные старше 50 лет вне зависимости от уровней РЭ получали тамоксифен. При длительности прослеженноети около 3 лет не было получено статистически значимых различий БРВ и ОВ.

Nabholtz J. М. и соавт. (2002) сообщают о рандомизированном исследовании, проведенном у больных операбельным РМЖ с поражением лимфатических узлов (п= 149I). Сравнивались схема ТАС (таксотер 75 мг/м2, доксорубицин 50 мг/м2 и циклофосфан 500 мг/м2, 6 курсов с интервалом 3 недели) и схема FAC (5-фторурацил 500 мг/м2, доксорубицин 50 мг/м2 и циклофосфан 500 мг/м2,6 курсов с интервалом 3 недели). Больным с РЭ и/или РП - позитивными опухолями назначали тамоксифен на 5 лет. При средней длительности прослеженности 33 месяца наблюдали статистически значимое снижение риска рецидива болезни на 32 °с у пациенток, получавших XT по схеме ТАС, по сравнению с больными контрольной группы; у больных с поражением I-3 лимфатических узлов улучшение ОВ также было статистически значимым.

Снижение риска рецидива наблюдалось как у больных с рецептор-негативными опухолями, так и с рецептор-позитивными.
Citron M.L. и соавт. (2003) представили первые результаты рандомизированного исследования 4 схем адъювантной XT у больных РМЖ с метастазами в лимфатических узлах (n = 2005): I) последовательное применение 4 курсов XT доксорубицином, 4 курсов XT паклитакселом и 4 курсов XT циклофосфаном с интервалом между курсами лечения 3 недели; 2) последовательное применение 4 курсов XT доксорубицином, 4 курсов XT паклитакселом и 4 курсов XT циклофосфаном с интервалом между курсами лечения 2 недели (поддержка Г-КСФ); 3) 4 курса XT по схеме АС, затем 4 курса XT паклитакселом с интервалом между курсами лечения 3 недели; 4) 4 курса XT по схеме АС, затем 4 курса XT паклитакселом с интервалом между курсами лечения 2 недели (поддержка Г-КСФ). Лечение с большей интенсивностью дозы (группы 2-я плюс 4-я) было более эффективным, снижение риска рецидива составило 26% (р = 0,01) по сравнению с группами 1-й и 3-й. Последовательное применение химиопрепаратов (группы 1-я плюс 2-я) было столь же эффективным, как и сочетанное (группы 3-я плюс 4-я).