Механизмы защиты и компенсации клеток при повреждении. Повреждение. Уменьшить образование свободных радикалов и токсичных продуктов перекисного окисления липидов путём

Клетки - основные структурно-функциональные элементы тканей, органов и организма в целом - для выполнения своих функций поддерживают собственный гомеостаз, осуществляют обмен веществ и энергии, реализуют генетическую информацию, передают её потомству и прямо или опосредованно (через межклеточный матрикс и жидкости) обеспечивают функции организма. Любая клетка (рис. 4-1) либо функционирует в границах нормы (гомеостаз), либо приспосабливается к жизни в изменившихся условиях (адаптация), либо гибнет при превышении её адаптивных возможностей (некроз) или действии соответствующего сигнала (апоптоз).

Гомеостаз (гомеокинез) - динамическое равновесие в данной клетке, с другими клетками, межклеточным матриксом и гуморальными

Рис. 4-1. Гомеостаз, адаптация и типовые формы патологии клеток. Слева в овале - границы нормы. Существенное свойство типовых патологических процессов - их обратимость. Если степень повреждения выходит за пределы адаптивных возможностей, процесс становится необратимым (примеры - некроз, апоптоз, дисплазия, опухолевый рост).

факторами, обеспечивающее оптимальную метаболическую и информационную поддержку. Жизнь клетки в условиях гомеостаза - постоянное взаимодействие с различными сигналами и факторами.

Адаптация - приспособление в ответ на изменения условий существования клеток (в том числе на воздействие повреждающего фактора).

Гибель клетки - необратимое прекращение жизнедеятельности. Происходит либо вследствие генетически программированного процесса (апоптоз), либо в результате летального повреждения (некроз).

Типовые формы патологии клеток: дистрофии, дисплазии, метаплазия, гипотрофия (атрофия), гипертрофия, а также некроз и патологические формы апоптоза.

Повреждение Повреждающие факторы

Эффект повреждающего фактора может быть обратимым или необратимым (рис. 4-2).

Природа повреждающего фактора трояка: физическая, химическая или биологическая (включая социальную).

Генез. По происхождению повреждающие факторы подразделяют на экзогенные и эндогенные.

Рис. 4-2. Признаки обратимого и необратимого повреждения. [по 4].

♦ Экзогенные факторы (действуют на клетку извне):

❖ физические воздействия (механические, термические, лучевые, электрический ток);

❖ химические агенты (кислоты, щёлочи, этанол, сильные окислители);

❖ инфекционные факторы (вирусы, риккетсии, бактерии, эндо- и экзотоксины микроорганизмов, гельминты и др.).

♦ Эндогенные агенты (образуются и действуют внутри клетки):

❖ физической природы (например, избыток свободных радикалов; колебания осмотического давления);

❖ химические факторы (например, накопление или дефицит ионов H+, K+, Ca 2 +, кислорода, углекислого газа, перекисных соединений, метаболитов и др.);

❖ биологические агенты (например, белки, лизосомальные ферменты, метаболиты, Ig, цитотоксические факторы; дефицит или избыток гормонов, ферментов, простагландинов - Пг).

Эффекты повреждающих факторов достигаются прямо (первичные факторы повреждения) или опосредованно (при формировании цепи вторичных патологических реакций - вторичные факторы повреждения).

МЕХАНИЗМЫ ПОВРЕЖДЕНИЯ КЛЕТОК

К наиболее важным механизмам клеточной альтерации относятся:

♦ расстройства энергетического обеспечения клетки;

♦ повреждение мембран и ферментов;

♦ активация свободнорадикальных и перекисных процессов;

♦ дисбаланс ионов и воды;

♦ нарушения в геноме или экспрессии генов;

♦ расстройства регуляции функций клеток.

Расстройства энергетического обеспечения клетки

Энергоснабжение клетки может расстраиваться на этапах ресинтеза, транспорта и утилизации энергии АТФ. Главная причина расстройств - гипоксия (недостаточное снабжение клеток кислородом и нарушение биологического окисления).

Ресинтез АТФ нарушается в результате дефицита кислорода и субстратов метаболизма, снижения активности ферментов тканевого дыхания и гликолиза, а также повреждения и разрушения митохондрий (в которых осуществляются реакции цикла Кребса и со- пряжённый с фосфорилированием АДФ перенос электронов к молекулярному кислороду).

Транспорт энергии. Заключённая в макроэргических связях энергия АТФ поступает к эффекторным структурам (миофибриллы, ион-

ные насосы и др.) с помощью АДФ-АТФ-транслоказы и КФК. При повреждении этих ферментов или мембран клеток нарушается функция эффекторных структур.

Утилизация энергии может быть нарушена преимущественно за счёт уменьшения активности АТФаз (АТФаза миозина, Na+K+-АТФаза плазмолеммы, протонная и калиевая АТФаза, Са 2 +-АТФаза и др.), КФК, адениннуклеотидтрансферазы.

Повреждение мембран

Повреждение клеточных мембран происходит за счёт следующих процессов:

Активация гидролаз. Под влиянием патогенных факторов активность мембраносвязанных, свободных (солюбилизированных) и лизосомальных липаз, фосфолипаз и протеаз может значительно увеличиться (например, при гипоксии и ацидозе). В результате фосфолипиды и белки мембран подвергаются гидролизу, что сопровождается значительным повышением проницаемости мембран.

Расстройства репарации мембран. При воздействии повреждающих факторов репаративный синтез альтерированных или утраченных мембранных макромолекул (а также их синтез de novo) подавляется, что приводит к недостаточному восстановлению мембран.

Нарушения конформации макромолекул (их пространственной структуры) приводит к изменениям физико-химического состояния клеточных мембран и их рецепторов, что приводит к искажениям или потере их функций.

Разрыв мембран. Перерастяжение и разрывы мембран набухших клеток и органоидов в результате их гипергидратации (следствие значительного увеличения осмотического и онкотического давления) - важный механизм повреждения мембран и гибели клетки.

Свободнорадикальные и перекисные реакции - в норме это необходимое звено транспорта электронов, синтеза Пг и лейкотриенов, фагоцитоза, метаболизма катехоламинов и др. В свободнорадикальные реакции вовлекаются белки, нуклеиновые кислоты и, особенно, липиды, учитывая наличие большого их числа в мембранах клеток (свободнорадикальное перекисное окисление липидов - СПОЛ). При действии патогенных факторов генерация свободных радикалов и СПОЛ значительно возрастает, что усиливает повреждение клеток.

♦ Этапы СПОЛ: образование активных форм кислорода - генерация свободных радикалов органических и неорганических веществ - продукция перекисей и гидроперекисей липидов.

Активные формы кислорода - ❖ синглетный (Ό 2) ❖ супероксидный радикал (O 2 -)

❖ пероксид водорода (H 2 O 2) ❖ гидроксильный радикал (OH -).

♦ Прооксиданты и антиоксиданты. Интенсивность СПОЛ регулируется соотношением активирующих (прооксидантов) его и подавляющих (антиоксидантов) факторов.

❖ Прооксиданты - легко окисляющиеся соединения, нейтрализующие свободные радикалы (нафтохиноны, витамины A и D, восстановители - НАДФH 2 , НАДH 2 , липоевая кислота, продукты метаболизма Пг и катехоламинов).

❖ Антиоксиданты - вещества, ограничивающие или даже прекращающие свободнорадикальные и перекисные реакции (ретинол, каротиноиды, рибофлавин, токоферолы, маннитол, супероксиддисмутаза, каталаза).

♦ Детергентные эффекты амфифилов. В результате активации липопероксидных реакций и гидролаз накапливаются гидроперекиси липидов, свободные жирные кислоты и фосфолипиды - амфифилы (вещества, способные фиксироваться как в гидрофобной, так и в гидрофильной зоне мембран). Это ведёт к формированию обширных амфифильных кластеров (простейшие трансмембранные каналы), микроразрывам и разрушению мембран.

Дисбаланс ионов и воды

Внутриклеточная жидкость содержит примерно 65% всей воды организма и характеризуется низкими концентрациями Na+ (10 ммоль/л), Cl - (5 ммоль/л), HCO 3 - (10 ммоль/л), но высокой концентрацией K+ (150 ммоль/л) и PO 4 3- (150 ммоль/л). Низкая концентрация Na+ и высокая концентрация K+ обусловлены работой Na+,K+-АТФазы, выкачивающей Na + из клеток в обмен на K + . Клеточный дисбаланс ионов и воды развивается вслед за расстройствами энергетического обеспечения и повреждением мембран.

К проявлениям ионного и водного дисбаланса относятся: ❖ изменение соотношения отдельных ионов в цитозоле; ❖ нарушение трансмембранного соотношения ионов; ❖ гипергидратация клеток; ❖ гипогидратация клеток; ❖ нарушения электрогенеза.

Изменения ионного состава обусловлены повреждениями мембранных АТФаз и дефектами мембран. Так, вследствие нарушения работы Na+,K+-АТФазы происходит накопление в цитозоле избытка Na+ и потеря клеткой K + .

Осмотическое набухание и осмотическое сморщивание клеток. Состояние клеток при изменении осмотичности рассмотрено на рис. 4-3.

Гипергидратация. Основная причина гипергидратации повреждён- ных клеток - повышение содержания Na + , а также органических веществ, что сопровождается увеличением в них осмотического давления и набуханием клеток. Это сочетается с растяжением и

Микроразрывами мембран. Такая картина наблюдается, например, при осмотическом гемолизе эритроцитов (рис. 4-3). Гипогидратация клеток наблюдается, например, при лихорадке, гипертермии, полиурии, инфекционных заболеваниях (холере, брюшном тифе, дизентерии). Эти состояния ведут к потере организмом воды, что сопровождается выходом из клеток жидкости, а также органических и неорганических водорастворимых соединений.

Рис. 4-3. Состояние взвешенных в растворе NaCl эритроцитов. По оси абсцисс: концентрация (С) NaCl (ммоль/л); по оси ординат: объём клеток (V). При концентрации NaCl 154 ммоль/л объём клеток такой же, как и в плазме крови (изотонический раствор NaCl), При увеличении концентрации NaCl (гипертонический раствор NaCl) вода выходит из эритроцитов, и они сморщиваются. При уменьшении концентрации NaCl (гипотонический раствор NaCl) вода входит в эритроциты, и они набухают. При гипотоничности раствора, примерно в 1,4 раза превышающей значение изотонического раствора, происходит разрушение мембраны. .

Нарушения электрогенеза (изменения характеристик мембранного потенциала - МП и потенциалов действия - ПД) имеют существенное значение, поскольку они нередко являются одним из важных признаков наличия и характера повреждения клеток. Примером могут служить изменения ЭКГ при повреждении клеток миокарда, электроэнцефалограммы при патологии нейронов головного мозга, электромиограммы при изменениях в мышечных клетках.

Генетические нарушения

Изменения в геноме и экспрессии генов - существенный фактор повреждения клетки. К таким нарушениям относятся мутации, дерепрессии и репрессии генов, трансфекции, нарушения митоза.

Мутации (так, мутация гена инсулина приводит к развитию сахарного диабета).

Дерепрессия патогенного гена (дерепрессия онкогена сопровождается трансформацией нормальной клетки в опухолевую).

Репрессия жизненно важного гена (подавление экспрессии гена фенилаланин 4-монооксигеназы обусловливает гиперфенилаланинемию и развитие олигофрении).

Трансфекция (внедрение в геном чужеродной ДНК). Например, трансфекция ДНК вируса иммунодефицита приводит к возникновению СПИДа.

Нарушения митоза (так, деление ядер эритрокариоцитов без деления цитоплазмы наблюдается при мегалобластных анемиях) и мейоза (нарушение расхождения половых хромосом ведёт к формированию хромосомных болезней).

ПРОЯВЛЕНИЯ ПОВРЕЖДЕНИЙ КЛЕТОК

Любое повреждение клетки вызывает в ней разной степени выраженности специфические и неспецифические изменения. Специфические изменения развиваются при действии определённого патогенного фактора на различные клетки или в определённых видах клеток при действии разных повреждающих агентов.

Патогенные факторы, вызывающие специфические изменения в различных клетках: осмотическое давление, разобщители, гиперальдостеронемия и др.

♦ Осмотическое давление. Повышение осмотического давления в клетке всегда сопровождается её гипергидратацией, растяжением мембран и нарушением их целостности (феномен «осмотическая деструкция клеток»).

♦ Разобщители. Под влиянием разобщителей окисления и фосфорилирования (например, высших жирных кислот - ВЖК или Ca 2 +) снижается или блокируется сопряжение этих процессов и эффективность биологического окисления.

♦ Гиперальдостеронемия. Повышенное содержание в крови и интерстиции альдостерона ведёт к накоплению в клетках Na+.

Группы клеток, реагирующие специфическими изменениями на действие различных повреждающих агентов:

♦ Мышечные элементы на влияние разнообразных патогенных факторов значительной силы реагируют развитием их контрактуры.

♦ Эритроциты при различных повреждениях подвергаются гемолизу с выходом Hb.

Неспецифические изменения (стереотипные, стандартные) развиваются при повреждении различных видов клеток и действии на них широкого спектра патогенных агентов. Примеры: ацидоз, чрезмерная активация свободнорадикальных и перекисных реакций, денатурация молекул белка, повышение проницаемости клеточных мембран, дисбаланс ионов и воды, снижение эффективности биологического окисления.

Типовые формы патологии

Основными типовыми формами патологии клеток являются их гипотрофия и атрофия, гипертрофия и дистрофии, дисплазии, метаплазия, а также некроз и апоптоз.

Гипотрофия и атрофия. Гипотрофия характеризуется уменьшением размеров и массы клетки, крайней степенью чего является атрофия. Гипотрофия и атрофия обычно сочетаются с уменьшением количества клеток - гипоплазией. Это приводит к уменьшению объёма органа, истончению кожи и слизистых оболочек. Пример: уменьшение массы и числа клеток в ишемизированной ткани или органе. Гипертрофия. Для гипертрофии характерно увеличение размеров и массы клетки. Нередко это сопровождается увеличением числа клеток (гиперплазией). Выделяют физиологическую и патологическую гипертрофию.

Физиологическая гипертрофия носит адаптивный характер (например, гипертрофия скелетных мышц у спортсменов).

Патологическая гипертрофия имеет (наряду с адаптивным) патологическое значение. Различают рабочую, викарную и нейрогуморальную патологическую гипертрофию, сочетающуюся с ремоделированием органа или ткани.

♦ Рабочая гипертрофия развивается при постоянно повышенной нагрузке (например, патологическая гипертрофия миокарда при гипертонической болезни).

♦ Викарная (заместительная) гипертрофия развивается в одном из парных органов при удалении второго.

♦ Нейрогуморальная гипертрофия развивается при нарушении нейрогуморальной регуляции (например, акромегалия, гинекомастия).

Дистрофии

Клеточные дистрофии - нарушения обмена веществ, сопровождающиеся расстройством функций клеток.

Механизмы дистрофий разнообразны:

❖ синтез аномальных (в норме не встречающихся в клетке) веществ (например, белково-полисахаридного комплекса амилоида);

❖ избыточное превращение одних соединений в другие (например, углеводов в жиры при сахарном диабете);

❖ декомпозиция (фанероз): распад субклеточных структур и веществ (например, белково-липидных комплексов мембран при хронической гипоксии);

❖ инфильтрация клеток и межклеточного вещества органическими и неорганическими соединениями (например, липопротеинами низкой плотности - ЛПНП и Ca 2 + интимы артерий при атеросклерозе).

Классификация. Основным критерием классификации клеточных дистрофий является преимущественное нарушение метаболизма отдельных классов веществ. В связи с этим критерием различают диспротеинозы (белковые дистрофии), липидозы (жировые дистрофии), диспигментозы (пигментные дистрофии), углеводные и минеральные дистрофии. В отдельную группу выделяют тезаурисмозы (болезни накопления).

❖ Диспротеинозы. Для белковых дистрофий характерно изменение физико-химических свойств клеточных белков. Выделяют зернистую, гиалиново-капельную и гидропическую дистрофии.

❖ Липидозы. Для жировых дистрофий характерно увеличение содержания внутриклеточных липидов и их перераспределение в тканях и органах. Выделяют первичные и вторичные липидозы.

❖ Первичные липидозы наблюдаются, как правило, при генетически обусловленных ферментопатиях (например, ганглиозидозы, цереброзидозы, сфинголипидозы).

❖ Вторичные липидозы развиваются в результате воздействия различных патогенных факторов, таких как гипоксия, тяжёлые инфекции, системные заболевания, отравления (в том числе некоторыми ЛС - цитостатиками, антибиотиками, барбитуратами).

❖ Углеводные дистрофии. Характеризуются нарушениями обмена полисахаридов (гликогена, мукополисахаридов) и гликопротеинов (муцина, мукоидов).

❖ Полисахариды. При нарушениях метаболизма полисахаридов в клетках можно наблюдать уменьшение содержания углеводов (например, гликогена при СД), отсутствие углеводов (агликогенозы; например, при циррозе печени или хронических гепатитах) и накопление избытка углеводов (например, гликогеноз фон Гирке - нефромегалический синдром - гликогенная инфильтрация клеток почек).

❖ Гликопротеины. Углеводные дистрофии, связанные с нарушением метаболизма гликопротеинов, характеризуются, как правило, накоплением муцинов и мукоидов, имеющих слизистую консистенцию (в связи с этим их называют также слизистыми дистрофиями).

♦ Диспигментозы. Пигментные дистрофии классифицируют в зависимости от их происхождения (первичные и вторичные), механизма развития, структуры пигмента, проявлений и распро- странённости (местные и системные). Примеры:

❖ Частицы сажи, угля и т.п. накапливаются в макрофагах лёгких в результате пребывания в загрязнённой атмосфере. В связи с этим ткань лёгких приобретает тёмно-серый цвет.

❖ Гемосидерин. При гемолизе эритроцитов происходят освобождение Hb, его захват макрофагами печени, селезёнки, красного костного мозга и превращение в пигмент бурого цвета - гемосидерин.

♦ Минеральные дистрофии. Из минеральных дистрофий наибольшее клиническое значение имеют нарушения обмена кальция, калия, железа, цинка, меди в виде отложения солей этих химических элементов (например, кальцинозы, сидерозы, отложение меди при гепатоцеребральной дистрофии).

♦ Тезаурисмозы (от греч. thesauros - сокровищница) - болезни накопления промежуточных продуктов обмена углеводов, гликозаминогликанов, липидов и белков. Большинство тезаурисмозов - результат наследственных ферментопатий. В зависимости от типа накапливающихся веществ тезаурисмозы подразделяют на липидные (липидозы), гликогеновые (гликогенозы), аминокислотные, нуклеопротеиновые, мукополисахаридные (мукополисахаридозы), муколипидные (муколипидозы). В отдельные группы выделяют болезни накопления лизосомные и пероксисомные. Примеры:

❖ Тэя-Сакса болезнь - врождённая недостаточность лизосомальной гексозаминидазы А нейронов - характеризуется накоплением ганглиозидов в цитоплазме нервных клеток.

❖ Цереброгепаторенальный синдром (синдром Целлвегера) - типичная лизосомная болезнь накопления, развивающаяся вследствие дефектов генов, кодирующих белки пероксисом (в плазме крови и тканях увеличено содержание длинноцепочечных жирных кислот).

❖ Болезнь Гоше - накопление в фагоцитирующих клетках селезён- ки и красного костного мозга избытка глюкоцереброзидов.

❖ Гликогенозы - накопление в цитоплазме клеток внутренних органов разных форм аномального гликогена.

Метаплазия

Метаплазия - замещение клеток, свойственных данному органу, нормальными клетками другого типа. Примеры:

♦ Хронические воспалительные заболевания лёгких, дефицит витамина А, курение приводят к появлению среди клеток мерцательного эпителия бронхов островков многослойного плоского эпителия.

♦ При хроническом цервиците возможно замещение однослойного цилиндрического эпителия многослойным плоским.

♦ В результате забрасывания (рефлюкса) кислого содержимого желудка многослойный плоский эпителий слизистой оболочки пищевода замещается однослойным эпителием, характерным для тонкой кишки (пищевод Баррета).

Метаплазию рассматривают как пограничное состояние (на грани нормального). В ряде случаев участки метаплазии становятся диспластическими, что чревато их опухолевой трансформацией. Дисплазии - нарушения дифференцировки клеток, сопровождающиеся стойкими изменениями их структуры, метаболизма и функции (клеточный атипизм). В отличие от метаплазий, для дисплазий характерно появление признаков клеточного атипизма при сохранной структуре и архитектуре ткани. Дисплазии предшествуют опухолевому росту (предопухолевые состояния).

ГИБЕЛЬ КЛЕТКИ

Клетки погибают как в норме, так и в условиях патологии. Различают два принципиально разных варианта смерти клеток - некроз (гибель клетки вследствие её значительного - летального - повреждения) и апоптоз (гибель клетки в результате включения специальной программы смерти).

Некроз

Некроз (от греч. necros - мёртвый) - патологическая гибель клеток в результате действия на них повреждающих факторов.

Некроз является завершающим этапом клеточных дистрофий или следствием прямого действия на клетку повреждающих факторов значительной (разрушающей) силы. Основные звенья патогенеза некроза те же, что и повреждения клеток, но при развитии некроза они максимально интенсифицированы и развиваются на фоне недостаточности адаптивных механизмов (защиты и регенерации повреждённых структур, компенсации нарушенных процессов). О необратимости повреждения клетки свидетельствуют, как правило, разрывы плазмолеммы и выраженные изменения структуры ядра (кариорексис - разрывы

ядерной мембраны, фрагментация ядра; кариолизис - распыление хроматина; кариопикноз - сморщивание содержимого ядра).

♦ Паранекроз и некробиоз. Некрозу предшествуют паранекроз (сходные с некротическими, но ещё обратимые изменения метаболизма и структуры клеток) и некробиоз (совокупность необратимых дистрофических изменений, ведущих к некрозу).

♦ Лизис и аутолиз. Некротизированные клетки подвергаются деструкции (лизису). Если разложение осуществляется при помощи лизосомных ферментов и свободных радикалов погибших клеток, процесс называется аутолизом.

♦ Гетеролизис. Разрушение повреждённых и погибших клеток при участии других (неповреждённых) клеток (мигрирующих в зону альтерации фагоцитов, а также попавших в неё микробов) обозначают как гетеролизис.

Этиология и патогенез некроза. Выделяют несколько основных этиологических факторов некроза - травматические, токсические, трофоневротические, циркуляторные и иммуногенные. Развивающиеся в связи с действием этих факторов ишемия, венозная гиперемия и лимфостаз сопровождаются гипоксией и активацией механизмов повреждения клеток, что приводит, в конце концов, к некрозу.

♦ Травматический некроз. Является результатом прямого действия на ткань физических (механических, температурных, вибрационных, радиационных) и др. факторов.

♦ Токсический некроз. Развивается при действии на ткани токсинов, чаще микробных.

♦ Трофоневротический некроз развивается при нарушении кровоснабжения или иннервации тканей при поражении периферической нервной системы. Примером трофоневротического некроза могут служить пролежни.

♦ Иммуногенный некроз - результат цитолиза в ходе аутоагрессивных иммунных и аллергических реакций. Примером может служить фибриноидный некроз при феномене Артюса. Цитолиз с участием T-лимфоцитов-киллеров, NK-клеток и фагоцитов приводит к некрозу участков печени при хроническом гепатите.

♦ Циркуляторный некроз. Вызван недостаточностью циркуляции крови в кровеносных и лимфатических сосудах в результате их тромбоза, эмболии, длительного спазма, сдавления извне. Недостаточная циркуляция в ткани вызывает её ишемию, гипоксию и некроз.

Апоптоз

Апоптоз (от греч. apoptosis - опадание листьев) - программируемая гибель клетки.

В этом принципиальное отличие апоптоза от некроза. Апоптоз является компонентом многих физиологических процессов, а также наблюдается при адаптации клетки к факторам среды. Биологическая роль апоптоза заключается в поддержании равновесия между процессами пролиферации и гибели клеток. Апоптоз - энергозависимый процесс. Нарушения или блокада апоптоза может стать причиной патологии (роста опухолей, реакций иммунной аутоагрессии, иммунодефицитов и др.).

Примеры апоптоза

♦ Запрограммированная гибель клеток в ходе эмбрионального развития, гистогенеза и морфогенеза органов. Пример: гибель нейробластов (от 25 до 75%) на определённых этапах развития мозга.

♦ Смерть клеток, выполнивших свою функцию (например, иммунокомпетентных клеток по завершении иммунного ответа или эозинофилов после дегрануляции).

♦ Ликвидация аутоагрессивных T-лимфоцитов на определённых этапах развития тимуса или после завершения иммунного ответа.

♦ Старение сопровождается гормонозависимой инволюцией и апоптозом клеток эндометрия, атрезией фолликулов яичников у женщин в менопаузе, а также - ткани простаты и яичек у пожилых мужчин.

♦ Трансфекция - внедрение в клетку фрагмента нуклеиновой кислоты вируса (например, при вирусном гепатите, миокардите, энцефалите, СПИДе) нередко вызывает её апоптоз.

♦ Опухолевый рост закономерно сопровождается апоптозом большого числа трансформированных клеток.

Механизм апоптоза

В ходе апоптоза выделяют четыре стадии - инициация, программирование, реализации программы, удаление погибшей клетки. Стадия инициации. На этой стадии информационные сигналы воспринимаются клеточными рецепторами и передаются сигналы внутрь клетки.

♦ Трансмембранные сигналы подразделяют на «отрицательные», «положительные» и смешанные. ❖ «Отрицательный» сигнал означает прекращение действия на клетку либо отсутствие в ткани факторов роста или цитокинов, регулирующих деление и созревание клетки, а также гормонов, контролирующих развитие клеток. ❖ «Положительный» сигнал подразумевает воздействие на клетку агента, запускающего программу апоптоза. Например, связывание ФНО с его мембранным рецептором CD95 активирует программу смерти клетки. ❖ Смешанный сигнал - комбинация сигналов первой и второй групп. Так, апоптозу подвергаются лимфоциты, стимулированные митогеном, но не контактировавшие с чужеродным Аг; погибают и лимфоциты, на которые воз-

действовал Аг, но они не получили других сигналов (например, митогенного).

♦ Среди внутриклеточных стимулов апоптоза наибольшее значение имеют: ❖ избыток H + и свободных радикалов; ❖ повышенная температура; ❖ внутриклеточные вирусы и ❖ гормоны, обеспечивающие свой эффект через ядерные рецепторы (например, глюкокортикоиды).

Стадия программирования (контроля и интеграции процессов апоптоза). Выделяют два варианта реализации стадии программирования: прямая активация эффекторных каспаз и эндонуклеаз (минуя геном клетки) и опосредованная их активация через экспрессию определённых генов.

♦ Прямая передача сигнала. Осуществляется через адапторные белки, гранзимы и цитохром С. Прямая передача сигнала наблюдается в безъядерных клетках (например, эритроцитах).

♦ Опосредованная через геном передача сигнала. На этой стадии специализированные белки либо блокируют потенциально летальный сигнал, либо реализуют сигнал к апоптозу путём активации исполнительной программы.

❖ Белки-ингибиторы апоптоза (продукты экспрессии антиапоптозных генов Bcl-2, Bcl-XL) блокируют апоптоз (например, путём уменьшения проницаемости мембран митохондрий, в связи с чем уменьшается вероятность выхода в цитозоль одного из пусковых факторов апоптоза - цитохрома C).

❖ Белки-промоторы апоптоза (например, белки, синтез которых контролируется генами Bad, Bax, антионкогенами Rb или p 53) активируют эффекторные цистеиновые протеазы (каспазы и эндонуклеазы).

Стадия реализации программы (исполнительная, эффекторная) заключается в гибели клетки, осуществляемой посредством активации протеаз и эндонуклеаз. Непосредственными исполнителями «умертвления» клетки являются Ca 2 +,Mg 2 +-зависимые эндонуклеазы (катализируют распад нуклеиновых кислот) и эффекторные каспазы (расщепляют белки). При этом в клетке формируются и от неё отпочковываются фрагменты, содержащие остатки органелл, цитоплазмы, хроматина и цитолеммы - апоптозные тельца.

Стадия удаления фрагментов погибших клеток. На поверхности апоптозных телец имеются лиганды, с которыми взаимодействуют рецепторы фагоцитирующих клеток. Фагоциты обнаруживают, поглощают и разрушают апоптозные тельца (гетеролизис). В результате содержимое разрушенной клетки не попадает в межклеточное пространство и при апоптозе отсутствует воспалительная реакция.

НЕКРОПТОЗ

В последние годы описан еще один вариант смерти клеток, отличающийся как от апоптоза, так и от некроза. Он обозначен как некроптоз. Программа некроптоза может быть стимулирована, подобно апоптозу, лигандами клеточных рецепторов из семейства фактора некроза опухолей (ФНОα). Однако гибель клетки происходит без активации протеаз, относящихся к каспазам (некроптоз развивается при полном подавлении активности каспаз).

Механизм разрушения клетки при некроптозе в большей мере подобен аутолизу. Считают, что некроптоз является одним из своеобразных механизмов гибели нервных клеток при инсультах.

Адаптация клеток

МЕХАНИЗМЫ АДАПТАЦИИ КЛЕТОК К ПОВРЕЖДЕНИЮ

Комплекс адаптивных реакций клеток подразделяют на внутриклеточные и межклеточные.

Внутриклеточные адаптивные механизмы

Внутриклеточные механизмы адаптации реализуются в самих повреж- дённых клетках. К этим механизмам относят: ❖ компенсацию нарушений энергетического обеспечения клетки; ❖ защиту мембран и ферментов клетки; ❖ уменьшение или устранение дисбаланса ионов и воды в клетке; ❖ устранение дефектов реализации генетической программы клетки;

Компенсацию расстройств регуляции внутриклеточных процессов;

Снижение функциональной активности клеток; ❖ действие белков теплового шока; ❖ регенерацию; ❖ гипертрофию; ❖ гиперплазию.

Компенсация энергетических нарушений обеспечивается активацией процессов ресинтеза и транспорта АТФ, снижением интенсивности функционирования клеток и пластических процессов в них.

Устранение дисбаланса ионов и воды в клетке осуществляется путём активации буферных и транспортных клеточных систем.

Ликвидация генетических дефектов достигается путём репарации ДНК, устранения изменённых фрагментов ДНК, нормализации транскрипции и трансляции.

Компенсация расстройств регуляции внутриклеточных процессов заключается в изменении числа рецепторов, их чувствительности к лигандам, нормализации систем посредников.

Снижение функциональной активности клеток позволяет сэкономить и перераспределить ресурсы и, тем самым, увеличить возможности компенсации изменений, вызванных повреждающим фактором. В результате степень и масштаб повреждения клеток при действии

патогенного фактора снижаются, а после прекращения его действия отмечается более интенсивное и полное восстановление клеточных структур и их функций.

Белки теплового шока (HSP, от Heat Shock Proteins; белки стресса) интенсивно синтезируются при воздействии на клетки повреждающих факторов. Эти белки способны защитить клетку от повреждений и предотвратить её гибель. Наиболее распространены HSP с молекулярной массой 70 000 (hsp70) и 90 000 (hsp90). Механизм действия этих белков многообразен и заключается в регуляции процессов сборки и конформации других белков.

Межклеточные адаптивные механизмы

Межклеточные (системные) механизмы адаптации реализуются непов- реждёнными клетками в процессе их взаимодействия с повреждёнными.

Механизмы взаимодействия клеток:

♦ обмен метаболитами, местными цитокинами и ионами; ❖ реализация реакций системы ИБН;

♦ изменения лимфо- и кровообращения;

♦ эндокринные влияния;

♦ нервные воздействия.

Примеры

♦ Гипоксия. Уменьшение содержания кислорода в крови и клетках стимулирует активность нейронов дыхательного центра, деятельность сердечно-сосудистой системы, выброс эритроцитов из костного мозга. В результате увеличивается объём альвеолярной вентиляции, перфузия тканей кровью, число эритроцитов в периферической крови, что уменьшает или ликвидирует недостаток кислорода и активирует обмен веществ в клетках.

♦ Гипогликемия. Повреждение клеток в условиях гипогликемии может быть уменьшено в результате инкреции глюкагона, адреналина, глюкокортикоидов, соматотропного гормона (СТГ), способствующих повышению уровня глюкозы в плазме крови и транспорта глюкозы в клетки.

♦ Ишемия. Снижение кровоснабжения артериальной кровью какого-либо участка ткани, как правило, сопровождается увеличением притока крови по коллатеральным (обходным) сосудам, что восстанавливает доставку к клеткам кислорода и субстратов метаболизма.

Повышение устойчивости клеток к повреждению

Мероприятия и средства, повышающие устойчивость интактных клеток к действию патогенных факторов и стимулирующие адаптивные механизмы при повреждении клеток, подразделяют:

♦ по целевому назначению на лечебные и профилактические;

♦ по природе на медикаментозные, немедикаментозные и комбинированные;

♦ по направленности на этиотропные, патогенетические и саногенетические.

Профилактические и лечебные мероприятия

Немедикаментозные агенты. Немедикаментозные средства применяют с целью профилактики повреждения клетки. Эти средства повышают устойчивость клеток к ряду патогенных агентов.

Пример. Тренировка организма (по определённой схеме) умеренной гипоксией, стрессорными факторами, физическими нагрузками и охлаждением увеличивает резистентность к значительной гипоксии, ишемии, холоду, инфекционным и другим агентам. В основе увеличения резистентности клеток при тренировке лежит повышение надёжности и мощности регулирующих систем, механизмов энергетического и пластического обеспечения клеток, их компенсаторных, восстановительных и защитных реакций, механизмов синтеза белков и репарации ДНК, процессов формирования субклеточных структур и других изменений.

Медикаментозные средства. Лекарственные средства (ЛС) применяют, в основном, для активации адаптивных механизмов уже после воздействия патогенного агента. Большинство ЛС применяют с целью этиотропной или патогенетической терапии.

К основным воздействиям, имеющим целью уменьшить силу патогенного действия на клетки или блокировать механизм развития патологического процесса, относят: снижение степени или устранение нарушений энергетического обеспечения клеток; коррекцию и защиту механизмов трансмембранного переноса, внутриклеточного распределения ионов и контроля объёма клеток; предотвращение повреждения генетического аппарата клетки; ? коррекцию механизмов регуляции и интеграции внутриклеточных процессов.

Комбинированные воздействия дают наибольший эффект (как лечебный, так и профилактический).

Общие принципы терапии и профилактики

К общим принципам терапии и профилактики относят этиотропный, патогенетический и саногенетический принципы.

Этиотропные воздействия направлены на предотвращение действия (профилактика) или на устранение, прекращение, уменьшение силы или длительности влияния патогенных факторов на клетки, а также устранение условий, способствующих реализации этого действия (лечение).

Саногенетические мероприятия имеют целью активацию адаптивных механизмов (компенсации, защиты, восстановления и приспособления клеток) к изменившимся условиям, что предотвращает развитие заболевания (профилактика) или ускоряет выздоровление организма (лечение).

Патогенетические воздействия направлены на разрыв звеньев патогенеза путём защиты механизмов энергоснабжения клеток, коррекции трансмембранного переноса, внутриклеточного распределения ионов и контроля объёма клеток; предотвращения действия факторов, вызывающих изменения в генетическом аппарате клеток.

Действие на клетку патогенных факторов закономерно сопровождается активацией (или включением) реакций, направленных на устранение либо уменьшение степени повреждения и его последствий. Комплекс этих реакций обеспечивает приспособление (адаптацию) клетки к изменившимся условиям ее жизнедеятельности. К числу основных адаптивных механизмов относят реакции компенсации, восстановления, замещения утраченных или поврежденных структур и нарушений функций, защиты клеток от действия патогенных агентов, а также регуляторное снижение их функциональной активности. Весь комплекс адаптивных реакций условно можно разделить на две группы: внутриклеточные и межклеточные.

Внутриклеточные адаптивные механизмы при повреждении.
К их числу можно отнести следующие.

1. Компенсация нарушений энергетического обеспечения клеток:
1) интенсификация ресинтеза АТФ в процессе гликолиза, а также тканевого дыхания в неповрежденных митохондриях;
2) активация механизмов транспорта энергии АТФ;
3) активация механизмов утилизации энергии АТФ.

2. Защита мембран и ферментов клетки:
1) повышение активности факторов системы антиоксидантной защиты;
2) активация буферных систем;
3) повышение активности ферментов детоксикации микросом;
4) активация механизмов репарации компонентов мембран и ферментов.

3. Уменьшение степени или устранение дисбаланса ионов и жидкости в клетках:
1) снижение степени нарушения энергообеспечения;
2) снижение степени повреждения мембран и ферментов;
3) активация буферных систем.

4. Устранение нарушений генетической программы клеток:
1) устранение разрывов в нитях ДНК;
2) ликвидация (блокада) измененных участков ДНК;
3) синтез нормального фрагмента ДНК вместо поврежденного или утраченного.

5. Компенсация расстройств механизмов регуляции внутриклеточных процессов:
1) изменение числа «функционирующих» рецепторов клетки;
2) изменение сродства рецепторов клетки к регулирующим факторам;
3) изменение активности аденилат- и(или) гуанилатциклазной систем, других «посреднических» систем;
4) изменение активности и(или) содержания внутриклеточных регуляторов метаболизма (ферментов, катионов и др.).

6. Снижение функциональной активности клеток.

7. Регенерация.

8. Гипертрофия.

9. Гиперплазия.

Компенсация нарушений энергетического обеспечения клеток. При повреждении клетки, как правило, в большей или меньшей мере страдают митохондрии и снижается ресинтез АТФ в процессе тканевого дыхания. Это служит сигналом для увеличения «продукции» АТФ в системе гликолиза. При слабой или умеренной степени повреждения активация ресинтеза АТФ может быть достигнута за счет повышения активности ферментов, принимающих участие в процессах окисления и фосфорилирования.
Определенный вклад в компенсацию нарушений энергообеспечения внутриклеточных процессов при повреждении вносит активация ферментов транспорта и утилизации энергии АТФ (адениннуклеотидтрансферазы, креатинфосфокиназы, АТФазы), а также ограничение функциональной активации клетки. Последнее способствует существенному уменьшению расхода энергии АТФ.

Защита мембран и ферментов клеток. Одним из значимых механизмов повреждения мембранного аппарата и энзимов клетки является интенсификация свободно-Радикальных и перекисных реакций. Интенсивность этих реакций ограничивается главным образом ферментами антиоксидантной защиты - супероксиддисмутазой (инактивирующей радикалы кислорода), каталазой и глютатионпероксидазами, расщепляющими соответственно перекись водорода и липидов.
Другим механизмом защиты мембран и энзимов от повреждающего действия, в частности ферментов лизосом, может быть активация буферных систем клетки. Это обусловливает уменьшение степени внутриклеточного ацидоза и, как следствие, избыточной гидролитической активности лизосомальных энзимов.
Важную роль в защите мембран и ферментов клеток от повреждения играют ферменты микросом (прежде всего эндоплазматической сети), обеспечивающие физико-химическую трансформацию патогенных агентов путем их окисления, восстановления, деметилирования и т. д. Альтерация клеток может сопровождаться дерепрессией генов и, как следствие, активацией процессов синтеза и репарации компонентов мембран (белков, липидов, углеводов) взамен поврежденных или утраченных.

Уменьшение степени или устранение дисбаланса ионов и жидкости в клетках. При повреждении клеток устранение дисбаланса ионов и жидкости может быть достигнуто путем активации механизмов энергетического обеспечения ионных «насосов», а также защиты мембран и ферментов, принимающих участие в транспорте ионов. Определенную роль в снижении степени ионного дисбаланса играет изменение интенсивности характера метаболизма, а также действие внутриклеточных буферных систем. Так, усиление гликолиза, сочетающегося с распадом гликогена, сопровождается высвобождением из его молекул ионов калия, содержание которого в поврежденных клетках понижено в связи с повышением проницаемости их мембран. Активация внутриклеточных буферных систем (карбонатной, фосфатной, белковой) может способствовать восстановлению оптимального соотношения в гиалоплазме и трансмембранного распределения ионов калия, натрия, кальция и др., в частности путем уменьшения содержания в клетке ионов водорода. Снижение степени дисбаланса ионов в свою очередь может сопровождаться нормализацией содержания и циркуляции внутриклеточной жидкости, объема клеток и их органелл, а также электрофизиологических параметров.

Устранение нарушений в генетической программе клеток. Изменения структуры ДНК, ведущие к повреждению клеток, могут быть обнаружены и устранены с участием ферментов репаративного синтеза ДНК. Эти ферменты обеспечивают обнаружение и удаление измененного участка ДНК (они получили название эн-донуклеаз или рестриктаз), синтез нормального фрагмента нуклеиновой кислоты взамен удаленного (с помощью ДНК-полимераз) и встраивание вновь синтезированного фрагмента на место удаленного (с участием лигаз). Помимо этих сложных ферментных систем репарации ДНК в клетке имеются энзимы, устраняющие «мелкомасштабные» биохимические изменения в геноме. К их числу относятся демителазы, удаляющие метальные группы; лигазы, устраняющие разрывы в цепях ДНК, возникающие под действием ионизирующего излечения или свободных радикалов, и др.

Компенсация расстройств механизмов регуляции внутриклеточных процессов. К числу реакций, эффективно компенсирущих нарушения механизмов восприятия клеткой регулирующих влияний, относится изменение числа рецепторов гормонов, неиромедиаторов и других физиологически активных веществ на поверхности клетки и ее органелл, а также чувствительности (сродства) рецепторов к этим веществам. Количество рецепторов может меняться, в частности, благодаря тому, что молекулы их способны погружаться в мембрану или цитоплазму клетки и подниматься на ее поверхность. От числа и чувствительности рецепторов, воспринимающих регулирующие стимулы, в значительной мере зависят характер и выраженность ответа на них.
Избыток или недостаток гормонов и неиромедиаторов, а также существенные колебания их активности могут быть «сдемпфиованы» на уровне так называемых вторых посредников реализации нервного стимула, в частности циклических нуклеотидов и фосфоинозитольной системы. Известно, например, что соотношение цАМФ и цГМФ изменяется не только в результате действия внутриклеточных регуляторных стимулов, но и внутриклеточных факторов, в частности фосфодиэстераз и ионов кальция. Нарушение реализации регулирующих влияний на клетку может в определенной мере компенсироваться и на уровне внутриклеточных метаболических процессов, поскольку многие из них протекают на основе регуляции интенсивности обмена веществ количеством продукта ферментной реакции (принцип положительной или отрицательной обратной связи).

Снижение функциональной активности клеток. Важное значение среди адаптивных механизмов поврежденных клеток имеет управляемое, регулируемое снижение их функциональной активности. Это обусловливает уменьшение расхода энергии АТФ, субстратов метаболизма и кислорода, необходимых для осуществления функции и обеспечения пластических процессов. В результате этого степень и масштаб повреждения клеток при действии патогенного фактора существенно снижаются, а после прекращения его действия отмечается более интенсивное и полное восстановление клеточных структур и их функции. К числу главных механизмов, обусловливающих временное понижение функции клеток, можно отнести уменьшение эффективных центров, снижение числа или чувствительности рецепторов на поверхности клетки, внутриклеточное регуляторное подавление метаболических реакций, репрессию активности отдельных генов.
Адаптация клеток в условиях повреждения происходит не только на метаболическом и функциональном уровнях. Длительное повторное или значительное повреждение обусловливает существенные структурные перестройки в клетке, имеющие адаптивное значение. Они достигаются за счет процессов регенерации, гипертрофии, гиперплазии.

Регенерация (от лат. regeneratio - возрождение, восстановление). Означает возмещение клеток и (или) отдельных структурных элементов взамен погибших, поврежденных или закончивших свой жизненный цикл. Регенерация структур сопровождается восстановлением их функций. Выделяют так называемую клеточную и внутриклеточную (субклеточную) формы регенерации. Первая характеризуется размножением клеток путем митоза или амитоза. Внутриклеточная регенерация проявляется восстановлением органелл: митохондрий, ядра, эндо-плазматической сети и других вместо поврежденных или погибших.

Гиперплазия (от греч. hyper-чрезмерно, увеличение + греч. plasis - образование, формирование). Характеризуется увеличением числа структурных элементов, в частности органелл в клетке. Нередко в одной и той же клетке наблюдаются признаки и гиперплазии, и гипертрофии. Оба процесса обеспечивают не только компенсацию структурного дефекта, но и возможность повышенного функционирования клетки.

Межклеточные (системные) механизмы адаптации клеток при их повреждении. В пределах тканей и органов клетки не разобщены. Они взаимодействуют друг с другом путем обмена метаболитами, Ф АВ, ионами. В свою очередь взаимодействие клеток и органов в организме в целом обеспечиваются функционированием систем и кровообращения, иммунобиологического надзора, эндокринными и нервными влияниями.
Так, уменьшение содержания кислорода в крови (что обусловливает или может обусловить повреждение клеток, прежде всего, мозга) рефлекторно через раздражение хеморецепторов стимулирует нейроны дыхательного центра. Это приводит к увеличению объема альвеолярной вентиляции и ликвидирует или уменьшает степень недостатка кислорода в крови и тканях. Повреждение в результате увеличения выработки гормонов, способствующих повышению в крови уровня глюкозы и транспорта ее в клетки: адреналина, глюкокортикоидов, соматотропного гормона и др.
Примером адаптивной реакции циркуляторного типа может быть увеличение притока крови по коллатеральным (обходным) сосудам при закрытии просвета магистральной артерии какого-либо органа или ткани.
Иммунные механизмы надзора и защиты включаются при действии патогенного фактора антигенной природы. Иммунокомпетентная система с участием фагоцитов, антител и (или) Т-лимфоцитов инактивирует эндо- и экзогенные антигены, способные повредить клетки организма. В норме указанные выше и другие системы обеспечивают адекватное реагирование организма в целом на различные воздействия эндо- и экзогенного происхождения. В патологии они участвуют в регуляции и реализации механизмов защиты, компенсации и восстановления поврежденных структур и нарушенных функций клеток и тканей.

Характерной чертой межклеточных механизмов адаптации является то, что они реализуются в основном при участии клеток, которые не подвергались непосредственному воздействию патогенного фактора (например, гиперфункция кар-диомиоцитов за пределами зоны некроза при инфаркте миокарда).
По уровню реализации реакции межклеточной адаптации при повреждении клеток можно разделить на органно-тканевые, внутрисистемные, межсистемные.

Примером реакции органно-тканевого уровня может служить активация функции поврежденных клеток печени или почки при повреждении клеток части органа. Это снижает нагрузку на клетки, подвергшиеся патогенному воздействию, способствует уменьшению степени их альтерации и реализации репаративных процессов.
К числу внутрисистемных реакций относится сужение артериол при снижении работы сердца (например, при инфаркте миокарда), что обеспечивает поддержание высокого уровня перфузионного давления в тканях и предотвращает (или уменьшает степень) повреждения их клеток.

Вовлечение в адаптивные реакции нескольких физиологических систем наблюдается, например, при общей гипоксии. При этом активируется работа систем дыхания, кровообращения, крови и тканевого метаболизма, что снижает недостаток кислорода и субстратов метаболизма в тканях, повышает их утилизацию и уменьшает благодаря этому степень повреждения их клеток.
Активация внутриклеточных и межклеточных механизмов адаптации при повреждении, как правило, предотвращает гибель клеток, обеспечивает выполнение ими функций и способствует ликвидации последствий действия патогенного фактора. В этом случае говорят об обратимых изменениях в клетках. Если сила патогенного агента велика и (или) защитно-приспособительные механизмы недостаточны, развивается необратимое повреждение клеток и они погибают.

Комплекс адаптивных реакций клеток подразделяют на внутриклеточные и межклеточные.

Внутриклеточные адаптивные механизмы

Компенсацию расстройств регуляции внутриклеточных процессов;

Межклеточные адаптивные механизмы

Механизмы взаимодействия клеток:

♦ обмен метаболитами, местными цитокинами и ионами; ❖ реализация реакций системы ИБН;

♦ изменения лимфо- и кровообращения;

♦ эндокринные влияния;

♦ нервные воздействия.

Примеры

Повышение устойчивости клеток к повреждению

♦ по целевому назначению на лечебные и профилактические;

♦ по природе на медикаментозные, немедикаментозные и комбинированные;

♦ по направленности на этиотропные, патогенетические и саногенетические.

Профилактические и лечебные мероприятия

Воспаление - типовой патологический процесс, направленный на уничтожение, инактивацию или ликвидацию повреждающего агента и восстановление повреждённой ткани.

Воспаление - местный процесс. Однако в его возникновении, развитии и исходах принимают участие практически все ткани, органы и системы организма.

Терминология. Для обозначения воспаления в какой-либо ткани или органе используют их латинское или греческое название и добавляют терминологический элемент «ит» (в сочетании с греко-латинским названием ткани или органа - itis). Например, воспаление кожи - дерматит, печени - гепатит, почки - нефрит, оболочек мозга - менингит, миокарда - миокардит, стенки вены - флебит и т.д.

Этиология

Воспаление - ответ организма на воздействие причины - флогогенного (от греч.phlox, phlogos - пламя) фактора, действующего в определенных условиях.

Причины воспаления

Природа флогогенного фактора может быть физической, химической или биологической.

♦ Физические факторы: механическая травма тканей, чрезмерно высокая или низкая температура, воздействие электрического тока или лучистой энергии.

♦ Химические факторы: органические и неорганические кислоты, щёлочи и соли; ЛС, вводимые в ткани.

♦ Биологические агенты: инфекционные (вирусы, риккетсии, бактерии, грибы); иммуноаллергические (комплексы Аг-АТ; денатурированные белки и погибшие участки ткани; инфицированные вирусом и опухолевые клетки); токсины насекомых, животных, растений.

Происхождение флогогенного фактора. Как повреждающие факторы, флогогенные факторы подразделяют на экзогенные и эндогенные, а в каждой из этих групп выделяют инфекционные и неинфекционные агенты.

Выраженность воспалительного эффекта флогогенных агентов зависит не только от их природы и происхождения, но и от интенсивности действия: чем она выше, тем, как правило, более остро протекает воспалительная реакция.

Условия, влияющие на возникновение и течение воспаления

Реактивность организма. Воспаление может иметь нормергическое, гиперергическое и гипоергическое течение, в зависимости от реактивности организма и реактивных свойств ткани или органа в данный момент.

Регионарные особенности тканей важны для возникновения и характера развития воспаления. Так, хроническая локальная травма тканей, дистрофические процессы, нарушения кровообращения или местного иммунитета облегчают реализацию действия патогенного фактора и нередко усугубляют повреждение тканей в очаге воспаления.

Патогенез

В механизме развития воспаления выделяют несколько компонентов: альтерацию, сосудистые реакции, изменения крово- и лимфообращения, экссудацию жидкости и выход форменных элементов крови в ткань, фагоцитоз и пролиферацию.

АЛЬТЕРАЦИЯ

Альтерация (от лат. alteratio - изменение, повреждение) как компонент механизма развития воспаления включает изменения: клеточных и внеклеточных структур, обмена веществ, физико-химических свойств, а также образование и реализацию эффектов медиаторов воспаления. При этом различают зоны первичной и вторичной альтерации.

Первичная альтерация реализуется за счёт действия патогенного агента в зоне его внедрения, что сопровождается грубыми, часто необратимыми изменениями.

Вторичная альтерация вызывается и патогенным агентом и, в основном, продуктами первичной альтерации. Позднее вторичная альтерация приобретает относительно самостоятельный характер. Объём зоны вторичного повреждения всегда больше, чем первичного, а длительность может варьировать от нескольких часов до нескольких лет.

Изменение структур

Степень изменений клеточных и неклеточных структур в очаге воспаления колеблется от минимальных до их разрушения и некроза. Причиной альтерации структур являются на начальном этапе воспаления прямое действие флогогенного фактора, а затем - расстройства обмена веществ, физико-химические, микроциркуляторные и регуляторные расстройства (подробнее причины повреждения структур см. в Главе 4 «Патология клетки»).

Изменения обмена веществ

Биологический смысл изменений обмена веществ заключается в энергетическом и пластическом обеспечении процессов, протекающих в очаге воспаления. На начальном этапе воспаления в тканях преобладают реакции катаболизма, а при активации процессов пролиферации начинают доминировать анаболические реакции. Изменения метаболизма в существенной мере регулируются медиаторами воспаления. В очаге воспаления, а нередко и в организме в целом, происходит перестройка всех видов обмена веществ: углеводного, белкового, жирового и водно-солевого, что приводит к физико-химическим изменениям в очаге воспаления.

Углеводы

♦ Активируются гликогенолиз и гликолиз, обеспечивающие увеличение выработки макроэргических соединений.

♦ Под влиянием разобщителей окисления и фосфорилирования нарушается образование АТФ в цикле Кребса и энергия выделяется в виде тепла.

♦ Гликолиз в условиях гипоксии в очаге воспаления переходит на анаэробный путь, следствием чего является накопление избытка лактата и пирувата, которые формируют метаболический ацидоз.

♦ Возобновление оксигенации тканей, как правило, сопровождается нормализацией энергетического обеспечения клеточных процессов.

Липиды

♦ Усиливаются липолиз (он сопровождается накоплением свободных ВЖК) и деструкция липидов за счёт интенсификации реакций СПОЛ (с образованием перекисей и гидроперекисей липидов, кетокислот).

♦ В связи с накоплением в клетках свободных ВЖК отмечаются их разобщающий эффект и снижение эффективности тканевого дыхания в митохондриях. ВЖК обладают также детергентным действием (см. раздел «Повреждение мембран», глава 4).

♦ Накопление избытка кетокислот (ацетоуксусной, β-оксимасляной, β-кетоглутаровой и других) вследствие нарушения окисления ВЖК обусловливает ацидоз и вторичную альтерацию в очаге воспаления.

♦ Образующаяся в избытке арахидоновая кислота служит субстратом для образования Пг, тромбоксанов и лейкотриенов.

Белки

♦ Активируется протеолиз, продукты которого служат субстратом синтеза клеточных компонентов взамен повреждённых.

♦ Развиваются иммунные (в том числе - иммунопатологические) реакции (в связи с денатурацией белков как собственных погибших клеток, так и флогогенного агента). Включение клеточных и гуморальных механизмов иммунитета обеспечивает обнаружение, деструкцию и элиминацию антигенно чужеродных структур.

Ионы и вода

♦ Расстраивается энергетическое обеспечение селективного переноса катионов и снижается активность катион-зависимых мембранных АТФаз (?+,К+-АТФазы, Са 2 +Mg 2 +-АТФазы). Это вызывает нарушение формирования МП и ПД, развитие стойкой деполяризации мембран возбудимых клеток (например, кардиомиоцитов и нейронов).

♦ Нарушается вне- и внутриклеточное соотношение между отдельными ионами. Происходит потеря клеткой К+, Mg 2 + и накопление их в межклеточной жидкости. В клетку поступают Na+ и Са 2 +.

♦ Высвобождается дополнительное количество катионов (К+, Na+, Са 2+ , железа, цинка) при гидролизе солей и поступлении большого количества Са 2 + из повреждённых внутриклеточных депо (митохондрий и цистерн эндоплазматической сети).

♦ Значительно увеличивается осмотическое давление внутри клеток и их органелл, что сопровождается перерастяжением и разрывом их мембран.

Физико-химические изменения

Метаболический ацидоз в очаге воспаления обусловлен накоплением избытка различных кислот: молочной, пировиноградной, аминокислот, ВЖК и КТ.

♦ Механизмы развития: нарушение удаления из очага воспаления образующихся в большом количестве кислых продуктов метаболизма. Это вызывает истощение буферных систем (бикарбонатной, фосфатной, белковой) клеток и межклеточной жидкости.

♦ Последствия:

Повышение проницаемости мембран, в том числе лизосом, что приводит к выходу гидролаз в цитозоль и межклеточное вещество.

Повышение проницаемости стенок сосудов за счёт усиления неферментного и ферментного гидролиза компонентов межклеточного матрикса, включая базальные мембраны.

Формирование ощущения боли в очаге воспаления в связи с раздражением и повреждением чувствительных нервных окончаний в условиях избытка Н + .

Изменения чувствительности рецепторов клеток (в том числе - стенок сосудов) к регуляторным факторам (нейромедиаторам, гормонам, медиаторам воспаления), что сопровождается расстройством регуляции тонуса сосудистой стенки.

Гиперосмия - повышенное осмотическое давление в регионе воспаления. Обусловлено накоплением большого количества ионов и низкомолекулярных соединений.

♦ Механизмы развития: повышенное ферментативное и неферментативное разрушение макромолекул, усиленный в условиях ацидоза гидролиз солей и выделение осмотически активных соединений из повреждённых клеток.

♦ Последствия: гипергидратация очага воспаления, стимуляция эмиграции лейкоцитов, изменение тонуса стенок сосудов, формирование чувства боли.

Гиперонкия - повышенное онкотическое давление в ткани при ее воспалении.

♦ Механизмы развития: увеличение концентрации белка в очаге воспаления в связи с усилением ферментативного и неферментативного гидролиза пептидов и выход белков (в основном - альбуминов) из крови в очаг воспаления в связи с повышением проницаемости сосудистой стенки.

♦ Последствия: развитие отёка в очаге воспаления.

Изменение поверхностного заряда клеток (как правило, снижение). Обусловлено нарушением водно-электролитного баланса в воспаленной ткани.

♦ Механизмы развития: нарушение энергообеспечения трансмембранного переноса ионов и развитие электролитного дисбаланса.

♦ Последствия: изменение порога возбудимости клеток, потенцирование миграции фагоцитов за счёт электрокинеза; стимуляция кооперации клеток в связи со снижением величины отрицательного поверхностного их заряда, нейтрализацией его или даже перезарядкой.

Изменения коллоидного состояния межклеточного вещества и гиалоплазмы клеток в очаге воспаления.

♦ Механизмы развития:

Ферментативный и неферментативный гидролиз макромолекул (гликозаминогликанов, белков, протеогликанов).

Фазовые изменения микрофиламентов, облегчающие переход их состояния из геля в золь и наоборот.

♦ Последствия (основное): увеличение тканевой проницаемости.

Уменьшение поверхностного натяжения клеточных мембран. Обусловлено изменениями структуры молекул плазмолеммы.

♦ Механизмы развития: воздействие на клеточные мембраны значительного количества поверхностноактивных веществ (фосфо-

липидов, ВЖК, К + , Са 2+).

♦ Последствия: облегчение подвижности клетки и потенцирование адгезии клеток при фагоцитозе.

Медиаторы воспаления

Медиаторы воспаления - биологически активные вещества, под влиянием которых осуществляются закономерное развитие и исходы воспаления, формируются его местные и общие признаки.

Выделяют две группы медиаторов воспаления: клеточные и плазменные.

Тема 1

Патологическая физиология клетки

Цель занятия: Изучить этиологию, механизмы развития и проявление повреждений клетки.

Патологическая физиология изучает жизнедеятельность больного организма. Основной задачей ее является изучение наиболее общих закономерностей развития болезни.

Для того, чтобы понять сложный специфический процесс болезни, надо начинать его анализ с типовых, неспецифических нарушений, прежде всего, на базовом уровне – уровне клетки. Повреждение клетки является одним из основных механизмов развития многих патологических процессов, возникающих под действием физических, химических и биологических факторов. С повреждением клеток непосредственно связаны нарушения функции тканей, органов и жизнедеятельности организма в целом. Одновременно повреждение клеток содержит в себе защитно-компенсаторные механизмы, направленные на ликвидацию и патогенного фактора, и последствий его действия.

Развитие морфологических, функциональных и биохимических методов исследований способствовало изучению основных механизмов и закономерностей процесса повреждения клеток на субклеточном и молекулярном уровнях. И это, в свою очередь, позволяет раскрыть сущность патогенеза многих болезней, что и определяет значение данной темы в курсе изучения патологической физиологии.

Компенсаторно-приспособительные процессы в клетке при ее повреждении

Компенсаторно-приспособительные процессы – это морфологические и функциональные изменения в организме, направленные на восполнение утраченных функций. В отличие от повреждений эти процессы сопровождаются повышением или нормализацией уровня жизнедеятельности и обеспечивают приспособление организма к изменившимся условиям существования при патологических состояниях. К компенсаторно-приспособительным процессам относятся:

· Гипертрофия – увеличение размеров органа или ткани благодаря увеличению размера каждой клетки.

· Гиперплазия – увеличение размеров органа или ткани в результате увеличения числа составляющих их клеток.

· Регенерация – восстановление (возмещение) структурных элементов ткани взамен погибших.

· Организация – замещение соединительной тканью нежизнеспособных тканей и инородных тел.

· Метаплазия – переход одного вида ткани в другой в пределах одного зародышевого листка.

Механизмы адаптации клеток при повреждении

Компенсация энергетических нарушений

· увеличение ресинтеза АТФ;

· активация транспорта АТФ;

· активация механизмов утилизации.

2.Защита мембран и ферментов клетки:

· Увеличение факторов антиоксидантной защиты.

· Активация буферной системы.

· Повышение активности ферментативной детоксикации микросом.

· Активация механизмов репарации компонентов мембран и ферментов.

3. Уменьшение степени или устранение дисбаланса ионов жидкости в клетках:

· Снижение степени нарушения энергоснабжения.

· Снижение степени повреждения мембран и ферментов.

· Активация буферных систем.

4. Устранение нарушений генетической программы:

· Устранение разрывов в нитях ДНК (активация ферментов репаративного синтеза ДНК).

· Ликвидация (блокада) измененного участка ДНК (эндонуклеазы – обнаруживают и удаляют измененный участок ДНК);

· Синтез нормального фрагмента ДНК вместо поврежденного или утраченного (ДНК-полимеразы – синтезируют нормальный фрагмент нуклеиновой кислоты взамен удаленной; лигазы – встраивают вновь синтезированный фрагмент на место удаленного).

5. Компенсация расстройств механизмов регуляции внутриклеточных процессов:

· Изменение числа функционирующих рецепторов;

· Изменение сродства рецепторов клеток к регуляторным факторам;

· Изменение активности аденилат- и гуанилатциклазной систем;

· Изменение активности и содержания внутриклеточных регуляторов метаболизма.

6. Снижение функциональной активности клетки:

· Снижения эффекторной импульсации от нервных центров;

· Снижение числа или чувствительности рецепторов;

· Внутриклеточное подавление реакций метаболизма;

· Репрессия активности отдельных генов.

7. Регенерация:

· Клеточная (митоз, амитоз);

· Восстановление органелл (митохондрий, ЭПР, ядра).

8. Гипертрофия .

9. Гиперплазия .

1. Компенсация нарушений энергетического обеспечения клеток:

a) интенсификация синтеза АТФ в процесса гликолиза, а также тканевого дыхания в неповрежденных митохондриях;

b) активация механизмов транспорта АТФ;

c) активация механизмов утилизации энергии АТФ;

2. Защита мембран и ферментов клеток:

a) повышение активности факторов системы антиоксидантной защиты;

b) активация буферных систем;

c) повышение активности ферментов детоксикации микросом;

d) активация механизмов синтеза компонентов мембран и ферментов;

3. Уменьшение степени или устранение дисбаланса ионов и жидкости в клетках:

a) снижение степени нарушения энергообеспечения;

b) снижение степени повреждения мембран и ферментов;

c) активация буферных систем;

4. Устранение нарушений в генетической программе клеток:

a) устранение разрывов в нитях ДНК;

b) ликвидация измененных участков ДНК;

c) синтез нормального фрагмента ДНК вместо поврежденного или утраченного;

5. Компенсация расстройств регуляции внутриклеточных процессов:

a) изменение числа “функционирующих” рецепторов клетки;

b) изменение сродства рецепторов клетки к регулирующим факторам;

c) изменение активности аденилат- и гуанилатциклазной систем;

d) изменение активности и содержания внутриклеточных регуляторов метаболизма (ферментов, катионов и др.);

6. Снижение функциональной активности клеток.

7. Регенерация

8. Гипертрофия

9. Гиперплазия.

1. Компенсация нарушений процесса энергетического обеспечения клеток.

Одним из способов компенсации нарушений энергетического обмена вследствие поражения митохондрий является интенсификация процесса гликолиза. Определенный вклад в компенсацию нарушений энергообеспечения внутриклеточных процессов при повреждении вносит активация ферментов транспорта и утилизации энергии АТФ (адениннуклеотидтрансферазы, креатинфосфокиназы, АТФ-аз), а также снижение функциональной активности клетки. Последнее способствует уменьшению расхода АТФ.

2. Защита мембран и ферментов клеток.

Одним из механизмов защиты мембран и ферментов клеток является ограничение свободнорадикальных и перекисных реакций ферментами антиоксидантной защиты (супероксидмутазой, каталазой, глутатионпероксидазой). Другим механизмом защиты мембран и энзимов от повреждающего действия, в частности, ферментов лизосом, может быть активация буферных систем клетки. Это обуславливает уменьшение степени внутриклеточного ацидоза и, как следствие, избыточной гидролитической активности лизосомальных ферментов. Важную роль в защите мембран и ферментов клеток от повреждения играют ферменты микросом, обеспечивающие физико-химическую трансформацию патогенных агентов путем их окисления, восстановления, деметилирования и т.д. Альтерация клеток может сопровождаться дерепрессией генов и, как следствие, активацией процессов синтеза компонентов мембран (белков, липидов, углеводов) взамен поврежденных или утраченных.

3. Компенсация дисбаланса ионов и жидкости.

Компенсация дисбаланса содержания ионов в клетке может быть достигнута путем активации механизмов энергетического обеспечения ионных “насосов”, а также защиты мембран и ферментов, принимающих участие в транспорте ионов. Определенную роль в снижении степени ионного дисбаланса имеет действие буферных систем. Активация внутриклеточных буферных систем (карбонатной, фосфатной, белковой) может способствовать восстановлению оптимальных соотношений ионов К+, Na+, Ca2+ другим путем уменьшения содержания в клетке ионов водорода. Снижение степени дисбаланса ионов в свою очередь, может сопровождаться нормализацией содержания внутриклеточной жидкости.

4. Устранение нарушений в генетической программе клеток.

Поврежденные участки ДНК могут быть обнаружены и устранены с участием ферментов репаративного синтеза ДНК. Эти ферменты обнаруживают и удаляют измененный участок ДНК (эндонуклеазы и рестриктазы), синтезируют нормальный фрагмент нуклеиновой кислоты взамен удаленного (ДНК-полимеразы) и встраивают этот вновь синтезированный фрагмент на место удаленного (лигазы). Помимо этих сложных ферментных систем репарации ДНК в клетке имеются энзимы, устраняющие “мелкомасштабные” биохимические изменения в геноме. К их числу относятся деметилазы, удаляющие метильные группы, лигазы, устраняющие разрывы в цепях ДНК, возникающие под действием ионизирующего излучения или свободных радикалов.

5. Компенсация расстройств механизмов регуляции внутриклеточных процессов.

К такого рода реакциям относятся: изменение числа рецепторов гормонов, нейромедиаторов и других физиологически активных веществ на поверхности клетки, а также чувствительности рецепторов к этим веществам. Количество рецепторов может меняться благодаря тому, что молекулы их способны погружаться в мембрану или цитоплазму клетки и подниматься на ее поверхность. От числа и чувствительности рецепторов, воспринимающих регулирующие стимулы, в значительной мере зависит характер и выраженность ответа на них.

Избытков или недостаток гормонов и нейромедиаторов или их эффектов может быть скомпенсирован также на уровне вторых посредников - циклических нуклеотидов. Известно, что соотношение цАМФ и цГМФ изменяется не только в результате действия внеклеточных регуляторных стимулов, но и внутриклеточных факторов, в частности, фосфодиэстераз и ионов кальция. Нарушение реализации регулирующих влияний на клетку может компенсироваться и на уровне внутриклеточны метаболических процессов, поскольку многие из них протекают на основе регуляции интенсивности обмена веществ количеством продукта ферментной реакции (принцип положительной или отрицательной обратной связи).

6. Снижение функциональной активности клеток.

В результате снижения функциональной активности клеток обеспечивается уменьшение расходования энергии и субстратов, необходимых для осуществления функции и пластических процессов. В результате этого степень и масштаб повреждения клеток при действии патогенного фактора существенно снижаются, а после прекращения его действия отмечается более интенсивное и полное восстановление клеточных структур и их функций. К числу главных механизмов, обеспечивающих временное понижение функции клеток, можно отнести уменьшение эфферентной импульсации от нервных центров, снижение числа или чувствительности рецепторов на поверхности клетки, внутриклеточное регуляторное подавление метаболических реакций, репрессию активности отдельных генов.

7. Регенерация

Под эти м процессом подразумевают возмещение клеток или их отдельных структур взамен погибших, поврежденных или закончивших свой жизненный цикл. Регенерация структур сопровождается восстановлением их функций. Выделяют клеточную и внутриклеточную формы регенерации. Первая характеризуется размножением клеток путем митоза или амитоза. Вторая - восстановлением органелл клетки вместо поврежденных или погибших. Внутриклеточная регенерация в свою очередь подразделяется на органоидную и внутриорганоидную. Под органоидной регенерацией понимают восстановление и увеличение количества субклеточных структур, а под - внутриорганоидной - количества отдельных их компонентов (увеличение крист в митохондриях, протяженности эндоплазматического ретикулума и т.д.).

8. Гипертрофия.

Гипертрофия представляет собой увеличение объема и массы структурных элементов органа, клетки. Гипертрофия неповрежденных органелл клетки компенсирует нарушение или недостаточность функции ее поврежденных элементов.

9. Гиперплазия.

Гиперплазия характеризуется увеличение числа структурных элементов, в частности, органелл в клетке. Нередко в одной и той же клетке наблюдаются признаки и гиперплазии и гипертрофии. Оба эти процесса обеспечивают не только компенсацию структурного дефекта, но им возможность повышенного функционирования клетки.