Какие из препаратов обладают нефротоксичностью. Нефротический синдром. Причины, симптомы, признаки, диагностика и лечение патологии. Лечение токсической нефропатии

Практически любой антибиотик может вызвать нефропатию, поэтому разделение этих лекарственных средств на ненефротоксические, факультативно и облигатно нефротоксические потерял смысл. Часто группа антибиотиков пенициллинового ряда влечет побочное действие на почки в 7-8% случаев, причем даже очень малая доза (при проведении скарификационной пробы) может стать причиной нефропатии. Описаны случаи поражения почек вследствие лечения ампициллином, метициллином, феноксиметилпенициллином, макролидом, эритромицином. Тетрациклины становятся опасными для почек при условии комбинирования с диуретиками, карбонатом лития, а также длительного хранения (нефротоксические их метаболиты - гидротетрациклин и эпигидротетрациклин). Левомицетин проявляет нефротоксичность реже, чем тетрациклин.

Нефротоксичные антибиотики

Большинство клиницистов на первое место по нефротоксичности ставят аминогликозиды - неомицин, гентамицин, канамицин, тобрамицин. Особенно часто (примерно у 35% больных) возникают нефропатии при условии сочетания этих препаратов с фуросемидом, цисплатином, цефалотином, цефалоридином, полимиксином, ванкомицином, а также у лиц с гиперкреатининемией.

Из противотуберкулезных препаратов на структуру и функцию почек могут отрицательно влиять стрептомицин, бенемицин, рифампицин, рифадин и др..

При заболеваниях почек часто применяют цефалоспорины как эффективные и относительно менее нефротоксические препараты. Однако появились сообщения о тяжелых осложнениях (вплоть до развития ОПН с летальным исходом), вызванные цефалоридином, цефазолином, как и новыми антибиотиками из группы хинолонов (ципрофлоксацин и др.).

Патогенез

В возникновении и развитии нефропатий, обусловленных антибиотиками, как и многими другими лекарственными препаратами, имеют значение аллергические и токсические механизмы и их сочетания. Ведущую роль играет сенсибилизация к медикаментозным антигенам (иммунокомплексные, клеточные или антительного повреждения ткани почек). Токсический эффект реализуется как непосредственно на уровне нефрона, особенно его канальцевого отдела, так и опосредованно - вследствие первичного нарушения гемодинамики, микроциркуляции, гомеостаза (диселектролитемия), метаболизма и тому подобное.

Некоторые аминокислоты, входящие в состав антибиотиков, могут подавлять процессы трансметилирования в почках. Негативное влияние этих лекарственных веществ иногда обуславливается подавлением ими синтеза нуклеиновых кислот в паренхиме почек, особенно в эпителии проксимальных канальцев.

Определенное значение имеет индивидуальная чувствительность рецепторов, через которые осуществляется воздействие лекарств, с учетом ритмичности физиологических и биохимических процессов, включая процессы деструкции и репарации.

Морфология

Морфологические изменения в почках зависят от характера патологического процесса, обусловленного антибиотиками. Острый интерстициальный нефрит сопровождается отеками и клеточной инфильтрацией (эозинофилы, мононуклеары, гигантские клетки) интерстиция. очаговым поражением канальцев. При электронной микроскопии наблюдают включения в цитоплазму продуктов деградации митохондрий. Изменения проницаемости клеточных мембран и их липидного состава характерны для поражений полиеновыми антибиотиками. При нефропатиях, в генезе которых ведущую роль играют изменения гуморального и клеточного иммунитета, возможно поражение клубочков-от незначительных до выраженных, как при постстрептококковом или волчаночном ГН. ОПН свойственный тубулярный некроз.

При хроническом течении обнаруживают различной глубины дегенеративные изменения в почечных канальцах (преимущественно проксимальных), пролиферацию соединительнотканных элементов, инфильтрацию интерстиция, полнокровие клубочков, повреждения сосудов (проявления геморрагического васкулита), а на заключительных этапах развития хронической нефропатии формируются морфологические признаки, характерные для ХПН.

Классификация.

Основными разновидностями нефропатий, вызванных антибиотиками, является ОПН, интерстициальный нефрит с острым или хроническим течением и гломерулонефрит.

Клиническая симптоматика и лечение поражений почек антибиотиками
Клиническая симптоматика. Симптоматика чаще складывается из общих проявлений лекарственной болезни (повышение температуры, сыпь на коже, изменения со стороны нервной, пищеварительной, сердечно-со...

Я. Ф. Зверев, В. М. Брюханов

НЕФРОТОКСИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ СОВРЕМЕННЫХ ДИУРЕТИКОВ

Ya. F. Zverev, V. М. Bryukhanov

NEPHROTOXIC ACTION OF MODERN DIURETICS

Кафедра фармакологии Алтайского государственного медицинского университета, г. Барнаул, Россия

Ключевые слова: диуретики, нефротоксичность, тубулоинтерстициальная нефропатя, карцинома почки.

Key words: diuretics, nephrotoxicity, tubolo-interstitial nephropathy, renal carcinoma.

Диуретическая терапия широко применяется при различных заболеваниях почек. Достаточно назвать нефротический синдром, острую и хроническую почечную недостаточность. Вместе с тем, начиная с 80-х годов, стало ясно, что большинство современных диуретиков способны при определенных условиях оказывать нефротоксическое действие.

К таким эффектам относится проявление лекарственной болезни, морфологически характеризующееся развитием интерстициального нефрита. Заболевание обычно носит транзитор-ный характер с восстановлением функции почек вскоре после отмены препарата, однако в ряде случаев может привести к развитию острой почечной недостаточности (ОПН). Так, назначение фуросемида на протяжении 2-3 нед больным с гломерулонефритом приводило к ОПН у 22 из 692 пациентов . Подобное побочное действие фуросемида неоднократно отмечалось и другими авторами. Повреждения почек замечены также при использовании эта-криновой кислоты, ацетазоламида, тикринафе-на, триамтерена, гидрохлортиазида, музолими-на. Параллельно выяснилось, что диуретики способны усиливать нефротоксичность других лекарственных средств. Например, тиазидовые диуретики, фуросемид и этакриновая кислота повышают нефротоксичность цепорина, гента-мицина, рентгеноконтрастных препаратов, кор-тикостерона, а также калийсберегающих диуретиков.

Перед обсуждением механизмов нефроток-сичности диуретиков уместно, хотя бы вкратце, рассмотреть характер почечной патологии, возникающей при их применении. Давно известно, что препараты различных групп (нестероидные противовоспалительные средства, ряд антибиотиков, сульфаниламиды, цитостатики и др.) способны вызывать характерные пораже-

ния почечной стромы с вовлечением канальцев и интерстициальной ткани, что морфологически соответствует картине так называемого ту-булоинтерстициального нефрита (ТИН). Исследование биоптатов 20 больных с лекарственным поражением почек показало наличие признаков мембранозного гломерулонефрита, который у 6 пациентов был вызван приемом препаратов золота, у 4 - пеницилламина, у 3 - каптоприла и у 7 - диуретиков . При этом основные патоморфологические признаки, отличающие возникший нефрит от первичного, заключались в отсутствии тотального поражения клубочков и наличии субэпителиальных и мезангиальных отложений. Описанное поражение почек бывает острым и хроническим и характеризуется развитием иммунного воспаления с деструкцией канальцев в ответ на первичное повреждение базальной тубулярной мембраны иммунными комплексами . Некоторые авторы вводят более широкое понятие «тубулоинтерстициальные нефропатии», включающее, наряду с иммуно-воспалительными, также метаболические и токсические повреждения почек без четкого воспалительного компонента . Исходом острого нефрита является, как правило, обратимая ОПН. хронического - развитие склеротических процессов .

В патогенезе тубулоинтерстициального нефрита основную роль играет повреждение клеток проксимальных почечных канальцев, возникающее в процессе реабсорбции токсического продукта. На базальной мембране происходит фиксация антигенных субстратов с последующим развитием иммунного воспаления стенки канальцев . В патологический процесс вовлекаются также и клубочки вследствие развития токсической коагулопатии с образованием нерастворимых фибринсодержащих отложений в капсуле Шумлянского-Боумена .

Переходя к рассмотрению нефротоксиче-ского эффекта диуретиков, уместно процитировать проф.Б.И.Шулутко : «... Разве не поразительно, что хронические лекарственные поражения почек замыкаются в кругу анальгетиков, сульфаниламидов... Даже в широко известном перечне причин развития хронического интер-стициального нефрита T.Murray и M.Goldberg (1975) лекарственный генез коснулся только анальгетиков и составил 20% от всех случаев указанного заболевания...». Анализ литературы показывает, что к оставшимся «незаслуженно забытым» 80% случаев относятся и лекарственные поражения почек, вызываемые диуретиками.

Нефротоксичность диуретиков показана в основном в клинике, хотя встречаются и экспериментальные наблюдения. У крыс, например, было обнаружено нефротоксическое действие больших доз фуросемида, этакриновой кислоты, пиретанида, музолимина, триамтерена и амилорида.

Возвращаясь в клинику, подчеркнем, что чаще поражение почек происходит в результате длительного (от 2 нед до 6 мес) приема мочегонных препаратов. У больных появляются признаки ОПН в виде роста плазменной концентрации креатинина, падения его почечного клиренса, олигурии, миоглобинурии. Морфологическая картина при этом соответствует диагнозу интерстициального нефрита и характеризуется воспалительным процессом в интерсти-ции с образованием гранулематозной ткани. В эксперименте показано, что в условиях дчи-тельного введения фуросемида активизируется процесс образования межклеточных компонентов соединительной ткани, что может служить одной из причин развития склероза в почечном сосочке . После прекращения приема диуретиков функция почки рано или поздно (недели, месяцы) возвращается к исходному состоянию, хотя в некоторых случаях полного восстановления может и не происходить.

Примечательно, что прямые попытки обнаружить присутствие иммунных комплексов в описываемых ситуациях были, как правило, безрезультатными, что породило самые различные объяснения. Так, по мнению одних авторов , это может быть обусловлено одновременным применением диуретиков с иммунодепрес-сивными препаратами. Другие считают, что главенствующая роль в патогенезе описываемого побочного эффекта принадлежит изменениям клеточного иммунитета. С утверждением о преобладании клеточных механизмов согласны И.Е.Тареева и И.Р.Лазовскис , отметившие, что лишь у 1 /3 больных с острой тубулоинтер-стициальной нефропатией удается выявить им-

муноглобулины. Так что, скорее всего, при применении диуретиков развивается, согласно классификации В.В.Серова и соавт. , тубуло-интерстициальный нефрит иммуноклеточного генеза.

Одной из основных причин нефротоксич-ности диуретиков, по всей видимости, являются их метаболические эффекты, среди которых особого внимания заслуживает гиперурикемия. Для такого утверждения имеется целый ряд оснований. С одной стороны, известно, что нарушения метаболизма и почечного транспорта уратов являются одной из причин хронического интерстициального нефрита и нефропатии, а поражения почек выявляются у 75% пациентов с гиперурикемией . С другой стороны, давно установленным является факт гиперури-кемического действия многих диуретиков. В условиях гиперурикемии в почках встречаются 2 типа изменений: круглоклеточная инфильтрация интерстициальной ткани с развитием ее фиброза, атрофии канальцев и сосудистого склероза, а также накопление кристаллов солей мочевой кислоты в интерстиции, просвете дис-тальных канальцев и собирательных трубок. Нарушение почечного транспорта уратов может приводить к внутриканальцевым отложениям их кристаллов, закупорке мочеточников, а также к нефротоксическому действию гиперурикемии как таковой. Так, выяснено, что из 54 пациентов с гиперурикозурией у 48 зарегистрированы проявления уратной нефропатии, а в большинстве почечных биоптатов выявлялись тубулоинтерстициальные изменения, характерные для различных типов гломерулонефрита . Очевидно, что именно с увеличением содержания мочевой кислоты в почках связана нефротоксичность урикозурического диуретика тикринафена .

Из других метаболических нарушений, способствующих лекарственному повреждению почек, следует отметить метаболический ацидоз. Этим, возможно, объясняется развитие ОПН в результате приема ингибиторов карбоангидра-зы. Так, назначение ацетазоламида пациенту с глаукомой привело к быстрому появлению симптомов ОПН . В другом случае уже через 2 ч после приема 250 мг ацетазоламида развивалась массивная гематурия как один из предшественников ОПН . Метаболический ацидоз часто возникает при использовании ингибиторов кар-боангидразы. Ацидоз же является одной из причин возникновения тубулоинтерстициаль-ных поражений почек. Считается, что механизм развития нефрита в условиях ацидоза обусловлен нарушением почечной микроциркуляции, что ведет к стазу и гипоксии, в результате чего

повышается проницаемость капилляров и развивается интерстициальный отек .

Не следует считать, однако, что ацидоз - это единственная причина нефротоксичности ингибиторов карбоангидразы. В опытах на крысах длительное введение ацетазоламида приводило к появлению ряда морфологических признаков нарушения почечной функции . Эти признаки определялись в почечном сосочке и характеризовались накоплением плотных вторичных лизосом в эпителии, эндотелии и ин-терстициальных клетках, что, по мнению авторов, было обусловлено дефицитом калия, развившимся в результате действия диуретика. Действительно, если дефицит электролита предупреждался добавлением хлорида калия к питьевой воде, описанные морфологические изменения проявлялись в значительно меньшей степени. Примечательно, что в данном случае главную роль играло, по-видимому, внутриклеточное содержание иона, поскольку возмещение потерь калия не приводило к существенному росту его плазменного содержания.

Здесь необходимо отметить другой важный фактор, способствующий развитию лекарственного поражения почек. Этим фактором является нарушение электролитного баланса, столь характерное для применения мочегонных препаратов. В первую очередь это касается изменений содержания ионов кальция, калия и натрия в плазме крови и почечных клетках. Одной из причин тубулоинтерстициальных нефропатий является нефрокальциноз, возникающий как следствие гиперкальциурии. Примечательно, что осаждение кальция в просвете канальцев, кроме нефропатии, способствует образованию почечных камней. Случаи нефрокальциноза и уролитиаза отмечены при приеме петлевых диуретиков и ингибиторов карбоангидразы. При применении фуросемида, например, нефрокальциноз обусловлен нарушением почечной реабсорбции кальция и развитием гиперкальциурии, в результате чего концентрация этого электролита в клетках канальцев увеличивается. У 7 из 11 недоношенных детей в ходе лечения гидроцефалии фуросемидом развился нефрокальциноз с образованием почечных камней . Подобная картина наблюдалась и другими исследователями при назначении фуросемида детям. Эти клинические данные подтвердились и в опытах на животных. Так, длительное введение диуретика новорожденным крысятам позволило уже в первые 2 нед выявить признаки нефрокальциноза, которые не исчезали полностью в течение последующих 12 нед несмотря на отмену препарата |14|. Если же в аналогичных условиях с помощью специальной диеты не допускалось истощения запасов натрия, то

нефрокальциноз не развивался . Аналогичные результаты ранее были получены и другими авторами, когда возмещение или предупреждение потерь электролитов позволяло избежать нефротоксического эффекта диуретиков у экспериментальных животных . Эти данные указывают на важную роль сохранения общего баланса электролитов в предупреждении почечных поражений.

Прием ингибиторов карбоангидразы ацетазоламида и метазоламида также иногда чреват развитием нефрокальциноза. Попутно заметим, что при этом возрастает риск образования почечных камней вследствие ацидоза и подщела-чивания мочи. Действительно, в ряде работ зафиксировано развитие уролитиаза при длительном использовании ингибиторов карбоангидразы для лечения глаукомы и постгеморрагической гидроцефалии у недоношенных детей . В одном наблюдении длительный прием ацетазоламида больными с миотонией и периодическими параличами приводил к образованию почечных камней у 3 из 20 пациентов, что потребовало хирургического лечения и проведения литотрипсии .

Определенное значение в развитии ТИН может иметь гипокалиемия, возникающая при приеме многих диуретиков. Существует мнение, что в условиях гипокалиемии в первую очередь происходит повреждение эпителия проксимальных канальцев, а не интерстиция, т. е. - это, скорее, тубулопатия, чем тубулоин-терстициальный нефрит .

Следует отметить, что к факторам, способствующим развитию ТИН, относятся не только дефицит ряда электролитов в организме, но и их избыток, например, гиперкалиемия . Вполне возможно, что именно с развитием гиперкалиемии связана нефротоксичность ка-лийсберегающих диуретиков амилорида, триам-терена, а также спиронолактона.

Ряд клиницистов ведущую роль в развитии лекарственного нефрита отводят гипонатри-емии и гиповолемии, развивающимся в результате применения диуретиков . По мнению приведенных авторов, в этом случае может возникать преренальная ОПН нередко без дополнительного поражения почек, особенно на первых стадиях болезни. ОПН обусловлена снижением клубочковой фильтрации с последующим увеличением уровня сывороточного креатини-на. Если же прием диуретиков продолжается, нарушения почечной гемодинамики приводят к переходу преренальной ОПН в ренальную с развитием ишемического тубулярного некроза. С этим предположением перекликается мнение о важной роли снижения почечного кровотока в патогенезе развития ОПН. По некоторым

данным, этому способствуют следующие факторы: пожилой возраст, тяжелая физическая нагрузка, гипертензия, хроническая почечная недостаточность, а также применение диуретиков и препаратов, нарушающих синтез простаглан-динов (нестероидные противовоспалительные средства). Указанные факторы или их сочетания у некоторых людей приводят к уменьшению эффективного циркуляторного объема, снижению почечного кровотока и развитию ишемии почки. В моче обнаруживаются эритроциты, а при биопсии почки - признаки острого некроза канальцев .

Упомянем, наконец, и о возможности, указанной в обзоре В.Г.Пищулиной и соавт. . Авторы отмечают нефротоксичность тиоловых ядов, которая обусловлена взаимодействием с сульфгидрильными группировками различных ферментов, что приводит к развитию некроза почечных канальцев. С помощью такого механизма вполне можно объяснить нефротоксичность диуретика этакриновой кислоты, являющегося, что хорошо известно, ингибитором тиоловых ферментов, в том числе и в почках. Здесь следует отметить и другой вероятный механизм нефротоксического действия этакриновой кислоты, хорошо укладывающийся в рамки недавно высказанной гипотезы Э.А.КоесЬе! и соавт. . Согласно этой гипотезе, нефротоксичность ряда ксенобиотиков обусловлена наличием в структуре препаратов двух химических группировок. Одна из них, карбоксильная, обеспечивает накопление продукта в клетках проксимальных канальцев в пределах известной системы секреторного транспорта органических анионов. Вторая часть молекулы, аакилирую-щая, обусловливает процесс алкилирования компонентов клеток канальцев, что и приводит к их деструкции. Особенности химического строения этакриновой кислоты позволяют предположить, что нефротоксичность этого диуретика обусловлена вышеприведенным механизмом.

Заканчивая обзор, посвященный нефроток-сичности диуретиков, нельзя не упомянуть о серии недавно появившихся публикаций, касающихся возможной канцерогенности мочегонных препаратов. Статистические исследования, проведенные в различных странах в первой половине 90-х годов на значительном фактическом материале, показали, что улиц, длительно принимавших диуретики, риск возникновения почечной клеточной карциномы значительно возрастает |16, 20, 23. 25. 27]. При этом прослеживалось более частое поражение почечной паренхимы, а также более высокая частота рака у женщин, сравнимая по степени риска с курением и ожирением |28|. По мнению других авто-

ров, выявленная связь не ограничивается ка-кой-то конкретной группой мочегонных препаратов, не зависит от пола, курения и массы тела, а риск возрастает с увеличением длительности приема диуретиков |36].

Исследования, проведенные в Национальном институте рака (США), позволили несколько конкретизировать проблему. Выяснилось, что риск развития рака почки появляется лишь в условиях длительного использования диуретиков (как и других антигипертензивных средств) для лечения гипертонической болезни. Возник вопрос: не является ли сама гипертензия предрасполагающим моментом развития карциномы? На повестке дня - трудная задача: отдифференцировать возможные факторы риска, среди которых гипертоническая болезнь, диуретики, другие антигипертензивные средства. Пока нельзя сказать, что задача успешно решена и выявлен один (если он существует) такой фактор. Установлено, что сама по себе гипертензия на 40-50% увеличивает число заболевших, хотя все же сочетание гипертонической болезни с приемом диуретиков или других антигипертензивных препаратов в большей степени повышает риск появления опухоли }