Ферменты свертывания крови. Антикоагулянты, действующие на процесс свертывания крови. Роль факторов свертывания в этом процессе

Темы _

14.1. Метаболизм эритроцитов

14.2. Особенности метаболизма фагоцитирующих клеток

14.3. Основные биохимические механизмы гемостаза

14.4. Основные свойства белковых фракций крови и значение их определения для диагностики заболеваний

Цели изучения Уметь:

1. Объяснять причины, вызывающие гемолиз эритроцитов.

2. Описывать молекулярные механизмы возникновения нарушений свертывания крови.

3. Аргументировать целесообразность применения некоторых лекарственных препаратов для лечения нарушений свертывания крови.

4. Обосновывать основные причины возникновения гипо- и гиперпроте-

инемий. Знать:

1. Особенности метаболизма эритроцитов, пути образования и обезвреживания в них активных форм кислорода.

2. Роль активных форм кислорода в фагоцитозе.

3. Структуру ферментных комплексов прокоагулянтного этапа свертывания крови, последовательность их взаимодействия, механизмы регуляции и этапы образования фибринового тромба.

4. Роль и молекулярные основы функционирования противосвертывающей и фибринолитической систем крови.

5. Молекулярные механизмы нарушений свертывания крови и современные способы их коррекции.

6. Основные свойства и функции белков плазмы крови.

ТЕМА 14.1. МЕТАБОЛИЗМ ЭРИТРОЦИТОВ

Эритроциты - высокоспециализированные клетки, которые переносят кислород от легких к тканям и диоксид углерода, образующийся при метаболизме из тканей к альвеолам легких. В результате дифференцировки эритроциты теряют ядро, рибосомы, митохондрии, эндоплазматический ретикулум. Эти клетки имеют только плазматическую мембрану и цитоплазму. Они не содержат ядра, поэтому неспособны к самовоспроизведению и репарации возникающих в них повреждений. Двояковогнутая форма эритроцитов имеет большую площадь поверхности по сравнению с клетками сферической формы такого же размера. Это облегчает газообмен между клеткой и внеклеточной средой. Вместе с тем такая форма и особенности строения

цитоскелета и плазматической мембраны обеспечивают большую пластичность эритроцитов при прохождении ими мелких капилляров.

Метаболизм глюкозы в эритроцитах представлен анаэробным гликолизом и пентозофосфатным путем превращения глюкозы. Эти процессы обусловливают сохранение структуры и функций гемоглобина, целостность клеточной мембраны и образование энергии для работы ионных насосов.

1. Гликолиз обеспечивает энергией работу транспортных АТФаз, а также протекающие с затратой АТФ гексокиназную и фосфофруктокиназную реакции гликолиза. NADH, образующийся в ходе анаэробного гликолиза, является коферментом метгемоглобинредуктазы, катализирующей восстановление метгемоглобина в гемоглобин. Кроме того, в эритроцитах присутствует фермент бисфосфоглицератмутаза, превращающий промежуточный метаболит этого процесса 1,3-бисфосфоглицерат в 2,3-бисфосфоглицерат. Образующийся только в эритроцитах 2,3-бисфосфоглицерат служит важным аллостерическим регулятором связывания кислорода с гемоглобином. На окислительном этапе пентозофосфатного пути превращения глюкозы образуется NADPH, участвующий в восстановлении глутатиона. Последний используется в антиоксидантной защите эритроцитов (рис. 14.1).

Рис. 14.1. Образование и обезвреживание активных форм кислорода в эритроцитах:

1 - источник супероксидного аниона в эритроцитах - спонтанное окисление Fe 2 + в геме гемоглобина; 2 - супероксиддисмутаза превращает супероксидный анион в пероксид водорода и О 2 ; 3 - пероксид водорода расщепляется каталазой или глутатионпероксидазой; 4 - глутатионредуктаза восстанавливает окисленный глутатион; 5 - на окислительном этапе пентозофосфатного пути превращения глюкозы образуется NADPH, необходимый для восстановления глутатиона; 6 - в глицеральдегидфосфатдегидрогеназной реакции гликолиза образуется NADH, участвующий в восстановлении железа метгемоглобина метгемоглобинредуктазной системой

2. Большое содержание кислорода в эритроцитах определяет высокую скорость образования супероксидного анион-радикала O 2 - , пероксида водорода Н 2 О 2 и гидроксил-радикала ОН".

Постоянным источником активных форм кислорода в эритроцитах является неферментативное окисление железа гемоглобина:

Активные формы кислорода могут вызвать гемолиз эритроцитов. Эритроциты содержат ферментативную систему, предотвращающую токсическое действие радикалов кислорода и разрушение мембран эритроцитов.

3. Нарушение любого звена ферментативной системы обезвреживания активных форм кислорода приводит к снижению скорости этого процесса. При генетическом дефекте глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и приеме некоторых лекарств, являющихся сильными окислителями, потенциал глутатионовой защиты может оказаться недостаточным. Это приводит к повышению содержания в клетках активных форм кислорода, вызывающих окисление SH-групп молекул гемоглобина. Образование дисульфидных связей между протомерами гемоглобина и метгемоглобина приводит к их агрегации - образованию телец Хайнца (рис. 14.2).

Рис. 14.2. Схема образования телец Хайнца - агрегации молекул гемоглобина.

В норме супероксиддисмутаза катализирует образование пероксида водорода, который под действием глутатионпероксидазы превращается в Н 2 О. При недостаточной активности ферментов обезвреживания активных форм кислорода происходит окисление SH-групп в остатках цистеина протомеров метгемоглобина и образование дисульфидных связей. Такие структуры называются тельцами Хайнца

Последние способствуют разрушению эритроцитов при попадании их в мелкие капилляры. Активные формы кислорода, вызывая перекисное окисление липидов мембран, разрушают мембраны.

ТЕМА 14.2. ОСОБЕННОСТИ МЕТАБОЛИЗМА ФАГОЦИТИРУЮЩИХ КЛЕТОК

Фагоцитоз обеспечивает защиту организма от бактерий. Моноциты и нейтрофилы мигрируют из кровяного русла к очагу воспаления и эндоцитозом захватывают бактерии, образуя фагосому.

1. Фагоцитоз требует увеличения потребления кислорода, который является главным источником O 2 - , H 2 O 2 , OH" в фагоцитирующих клетках (рис. 14.3). Этот процесс, продолжающийся 30-40 минут, сопровождается резким повышением поглощения кислорода и поэтому называется респираторным взрывом.

2. В макрофагах бактерицидное действие оказывает оксид азота NO, источником которого является реакция превращения аргинина в NO и цитруллин под действием NO-синтазы. Супероксид анион образует с оксидом азота соединения, обладающие сильными бактерицидными свойствами:

NO + О 2 - → ONOO - → ОН* + NO 2 .

Пероксинитрит ONOO - , оксид азота, диоксид азота, гидроксил радикал вызывают окислительное повреждение белков, нуклеиновых кислот и липидов бактериальных клеток.

Рис. 14.3. Образование активных форм кислорода в процессе респираторного взрыва активированными макрофагами, нейтрофилами и эозинофилами.

Активация NADPH-оксидазы, которая локализована на мембране клетки, вызывает образование супероксидных анионов. При фагоцитозе мембрана впячивается, затем образуется эндосома и супероксидсинтезирующая система вместе с бактериальной клеткой оказывается в эндосоме. Супероксидные анионы генерируют образование других активных молекул, включая Н 2 О 2 и гидроксильные радикалы. Миелопероксидаза - гемсодержащий фермент, находящийся в гранулах нейтрофилов. Она поступает в эндосому, где образует НС1О. В результате мембраны и другие структуры бактериальной клетки разрушаются

ТЕМА 14.3. ОСНОВНЫЕ БИОХИМИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ

ГЕМОСТАЗА

Прекращение кровотечения после травмы кровеносных сосудов, раство рение сгустков крови - тромбов - и сохранение крови в жидком состоянии обеспечивает гемостаз. Этот процесс включает четыре этапа:

Рефлекторное сокращение поврежденного сосуда в первые секунды после травмы;

Образование в течение 3-5 минут тромбоцитарной пробки (белого тромба в результате взаимодействия поврежденного эндотелия с тромбоцитами;

Формирование в продолжение 10-30 мин фибринового (красного" тромба: растворимый белок плазмы крови фибриноген под действием фермента тромбина превращается в нерастворимый фибрин, который откладывается между тромбоцитами белого тромба;

Фибринолиз - растворение тромба под действием протеолитических ферментов, адсорбированных на фибриновом сгустке. На этом этапе просвет кровеносного сосуда освобождается от отложений фибрина и предотвращается закупорка сосуда фибриновым тромбом.

1. Свертывание крови - важнейшая часть гемостаза. В процессе формирова ния фибринового тромба можно выделить четыре этапа.

Превращание фибриногена в фибрин-мономер. Молекула фибриногена состоит из шести полипептидных цепей трех типов - 2Аа, 2Вр, 2γ. Они связаны между собой дисульфидными связями и образуют три домена А- и В-участки находятся на N-концах цепей Аа и Вр соответственно Эти участки содержат много остатков дикарбоновых аминокислот и поэтому заряжены отрицательно, что препятствует агрегации молекул фибриногена (рис. 14.4). Тромбин, который относится к группе серино вых протеаз, отщепляет А- и В-пептиды от фибриногена; в результате образуется фибрин-мономер.

Рис. 14.4. Строение фибриногена.

Фиброген состоит из шести полипептидных цепей 3 типов: 2Λα , 2Ββ и 2γ, образующих три домена (обозначены штрихами). Λ и В - отрицательно заряженные участки цепей Λα и Ββ препятствуют агрегации молекул фибриногена

Образование нерастворимого геля фибрина. В молекулах фибринамономера имеются участки, комплементарные к другим молекулам фибрина, - центры связывания, между которыми образуются нековалентные связи. Это приводит к полимеризации молекул фибрина и формированию нерастворимого геля фибрина (рис. 14.5). Он непрочен, так как образован слабыми нековалентными связями.

Рис. 14.5. Образование геля фибрина.

Фибриноген, освобождаясь под действием тромбина от отрицательно заряженных пептидов 2А и 2В, превращается в фибрин-мономер. Взаимодействие комплементарных участков в доменах молекул фибрина-мономера с другими такими же молекулами приводит к образованию геля фибрина

Стабилизация геля фибрина. Фермент трансглутамидаза (фактор XIIIa) образует амидные связи между радикалами аминокислот Глн и Лиз мономеров фибрина и между фибрином и гликопротеином межклеточного матрикса фибронектином (рис. 14.6.)

Сжатие геля осуществляет сократительный белок тромбоцитов тромбостенин в присутствии АТФ.

2. Свертывание крови может идти по внешнему или внутреннему пути.

Внешний путь свертывания крови инициируется при взаимодействии белков свертывающей системы с тканевым фактором (Тф) - белком, который экспонируется на мембранах поврежденного эндотелия и активированных тромбоцитов, внутренний путь - при контакте белков свертывающей системы с отрицательно заряженными участками поврежденного эндотелия.

Рис. 14.6. Образование амидных связей между остатками Глн и Лиз в мономерах фибрина

Коагуляции (образованию фибринового тромба) предшествует ряд последовательных реакций активации факторов свертывания крови. Эти реакции инициируются на поврежденной или измененной тромбогенным сигналом клеточной мембране и заканчиваются активацией протромбина.

Каскад реакций прокоагулянтного этапа имеет ряд особенностей:

Все ферменты являются протеазами и активируются частичным протеолизом;

Все реакции локализованы на поврежденных мембранах клеток крови и эндотелия, поэтому тромб образуется на этих участках;

Максимальную активность ферменты проявляют в составе мембранных комплексов, включающих фермент, фосфолипиды клеточных мембран, белок-активатор, Са 2 +.

Большинство факторов свертывания активируется по механизму положительной обратной связи.

В прокоагулянтном каскаде реакций внешнего пути последовательно образуются три мембранных комплекса (рис. 14.7). Каждый из них включает:

белок-активатор протеолитического фермента - тканевой фактор (Тф) (не требует активации), факторы V или VIII (активируются частичным протеолизом);

отрицательно заряженные фосфолипиды мембран эндотелия или тромбоцитов. При травме или поступлении тромбогенного сигнала нарушается поперечная асимметрия мембран, на поверхности появляются отрицательно заряженные фосфолипиды, экспонируется тканевой фактор и таким образом формируются тромбогенные участки;

ионы Са 2 +, взаимодействуя с полярными «головками» отрицательно заряженных фосфолипидов, обеспечивают связывание ферментов прокоагулянтного пути с мембранами клеток. В отсутствии Са 2 + кровь не свертывается;

Рис. 14.7. Прокоагулянтный этап внешнего пути свертывания крови и превращение фибриногена в фибрин.

Стрелка - активация факторов свертывания крови; стрелка с точками - активация факторов свертывания по принципу положительной обратной связи; - - мембранный фосфолипидный компонент ферментных комплексов, в рамке - белкиактиваторы.

1, 2 - фактор VIIa мембранного комплекса УПа-Тф-Са 2+ активирует факторы IX и X; 3 - фактор 1Ха мембранного комплекса IXa-VIIIa-Ca 2 + (тенназа) активирует фактор X; 4, 5 - фактор Ха мембранного комплекса Ха-Уа-Са 2 + (протромбиназа) превращает протромбин (фактор II) в тромбин (фактор Па) и активирует фактор VII по принципу положительной обратной связи; 6-10 - тромбин (фактор Па) превращает фибриноген в фибрин, активирует факторы V, VII, VIII и XIII

Один из протеолитических ферментов (сериновую протеазу) - фактор VII, IX или X. Эти белки содержат на N-концах молекул 10-12 остатков γ-карбоксиглутаминовой кислоты. Посттрансляционное карбоксилирование факторов VII, IX, X, а также протромбина, плазминогена и протеина С катализирует γ-глутамилкарбоксилаза. Коферментом этого фермента является восстановленная форма витамина K, которая образуется в печени под действием NADPH-зависимой витамин К-редуктазы (рис. 14.8).

Структурные аналоги витамина К - дикумарол и варфарин - являются конкурентными ингибиторами NADPH-зависимой витамин K-редуктазы.

Они снижают скорость восстановления витамина К и, следовательно, активность γ-глутамилкарбоксилазы. Производные варфарина и дикумарола используют как непрямые антикоагулянты для предотвращения тромбозов.

Инициирующий мембранный комплекс содержит белок-активатор Тф, фермент фактор VII и ионы Са 2 +. Фактор VII обладает небольшой активностью, но в комплексе VII-Тф-Са 2+ его активность в результате конформационных изменений возрастает, и он частичным протеолизом активирует фактор X.

Рис. 14.8. Посттрансляционное карбоксилирование остатков глутаминовой кислоты в молекулах сериновых протеаз свертывающей системы крови; роль Са 2 + в связывании этих ферментов на тромбогенных участках клеточных мембран

Кроме того, инициирующий комплекс активирует фактор IX. Мембранные комплексы IXа-VIIIa-Са 2 + (тенназа) и VIIа-Тф-Са 2 + образуют активный фактор Xа. Последний в составе протромбиназного комплекса Xа-Vа-Са 2 + может превращать небольшое количество протромбина (фактор II) в тромбин (фактор На). Образовавшийся тромбин активирует (по принципу положительной обратной связи) факторы V, VIII, VII, которые включаются в состав мембранных комплексов.

Протромбин - это гликопротеин плазмы крови, который синтезируется в печени. Молекула протромбина состоит из одной полипептидной цепи, содержит одну дисульфидную связь и остатки γ-карбоксиглутамата. Последние, взаимодействуя с Са 2 +, связывают профермент с мембраной (рис. 14.9).

Фактор Xa протромбиназного комплекса гидролизует две пептидные связи в молекуле протромбина, и он превращается в тромбин. Тромбин состоит из двух полипептидных цепей, связанных дисульфидной связью, и не содержит остатков γ-карбоксиглутамата (рис. 14.10).



эндотелия формируются три ферментных комплекса, каждый из которых содержит один из протеолитических ферментов - фактор калликреин или фактор и белок-активатор высокомолекулярный кининоген (ВМК). Калликреин - сериновая протеаза, субстратами которой являются фактор XII и некоторые белки плазмы крови, например плазминоген. Комплекс фактор XIIa-ВМК превращает прекалликреин в калликреин, который вместе с ВМК по принципу положительной обратной связи активирует фактор XII, включающийся в комплекс XIIa-BMK. В его составе фактор XIIa протеолитически активирует фактор XI, который в комплексе с ВМК превращает фактор IX в активный IXа. Последний включается в состав мембранного комплекса IXа-УШа-Са2+, который частичным протеолизом образует фактор Xа, являющийся протеолитическим ферментом протромбиназы Xа-Vа-Са2+) (рис. 14.11).

Рис. 14.11. Схема внутреннего и внешнего путей свертывания крови:

ВМК - высокомолекулярный кининоген; Тф - тканевой фактор. Обозначения см. на рис. 14.7

Все ферменты свертывающей системы крови являются протеазами и активируются частичным протеолизом:

1 - активируемый контактом с субэндотелием фактор XII превращает прекалликреин в калликреин; 2 - калликреин комплекса калликреин-ВМК частичным протеолизом активирует фактор XII; 3 - фактор XIIa комплекса XIIа-BMK активирует фактор XI;

4 - активированный частичным протеолизом фактор XIIa комплекса XIIa-ВМК превращает прекалликреин в калликреин по принципу положительной обратной связи;

5 - фактор XIa комплекса XIa-ВМК активирует фактор IX; 6 - фактор IXа мембранного комплекса IXа-УШа-Са2+ активирует фактор X; 7, 8 - фактор УПа мембранного комплекса УПа-Тф-Са 2 + активирует факторы IX и X; 9 - фактор Xa протромбиназного комплекса активирует фактор II (протромбин); 10, 11 - фактор IIа (тромбин) превращает фибриноген в фибрин и активирует фактор XIII (трансглутамидазу); 12 - фактор XIIIa катализирует образование амидных связей в геле фибрина;

5. Таким образом, каскад реакций внешнего и внутреннего путей свертывания крови приводит к образованию протромбиназы. Этапы, одинаковые для обоих путей, называют общим путем свертывания крови.

Каждое ферментативное звено реакций свертывания крови обеспечивает усиление сигнала, а положительные обратные связи обусловливают лавинообразное ускорение всего процесса, быстрое образование тромба и прекращение кровотечения.

6. Гемофилии. Снижение свертываемости крови приводит к гемофилиям - заболеваниям, сопровождающимся повторяющимися кровотечениями. Причина кровотечений при этих заболеваниях - наследственная недостаточность белков свертывающей системы крови.

Гемофилия А обусловлена мутацией гена фактора VIII, локализованного в X-хромосоме. Дефект этого гена проявляется как рецессивный признак, поэтому этой формой болезни страдают только мужчины. Гемофилия А сопровождается подкожными, внутримышечными и внутрисуставными кровоизлияниями, опасными для жизни.

Гемофилия В связана с генетическим дефектом фактора IX, который встречается гораздо реже.

7. Противосвертывающая система крови ограничивает распространение тромба и сохраняет кровь в жидком состоянии. К ней относятся ингибиторы ферментов свертывания крови и антикоагулянтная система (антикоагулянтный путь).

Антитромбин III - белок плазмы крови, который инактивирует ряд сериновых протеаз: тромбин, факторы IXa, Xa, XIIa, плазмин, калликреин. Этот ингибитор образует комплекс с ферментами, в составе которого они теряют свою активность. Активатором антитромбина III является гетерополисахарид гепарин. Гепарин поступает в кровь из тучных клеток соединительной ткани, взаимодействует с ингибитором, изменяет его конформацию, повышая его сродство к сериновым протеазам (рис. 14.12).

Ингибитор тканевого фактора (антиконвертин) синтезируется клетками эндотелия и локализуется на поверхности плазматической мембраны. Он образует с фактором Xa комплекс, который связывается с фосфолипидами мембран и тканевым фактором. В результате этого комплекс УПа-Тф-Са 2 + не образуется и становится невозможной активация факторов X и IX.

A 2 -Макроглобулин взаимодействует с активными сериновыми протеазами и подавляет их протеолитическую активность.

а 1 -Антитрипсин ингибирует тромбин, фактор XIa, калликреин, а также панкреатические и лейкоцитарные протеазы, ренин, урокиназу.

Антикоагулянтная система (система протеина С) включает последовательное образование двух ферментных комплексов. Взаимодействие тромбина с белком-активатором тромбомодулином (Тм) в присутствии ионов Са 2+ приводит к образованию первого мембранного комплекса

Рис. 14.12. Инактивация антитромбином III сериновых протеаз.

Гепарин связывается с антитромбином III, изменяет его конформацию и увеличивает сродство к сериновым протеазам.

Присоединение протеазы к комплексу гепарин-антитромбин III снижает сродство гепарина к ингибитору. Гетерополисахарид освобождается из комплекса и может активировать другие молекулы антитромбина III

антикоагулянтной системы Па-Тм-Са 2+ . В его составе тромбин, с одной стороны, теряет способность активировать факторы V и VIII, а также превращать фибриноген в фибрин, а с другой - частичным протеолизом активирует протеин С. Активированный протеин С (Са), взаимодействуя с белком активатором S, образует с помощью Са 2 + на мембране комплекс протеин Са-S-Са 2 +. В этих условиях активированный протеин С (Са) катализирует гидролиз белков-активаторов факторов Va и VIIIa (рис. 14.13).


Разрушение этих белков-активаторов приводит к торможению каскада реакций внешнего пути свертывания крови и остановке образования тромба.

8. Фибринолиз - это гидролиз фибрина в составе тромба с образованием растворимых пептидов, которые удаляются из кровотока. Этот этап гемостаза предотвращает закупорку сосуда фибриновым тромбом. Формирование фибринового тромба сопровождается осаждением на нем профермента плазминогена и его активаторов. Неактивный плазминоген синтезируется в печени и поступает в кровь. В крови он превращается в активный фермент плазмин частичным протеолизом. Эту реакцию катализируют протеолитические ферменты: тканевой активатор плазминогена (ТАП), урокиназа, фактор XIIa и калликреин (рис. 14.14).

Рис. 14.14. Фибринолитическая система крови:

1 - плазминоген под действием активаторов (ТАП, калликреина, урокиназы, фактора XIIa) частичным протеолизом превращается в плазмин; 2 - плазмин гидролизует фибрин с образованием растворимых пептидов; 3 - ТАП поступает в кровоток и ингибируется специфическими ингибиторами I и II типа; 4 - плазмин ингибируют неспецифические ингибиторы сериновых протеаз

Образующийся плазмин разрушает фибриновые волокна. Освобождающиеся из тромба плазмин и его активаторы поступают в кровоток. В крови плазмин инактивируется неспецифическими ингибиторами сериновых протеаз, а активаторы плазминогена - ингибиторами активаторов плазминогена I и II типа. Наследственная или приобретенная недостаточность белков фибринолитической системы сопровождается тромбозами.

ТЕМА 14.4. ОСНОВНЫЕ СВОЙСТВА БЕЛКОВЫХ ФРАКЦИЙ КРОВИ И ЗНАЧЕНИЕ ИХ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ДЛЯ ДИАГНОСТИКИ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Белки плазмы крови:

Образуют буферную систему крови и поддерживают рН крови в пределах 7,37-7,43;

Поддерживают осмотическое давление, удерживая воду в сосудистом русле;

Транспортируют метаболиты, витамины, ионы металлов, лекарства;

Определяют вязкость крови, играя важную роль в гемодинамике кровеносной системы;

Являются резервом аминокислот для организма;

Выполняют защитную роль.

1. Общий белок плазмы крови составляет 60-80 г/л, альбумин - 40- 60 г/л, глобулины 20-30 г/л.

Белки плазмы крови электрофоретически можно разделить на фракции, количество которых в зависимости от условий электрофореза может составлять от пяти до шестидесяти. При электрофорезе на бумаге белки делятся на пять фракций: альбумин (55-65%), - α1-глобулины (2-4%), α 2 -глобулины (6-12%), β-глобулины (8-12%) и γ-глобулины (12-22%). Альбумин имеет наибольшую, а γ-глобулины наименьшую подвижность в электрическом поле.

Большинство белков плазмы крови синтезируется в печени, однако некоторые образуются и в других тканях. Например, γ-глобулины синтезируются В-лимфоцитами, а пептидные гормоны в основном секретируют эндокринные железы.

2. Белок альбумин синтезируется в печени, имеет небольшую молекулярную массу и составляет большую часть белков плазмы крови. Благодаря высокому содержанию дикарбоновых аминокислот альбумин удерживает катионы, главным образом Na+, Са 2 +, Zn 2 +, и играет основную роль в сохранении коллоидно-осмотического давления. Альбумин является важнейшим транспортным белком. Он транспортирует жирные кислоты, неконъюгированный билирубин, триптофан, тироксин, трийодтиронин, альдостерон, многие лекарства.

3. Глобулины составляют четыре фракции: α 1 , α 2 , β и γ. В эти фракции входят белки, которые выполняют специфические и защитные функции, например, тироксин- и кортизолсвязывающие белки, трансферрин, церулоплазмин (ферроксидаза), интерфероны, иммуноглобулины.

4. Содержание белков в плазме крови может изменяться при патологических состояниях. Такие изменения называются диспротеинемией.

Гиперпротеинемия - это повышение концентрации белков в плазме крови.

Гиперпротеинемия может быть вызвана потерей воды организмом при полиурии, диарее, рвоте или обусловлена повышением содержания γ-глобулинов и некоторых других белков при острых воспалительных процессах, травмах, миеломной болезни. Их называют белками острой фазы, и к ним относят, например, С-реактивный белок (называемый так потому, что взаимодействует с С-полисахаридами пневмококков), гаптоглобин (образует комплекс с гемоглобином, который поглощается макрофагами, что предотвращает потерю железа), фибриноген.

Гипопротеинемия в основном является следствием нарушения синтеза или потери организмом альбумина, то есть является гипоальбуминемией. Она наблюдается при нефрите, гепатите, циррозе печени, ожогах, продолжительном голодании. Уменьшение содержания альбумина в крови приводит к снижению осмотического давления, а также нарушению распределения жидкости между сосудистым руслом и межклеточным пространством, что проявляется в виде отеков.

ЗАДАНИЯ ДЛЯ ВНЕАУДИТОРНОЙ РАБОТЫ

1. Нарисуйте в тетради схему метаболизма эритроцитов (рис. 14.15) и завершите ее, указав:

а) ферменты, обозначенные цифрами 1, 2, 3 и т. д.;

б) коферменты, обозначенные # и *;

в) ферменты метаболизма глюкозы, которые катализируют реакции восстановления NADP+ и NAD+;

Рис. 14.15. Метаболизм эритроцитов:

#, * - коферменты, #Н, *Н - восстановленные коферменты

г) аллостерический регулятор, снижающий сродство гемоглобина к кислороду в тканях;

д) ферменты катаболизма глюкозы, обеспечивающие синтез АТФ.

2. Напишите реакции:

а) образования активных форм кислорода в эритроцитах;

б) восстановления глутатиона;

в) устранения Н 2 О 2 ;

г) восстановления метгемоглобина в гемоглобин.

3. Нарисуйте в тетради схему прокоагулянтного этапа свертывания крови (рис. 14.16), заменив знак вопроса соответствующим фактором.

Рис. 14.16. Прокоагулянтный этап свертывания крови и образование геля фибрина

4. Напишите реакцию образования амидной связи между радикалами остатков глутамина и лизина мономеров фибрина, укажите фермент, его профермент, активатор и механизм активации. Объясните значение этой реакции в формировании фибринового тромба.

5. Представьте схему, показывающую роль тромбина на прокоагулянтном этапе свертывания крови и в антикоагулянтном пути, дописав названия отсутствующих белков и кофакторов (рис. 14.17). Укажите механизмы действия каждого фактора и его роль в гемостазе.

Рис. 14.17. Роль тромбина на прокоагулянтном этапе и в антикоагулянтном пути свертывания крови

6. Сравните результаты, полученные при электрофоретическом разделении на бумаге белков плазмы крови (протеинограммы) в норме и при некоторых патологических состояниях (рис. 14.18). Укажите возможные причины, вызвавшие изменения количества белков некоторых фракций при этих состояниях организма.

Рис. 14.18. Протеинограммы белков плазмы крови в норме и при некоторых патологических состояниях

7. Заполните табл. 14.1, указав функции белков плазмы крови. Таблица 14.1. Функции некоторых белков плазмы крови

ЗАДАНИЯ ДЛЯ САМОКОНТРОЛЯ

1. Установите правильную последовательность событий.

При обезвреживании активных форм кислорода в эритроцитах:

A. Супероксиддисмутаза катализирует образование пероксида водорода

Б. Гемоглобин спонтанно окисляется в метгемоглобин

B. Глутатионпероксидаза разрушает пероксид водорода

Г. Глутатионредуктаза восстанавливает окисленный глутатион Д. Глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа восстанавливает NADP+

2. Выберите правильные ответы. В фагоцитирующих клетках:

A. Глутатионпероксидаза окисляет глутатион Б. NADPn-оксидаза восстанавливает О 2

B. Активные формы кислорода вызывают свободнорадикальные реакции

Г. Супероксиддисмутаза превращает супероксидный анион в Н 2 О 2 Д. Миелопероксидаза катализирует образование НОСl

3. Выполните «цепное» задание:

а) в результате механического или химического повреждения клеток эндотелия на поверхности экспонируется белок:

A. Тромбомодулин Б. Фактор V

B. Трансглутамидаза Г. Тканевой фактор Д. Протеин С

б) он активирует сериновую протеазу инициирующего комплекса свертывающей системы крови:

A. Тканевой фактор Б. Тромбомодулин

B. Протеин S Г. Фактор VII Д. Фактор II

в) этот активированный фермент в составе мембранного комплекса действует на субстрат:

A. Фибриноген Б. Протеин С

B. Гепарин

Г. Протромбин Д. Фактор X

г) протеолитическая активация этого субстрата приводит к образованию:

A. Фибрина

Б. Активированного протеина С

B. Фактора ХШа Г. Тромбина

Д. Фактора Ха

д) этот белок вызывает:

A. Активацию протеина С

Б. Превращение плазминогена в плазмин

B. Образование комплекса с гепарином Г. Активацию тканевого фактора

Д. Отщепление пептида от профермента

е) в результате этого образуется:

A. Плазмин

Б. Активная трансглутамидаза

B. Фибрин-мономер

Д. Тромбин

ж) этот белок участвует в реакции:

A. Частичного протеолиза Б. Фосфорилирования

B. Карбоксилирования Г. Полимеризации

Д. Конъюгации

з) в результате этой реакции происходит:

A. Образование белого тромба Б. Агрегация тромбоцитов

B. Ретракция геля фибрина

Г. Формирование красного тромба

Д. Превращение фибриногена в фибрин

4. Выполните «цепное» задание:

а) посттрансляционной модификацией ферментов свертывающей системы крови является:

A. Фосфорилирование серина Б. Окисление лизина

B. Гликозилирование серина

Г. Карбоксилирование глутамата Д. Гидроксилирование пролина

б) в этой реакции участвует кофермент:

A. NADP+ Б. FAD

Д. Восстановленная форма витамина K (КН 2)

в) структурным аналогом этого кофермента является лекарственный препарат:

A. Сульфаниламид Б. Фенобарбитал

B. Дитилин Г. Варфарин

Д. Аллопуринол

г) лечение этим препаратом вызывает (выберите правильные ответы):

A. Повышение свертываемости крови

Б. Нарушение образования ферментных мембранных комплексов

B. Снижение свертываемости крови

Г. Ускорение трансляции протеолитических ферментов внешнего

пути свертывания крови Д. Повышение скорости полимеризации фибрина.

5. Выберите правильные ответы.

Ингибиторами свертывания крови являются:

A. а 2 -Макроглобулин Б. Антитромбин III

B. Плазмин

Г. Антиконвертин Д. а^Антитрипсин

6. Выполните «цепное» задание.

а) тромбомодулин активирует:

A. Протеин С Б. Протеин S

B. Тканевой фактор Г. Протромбин

Д. Тромбин

б) этот белок изменяет свою конформацию и приобретает способность активировать:

A. Фактор VIII Б. Фактор V

B. Протеин S Г. Протеин С

Д. Антитромбин III

в) активация выбранного вами белка стимулирует образование следующего мембранного комплекса, в котором белком-активатором является:

A. Протеин S Б. Протеин С

B. Плазмин Г. Фактор V

г) этот активатор повышает сродство сериновой протеазы к субстратам (выберите правильные ответы):

A. Фактору Vа Б. Фактору VIIa

B. Фибрину

Г. Фактору VIIIa Д. Тромбину

7. Выберите правильные ответы.

Плазмин:

A. Образуется в результате частичного протеолиза из профермента. Б. Является сериновой протеазой

B. Активируется гепарином Г. Гидролизует фибрин

Д. Ингибируется α 2 -макроглобулином

8. Выберите правильные ответы. Гипоальбуминемия наблюдается при:

Б. Нефротическом синдроме

B. Злокачественных новообразованиях в печени Г. Циррозе печени

Д. Желчнокаменной болезни.

9. Выберите правильные ответы.

Гиперпротеинемия наблюдается при:

Б. Полиурии

B. Инфекционных болезнях Г. Повторяющейся рвоте

Д. Длительных кровотечениях

ЭТАЛОНЫ ОТВЕТОВ К «ЗАДАНИЯМ ДЛЯ САМОКОНТРОЛЯ»

1. Б→А→В→Т→Д

2. Б, В, Г, Д

3. а) Г, б) Г, в) Д, г)Д, д) Д, е) Д, ж) А, з) Д

4. а) Г, б) Д, в) Г, г) Б, В

5. А, Б, Г, Д

6. а) Д, б) Г, в) А, г) А, Г

7. А, Б, Г, Д

8. Б, В, Г

9. А, Б, В, Г

ОСНОВНЫЕ ТЕРМИНЫ И ПОНЯТИЯ

1. Метгемоглобинредуктаза

2. Бисфосфоглицератмутаза

3. Супероксиддисмутаза

4. Глутатионредуктаза

5. Тельца Хайнца

6. Гемостаз

7. Адгезия и агрегация тромбоцитов

8. Гемофилии

9. Тромбозы

10. Свертывание крови (внешний и внутренний пути свертывания крови)

11. Факторы свертывания крови

12. Витамин К

13. Противосвертывающая система (антитромбин III, антиконвертин, а 2 -макроглобулин, система протеина С)

14. Фибринолиз

15. Белки плазмы крови (альбумин, α 1 -глобулины, α 2 -глобулины, β-глобулины и γ-глобулины)

16. Гиперпротеинемия. Гипопротеинемия

ЗАДАНИЯ ДЛЯ АУДИТОРНОЙ РАБОТЫ

Решите задачи

1. Парацетамол - жаропонижающее и болеутоляющее вещество, которое входит в состав некоторых лекарств, например гриппостада, фервекса. Однако такие препараты противопоказаны людям, имеющим генетический дефект глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы эритроцитов. Какие последствия может вызвать прием лекарств, содержащих парацетамол, у пациентов с недостаточностью этого фермента? Для ответа на вопрос напишите:

а) реакцию образования супероксидного аниона в эритроцитах;

б) схему обезвреживания активных форм кислорода в эритроцитах и объясните значение окислительных реакций пентозо-фосфатного пути для нормального протекания этого процесса.

2. У пациента, страдающего хроническим грануломатозом, обнаружена наследственная недостаточность NADPH-оксидазы. При этом заболевании некоторые микроорганизмы сохраняют жизнеспособность внутри фагоцитов, а их антигены вызывают клеточный иммунный ответ и образование гранулем. Объясните роль NADPH-оксидазы в фагоцитозе. Для этого:

а) напишите реакцию, которую катализирует этот фермент;

б) укажите вещества, синтез которых снижается в фагоцитирующих клетках при недостаточности NADPH-оксидазы.

3. В слюнных железах медицинской пиявки содержится ингибитор тромбина - пептид гирудин. В крови человека гирудин образует комплекс с тромбином, в котором фермент теряет способность превращать фибриноген в фибрин. Почему гирудотерапию (лечение пиявками) используют для профилактики тромбозов при сердечно-сосудистых заболеваниях? Для ответа на вопрос опишите:

а) этапы образования фибринового тромба;

б) особенности строения протромбина и механизм его превращения в тромбин.

4. Для профилактики тромбозов и тромбоэмболии после инфаркта миокарда врач назначил пациентке препарат варфарин и рекомендовал диету, исключающую на время лечения продукты, богатые витамином К (капусту, шпинат, салат, зеленый чай). Обоснуйте рекомендацию врача. Для этого:

а) укажите кофермент, образующийся в организме из витамина К;

б) объясните значение посттрансляционной модификации сериновых протеаз, в которой участвует этот кофермент;

в) опишите роль протеаз в мембранных ферментных комплексах внешнего пути свертывания крови.

5. В отсутствии ионов Са 2 + кровь не свертывается. Какую роль играет Са 2 + в свертывании крови? Для ответа на вопрос:

а) опишите состав мембранных комплексов прокоагулянтного этапа внешнего пути свертывания крови и последовательность их взаимодействия;

б) укажите роль Са 2+ в формировании этих комплексов.

6. У новорожденного с наследственным дефицитом протеина С обнаружена легочная эмболия. Почему ребенок, гомозиготный по такой мутации, может погибнуть сразу после рождения, если ему не проводить заместительную терапию протеином С? Для ответа на вопрос:

а) напишите схему реакций системы протеина С;

б) объясните роль тромбина в гемостазе.

7. Пациентке, страдающей тромбофлебитом, для профилактики тромбоза назначили лечение тканевым активатором плазминогена (ТАП). Объясните механизм действия рекомендованного врачом препарата. Для этого представьте схему фибринолитической системы крови и укажите роль ТАП, ингибитора активатора плазминогена и ингибиторов плазмина.

8. Редкое наследственное аутосомно-рецессивное заболевание анальбуминемия сопровождается почти полным отсутствием альбумина. Почему у пациентов с такой патологией наблюдаются отеки? Для ответа на вопрос укажите:

а) особенности аминокислотного состава альбумина;

б) функции этого белка плазмы крови.

Противосвертывающая система и ингибиторы ферментов свертывания крови.

Противосвертывающая система крови

Физиологические ингибиторы свёртывания крови играют важную роль в поддержании гемостаза, так как они сохраняют кровь в жидком состоянии и препятствуют распространению тромба за пределы повреждённого участка сосуда. Тромбин, образующийся в результате реакций прокоагулянтного и контактного путей свёртывания крови, вымывается током крови из тромба. Он может инактивироваться при взаимодействии с ингибиторами ферментов свёртывания крови или активировать антикоагулянтную фазу, тормозящую образование тромба.

Антикоагулянтная фаза. Свёртывание крови должно быть ограничено не только в пространстве, но и во времени. Антикоагулянтная фаза ограничивает время существования активных факторов в крови и инициируется самим тромбином. Следовательно, тромбин, с одной стороны, ускоряет свёртывание крови, являясь последним ферментом каскада реакций коагуляции, а с другой - тормозит его, вызывая образование ферментных комплексов антикоагулянтной фазы на неповреждённом эндотелии сосудов. Этот этап представляет собой короткий каскад реакций, в котором кроме тромбина участвуют белок-активатор тромбомодулин (Тм), витамин К-зависимая сериновая протеаза протеин С, белок-активатор S и факторы Va и VIIIa (рис. 14-16). В каскаде реакций антикоагулянтной фазы последовательно образуются 2 мембранных комплекса IIа-Тм-Са 2+ и Ca-S-Са 2+ .

Тромбомодулин

Протеин С - профермент, содержащий остатки γ-карбоксиглутамата. Тромбин в мембранном комплексе IIа-Тм-Са 2+ активирует частичным протеолизом протеин С. Активированный протеин С (Са) образует с белком-активатором S мембраносвязанный комплекс Ca-S-Са 2+ . Са в составе этого комплекса гидролизует в факторах Va и VIIIa по две пептидные связи и инактивирует эти факторы. Под действием комплекса Ca-S-Са 2+ в течение 3 мин. теряется 80% активности факторов VIIIa и Va. Таким образом, тромбин по принципу положительной обратной связи не только ускоряет своё образование, но и, активируя протеин С, тормозит процесс свёртывания крови. Наследственный дефицит протеина С и S ведёт к снижению скорости инактивации факторов VIIIa и Va и сопровождается тромботической болезнью. Мутация гена фактора V, при которой синтезируется фактор V, резистентный к протеину С, также приводит к тромбогенезу. Антикоагулянтная фаза вызывает торможение каскада реакций свёртывания крови, а ингибиторы ферментов свёртывания инактивируют активные ферменты в кровяном русле.

антитромбин III - наиболее сильный ингибитор свёртывания крови; на его долю приходится около 80-90% антикоагулянтной активности крови. Он инактивирует ряд сериновых протеаз крови: тромбин, факторы IХа, Ха, ХIIа, калликреин, плазмин и урокиназу. Антитромбин III не ингибирует фактор VIIIa и не влияет на факторы в составе мембранных комплексов, а устраняет ферменты, находящиеся в плазме крови, препятствуя распространению тромбо-образования в кровотоке. Взаимодействие антитромбина с ферментами свёртывания крови ускоряется в присутствии гепарина. Гепарин - гетерополисахарид, который синтезируется в тучных клетках. В результате взаимодействия с гепарином антитромбин III приобретает конформацию, при которой повышается его сродство к сериновым протеазам крови. После образования комплекса антитромбин III-гепарин-фермент гепарин освобождается из него и может присоединяться к другим молекулам антитромбина. При наследственном дефиците антитромбина III в молодом возрасте наблюдают тромбозы и эмболии сосудов, опасные для жизни.

α 2 -Макроглобулин образует комплекс с сериновыми протеазами крови. В таком комплексе их активный центр полностью не блокируется, они могут взаимодействовать с субстратами небольшого размера. Однако высокомолекулярные субстраты, например фибриноген, становятся недоступными для действия протеаз в комплексе α 2 -макроглобулинтромбин.

α 1 -Антитрипсин ингибирует тромбин, фактор ХIа, калликреин, однако он не рассматривается как важный ингибитор факторов свёртывания крови, α 1 -Антитрипсин в основном на тканевом уровне ингибирует панкреатические и лейкоцитарные протеазы, коллагеназу, ренин, урокиназу. Пептиды, образующиеся в результате протеолитической активации проферментов и профакторов, тоже обладают выраженными антикоагулянтными свойствами, но механизм их действия в настоящее время не выяснен.

108 вопрос

Роль простогландинов и сосудистой стенки в гемостазе

Ведущая роль в осуществлении первичного гемостаза в микрососудах принадлежит тромбоцитам. Они прилипают к поврежденному участку сосудистой стенки, что является начальным этапом формирования тромбоцитарной пробки. В процессе адгезии (прилипания) происходит взаимодействие тромбоцитарных гликопротеинов с коллагеном и микрофибриллами эндотелия в присутствии фактора Виллебранда. Фактор Виллебранда секретируется клетками эндотелия сосудов и способствует адгезии тромбоцитов к сосудистой стенке. Поврежденные клетки эндотелия высвобождают также АТФ, АДФ и сосудосуживающие вещества - серотонин и катехоламины. В результате действия сосудосуживающих веществ просвет поврежденных сосудов уменьшается и перекрывается тромбоцитами, прилипшими к коллагеновым волокнам.

Выделившийся АДФ вызывает агрегацию - склеивание тромбоцитов между собой с образованием агрегатов.

Агрегация протекает в две стадии. Первая - обратимая, при которой агрегаты могут распадаться (дезагрегация). Вторая стадия - необратимая, обусловлена освобождением простагландинов, в частности мощного агрегирующего агента тромбоксанаАа.

Под влиянием циклооксигеназы образуются простагландины, из них в тромбоцитах под влиянием тромбоксан-синтетазы образуется чрезвычайно мощный агрегирующий агент – тромбоксан-А 2 . Тромбоксан угнетает аденилатциклазу и снижает содержание в тромбоцитах цАМФ, что повышает агрегацию тромбоцитов и вызывает выраженную вазоконстрикцию.

Продолжительность жизни тромбоксана, простациклина и других простагландинов несколько минут, но их значение в регуляции и патологии гемостаза весьма велико. Этот механизм является триггерным в реализации адгезивно-агрегационной функции тромбоцитов. Для осуществления этой функции кровяных пластинок необходим ряд плазменных кофакторов агрегации – ионы кальция и магния, фибриноген, альбумин и два белковых кофактора, обозначаемых как агрексоны A и B, фосфолипидный кофактор и др.

Наряду с тромбоксаном к числу стимуляторов агрегации тромбоцитов относится также коллаген сосудистой стенки, тромбин, АДФ, серотонин, простагландин Е2. Прямо противоположную роль играет простациклин (ПГ12). Он препятствует агрегации тромбоцитов и вызывает вазодилатацию. Механизм действия простациклина заключается в том, что он стимулирует аденилатциклазу и повышает содержание цАМФ в тромбоцитах и стенке сосудов. От взаимодействия простациклина и тромбоксана зависит, произойдут адгезия тромбоцитов к стенке сосудов и их агрегация или нет.

109 вопрос

Тромботические и антитромботические свойства тромбина

Тромбин (фактор Па) - гликопротеин с молекулярной массой 39 кД. Он образуется в крови из неактивного предшественника протромбина. Протромбин синтезируется в печени, имеет молекулярную массу 70 кД и содержит остатки γ-карбоксиглутаминовой кислоты. Концентрация этого белка в крови в норме составляет 0,1 г/л. Он фиксируется на мембранном ферментном комплексе Xa-Va-Са 2+ , взаимодействуя, с одной стороны, остатками у-карбоксиглутамата с Са 2+ , а с другой - непосредственно с белком-активатором Va. Таким образом, создаются наилучшие стерические условия для протекания ферментативной реакции. Фактор Ха гидролизует две пептидные связи в молекуле протромбина. В результате этого образуется молекула тромбина, состоящая из двух цепей - лёгкой и тяжёлой, связанных между собой одной дисульфидной связью (рис. 14-12). Молекула тромбина не содержит остатков γ-карбоксиглутамата и освобождается из протромбиназного комплекса. Тромбин частичным протеолизом превращает фибриноген в фибрин и активирует факторы VII, VIII, V, XIII. Тромбин выполняет ряд важных физиологических функций: является ферментом прокоагулянтного и контактного путей свёртывания крови, инициирует реакции антикоагулянтной фазы, вызывает агрегацию тромбоцитов и оказывает митогенное действие, участвуя в пролиферации и репарации клеток. Частичным протеолизом активируются также факторы V и VIII, превращаясь, соответственно, в факторы Va и VIIIa. В результате активации этих факторов изменяется их конформация и повышается сродство к фосфолипидам мембран и ферментам, которые они активируют. Взаимодействие белков-активаторов с протеолитическими ферментами. Тканевый фактор, фактор Va и фактор VIIIa имеют центры связывания с фосфолипидами мембран и ферментами VIIa, IXa и Ха, соответственно. При связывании с белками-активаторами в результате конформационных изменений активность этих ферментов повышается. Тромбин, образующийся в результате реакций прокоагулянтного и контактного путей свёртывания крови, вымывается током крови из тромба. Он может инактивироваться при взаимодействии с ингибиторами ферментов свёртывания крови или активировать антикоагулянтную фазу, тормозящую образование тромба. Антикоагулянтная фаза. Свёртывание крови должно быть ограничено не только в пространстве, но и во времени. Антикоагулянтная фаза ограничивает время существования активных факторов в крови и инициируется самим тромбином. Следовательно, тромбин, с одной стороны, ускоряет свёртывание крови, являясь последним ферментом каскада реакций коагуляции, а с другой - тормозит его, вызывая образование ферментных комплексов антикоагулянтной фазы на неповреждённом эндотелии сосудов. Этот этап представляет собой короткий каскад реакций, в котором кроме тромбина участвуют белок-активатор тромбомодулин (Тм), витамин К-зависимая сериновая протеаза протеин С, белок-активатор S и факторы Va и VIIIa (рис. 14-16).

В каскаде реакций антикоагулянтной фазы последовательно образуются 2 мембранных комплекса IIа-Тм-Са 2+ и Ca-S-Са 2+ .

Тромбомодулин - интегральный белок мембран эндотелиальных клеток. Он не требует протеолитической активации и служит белком-активатором тромбина. Тромбин приобретает способность активировать протеин С только после взаимодействия с тромбомодулином, причём связанный с тромбомодулином тромбин не может превращать фибриноген в фибрин, не активирует фактор V и тромбоциты.

Протеин С - профермент, содержащий остатки γ-карбоксиглутамата. Тромбин в мембранном комплексе IIа-Тм-Са 2+ активирует частичным протеолизом протеин С. Активированный протеин С (Са) образует с белком-активатором S мембраносвязанный

комплекс Ca-S-Са 2+ . Са в составе этого комплекса гидролизует в факторах Va и VIIIa по две пептидные связи и инактивирует эти факторы. Под действием комплекса Ca-S-Са 2+ в течение 3 мин. теряется 80% активности факторов VIIIa и Va. Таким образом, тромбин по принципу положительной обратной связи не только ускоряет своё образование, но и, активируя протеин С, тормозит процесс свёртывания крови.

Наследственный дефицит протеина С и S ведёт к снижению скорости инактивации факторов VIIIa и Va и сопровождается тромботической болезнью. Мутация гена фактора V, при которой синтезируется фактор V, резистентный к протеину С, также приводит к тромбогенезу.

Антикоагулянтная фаза вызывает торможение каскада реакций свёртывания крови, а ингибиторы ферментов свёртывания инактивируют активные ферменты в кровяном русле.

Ингибиторы ферментов свёртывания крови. Физиологические ингибиторы ферментов свёртывания крови ограничивают распространение тромба местом повреждения сосуда. Белок плазмы крови антитромбин III - наиболее сильный ингибитор свёртывания крови; на его долю приходится около 80-90% антикоагулянтной активности крови. Он инактивирует ряд сериновых протеаз крови: тромбин, факторы IХа, Ха, ХIIа, калликреин, плазмин и урокиназу. Антитромбин III не ингибирует фактор VIIIa и не влияет на факторы в составе мембранных комплексов, а устраняет ферменты, находящиеся в плазме крови, препятствуя распространению тромбо-образования в кровотоке.

Взаимодействие антитромбина с ферментами свёртывания крови ускоряется в присутствии гепарина. Гепарин - гетерополисахарид, который синтезируется в тучных клетках. В результате взаимодействия с гепарином антитромбин III приобретает конформацию, при которой повышается его сродство к сериновым протеазам крови. После образования комплекса антитромбин III-гепарин-фермент гепарин освобождается из него и может присоединяться к другим молекулам антитромбина.

При наследственном дефиците антитромбина III в молодом возрасте наблюдают тромбозы и эмболии сосудов, опасные для жизни.

α 2 -Макроглобулин образует комплекс с сериновыми протеазами крови. В таком комплексе их активный центр полностью не блокируется,

и они могут взаимодействовать с субстратами небольшого размера. Однако высокомолекулярные субстраты, например фибриноген, становятся недоступными для действия протеаз в комплексе α 2 -макроглобулинтромбин.

Антиконвер гин (тканевый ингибитор внешнего пути свёртывания) синтезируется в эндотелии сосудов. Он специфически соединяется с ферментным комплексом Тф-VIIа-Са 2+ , после чего улавливается печенью и разрушается в ней.

α 1 -Антитрипсин ингибирует тромбин, фактор ХIа, калликреин, однако он не рассматривается как важный ингибитор факторов свёртывания крови, α 1 -Антитрипсин в основном на тканевом уровне ингибирует панкреатические и лейкоцитарные протеазы, коллагеназу, ренин, урокиназу.

Пептиды, образующиеся в результате протеолитической активации проферментов и профакторов, тоже обладают выраженными антикоагулянтными свойствами, но механизм их действия в настоящее время не выяснен.

Тромбин взаимодействует со специфическим рецептором - интегральным белком, имеющим 7 трансмембранных доменов. Тромбин активирует рецептор частичным протеолизом, отщепляя от него N-концевой пептид, находящийся на внешней плазматической поверхности тромбоцита. Следовательно, тромбин, в отличие от других активаторов, действует каталитически, и одна молекула тромбина может активировать несколько рецепторов. Передача сигнала осуществляется через инозитолфосфатную систему, в результате чего в тромбоците повышается концентрация Са 2+ и активируется протеинкиназа С. Образующийся комплекс кальмодулин- 4Са 2+ -миозинкиназа фосфорилирует миозин, взаимодействие которого с актином приводит к изменению формы тромбоцитов, к их адгезии и агрегации. Протеинкиназа С, кроме того, фосфорилирует белок тромбоцитов плекстрин. Фос-форилированный плекстрин вызывает "реакцию освобождения" содержащихся в гранулах тромбоцитов вторичных индукторов активации и агрегации тромбоцитов. К этим веществам относят содержащиеся в плотных гранулах тромбоцитов АДФ, Са 2+ , ГДФ, серотонин, гистамин и присутствующие в осгранулах белок β-тромбоглобулин, фактор фон Виллебранда, белок фибронектин, тромбосподин и ВМК. Тромбос-подин участвует во взаимодействии тромбоцитов друг с другом. р-Тромбоглобулин снижает секрецию простациклина и связывает гепарин. Фибронектин имеет центры связывания для коллагена, гепарина и тромбоцитов.

110 вопрос

Общая характеристика хромопротеидов. Структура и биологическая роль миоглобина, цитохромов, каталазы, пероксидазы.

Хромопротеиды- слож белки которые окрашиваются. Классификация: 1.Fe содержащие (красные) 2. Mg содержащ (зеленые) 3. Флавопротеиды (желтые) Среди ХП различают дыхательные белки и дыхательные ферменты, которые образуют подгруппу гемопротеидов. К дыхательным белкам относятся гемоглобин (Нb) – красный пигмент крови и миоглобин (Мgb) – красный пигмент мышц.

Гем – производное порфирина, состоит из 4-х пиррольных колец, связанных в циклическую структуру метиновыми мостиками. Порфин с заместителями у бета-углерода называется порфирином.

Миоглобин - хромопротеин, присутствующий в мышечной ткани и обладающий большим сродством к кислороду. Молекулярная масса этого белка около 16000 Да, Молекула миоглобина имеет третичную структуру и представляет собой одну полипептидную цепь, соединённую с гемом. Миоглобин не обладает аллостерическими свойствами. Функция миоглобина заключается в создании в мышцах кислородного резерва, который расходуется по мере необходимости, восполняя временную нехватку кислорода.

ЦИТОХРОМЫ , сложные белки (гемопротеиды), содержащие в качестве простетич. группы гем. Служат переносчиками электронов в процессах внутриклеточного дыхания, окислит. фосфорилирования, фотосинтеза, ферментативного гидроксилирования и в др. биол. окислит.-восстановит. р-циях. В зависимости от природы гема цитохромы делят на 4 группы, обозначаемые буквами а, b, с и d. У цитохрома а гем имеет строение протопорфирина (см. Порфирины) и содержит формильный заместитель; цитохром b содержит протогем (ферропротопорфирин), нековалентно связанный с полипептидной цепью; у цитохрома с боковые заместители протопорфирина ковалентно связаны с полипептидной цепью; у цитохрома d гем представлен дигидропорфирином (хлорином). Атом Fe, входящий в состав гемовцитохромов и подвергающийся окислению и восстановлению, координирован 4 связями с атомами N порфириновых колец и 2 - с лигандами, принадлежащими полипептидным цепям (остатки гистидина, цистеина). Нек-рые цитохромы содержат неск. одинаковых или разных гемов. Цитохромы реагируют с лигандами, конкурирующими с естественным координац. окружением атома Fe гемов (СО,анионы азида, цианида и др.). Связывание этих лигандов приводит к изменению спектральных св-в и инактивации цитохромов.

КATАЛA3А (от греч. katalysis - разрушение) (перекись водорода: перекись водорода оксидоредуктаза), ферменткласса оксидоредуктаз, катализирующий разложение Н 2 О 2 на Н 2 О и О 2 . При низких концентрациях Н 2 О 2 каталаза проявляет также пероксидазную активность, окисляя низшие спирты, полифенолы и др. Каталаза содержится у всех животных и растений, в т. ч. в печени (в спец. внутриклеточных органеллах - пероксисомах), в эритроцитахмлекопитающих (до 2% от сухого веса) и почти у всех аэробных микроорганизмов. Молекула каталазы из печенибыка (мол. м. 250 тыс.) состоит из четырех идентичных субъединиц, к-рые не обладают ферментативнойактивностью. Каждая субъединица содержит гем с Fe 2+ (см. Гемоглобин). Активность каталазы - одна из наибольших среди известных ферментов (одна молекула каталазы способна разложить за 1с 44 тыс. молекул Н 2 О 2). Оптим. каталитич. активность проявляется при рН 7,6; рI 5,6. Ингибиторы каталазы - мн. соли (напр., сульфиды, цианиды,азиды, фториды). Биол. ф-ция каталазы - защита клеточных мембран от Н 2 О 2 , а вместе с супероксиддисмутазой - и от супероксидного радикала. Активность каталазы оценивают по объему выделившегося в каталитич. р-ции О 2 или по изменению концентрации Н 2 О 2 . Определение активности фермента в эритроцитах человека используют в медицине для диагностики нек-рых заболеваний крови.

ПЕРОКСИДАЗЫ (донор: пероксид водорода оксидоредук-тазы), ферменты класса оксидоредуктаз, катализирующиеокисление с помощью H 2 O 2 разл. неорг. и орг. в-в по схеме:

E, E 1 и E 2 - соотв. исходная пероксидаза и ее окисленные формы; ДН 2 , ДН и Д-соотв. исходный, полуокисленный и окисленный субстраты; k-константа скорости р-ции.

Р-ция 1 практически необратима (k 1 /k_ 1 > 10 8). Наиб. медленная стадия - р-ция 3. Пероксидазы высокоспецифичны к H 2 O 2 и обычно обладают широкой специфичностью к субстрату (известны пероксидазы, проявляющие высокуюспецифичность).

111 вопрос

Порфирины как структурные компоненты хромопротеидов. Порфирии и порфиринурии.

Порфирины. Основу стр-ры простетической группы большинства гемосодержащих белков составляет порфиновое кольцо, являющееся производным порфина, котоый состоит из 4 замещенных пирролов, соединенных мужду собой метиновыми мостиками.

Нарушения биосинтеза гема. Порфирии

Наследственные и приобретённые нарушения синтеза гема, сопровождающиеся повышением содержания порфириногенов, а также. Белковые факторы инициации трансляции не могут присоединиться к мРНК, и трансляция прекращается.продуктов их окисления в тканях и крови и появлением их в моче, называют порфириями ("порфирин" в переводе с греч. означает пурпурный). Наследственные порфирии обусловлены генетическими дефектами ферментов, участвующих в синтезе гема, за исключением аминолевулинатсинтазы. При этих заболеваниях отмечают снижение образования гема. Поскольку гем - аллостерический ингибитор аминолевулинатсинтазы, то активность этого фермента повышается, и это приводит к накоплению промежуточных продуктов синтеза гема - аминолевулиновой кислоты и порфириногенов. В зависимости от основной локализации патологического процесса различают печёночные и эритропоэтические наследственные порфирии. Эритропоэтические порфирии сопровождаются накоплением порфиринов в нормобластах и эритроцитах, а печёночные - в гепатоцитах. При тяжёлых формах порфирии наблюдают нейропсихические расстройства, нарушения функций РЭС, повреждения кожи. Порфириногены не окрашены и не флуоресцируют, но на свету они легко превращаются в порфирины. Последние проявляют интенсивную красную флуоресценцию в ультрафиолетовых лучах. В коже на солнце в результате взаимодействия с порфиринами кислород переходит в синглетное состояние. Синглетный кислород вызывает ускорение ПОЛ клеточных мембран и разрушение клеток, поэтому порфирии часто сопровождаются фотосенсибилизацией и изъязвлением открытых участков кожи. Нейропсихические расстройства при порфириях связаны с тем, что аминолевулинат и порфириногены являются нейротоксинами. Иногда при лёгких формах наследственных порфирии заболевание может протекать бессимптомно, но приём лекарств, являющихся индукторами синтеза аминолевулинатсинтазы, может вызвать обострение болезни. Индукторами синтеза аминолевулинатсинтазы являются такие известные лекарства, как сульфаниламиды, барбитураты, диклофенак, вольтарен, стероиды, гестагены. В некоторых случаях симптомы болезни не проявляются до периода полового созревания, когда повышение образования β-стероидов вызывает индукцию синтеза аминолевулинатсинтазы. Порфирии наблюдают и при отравлениях солями свинца, так как свинец нгибирует аминолевулинатдегидратазу и феррохелатазу. Некоторые галогенсодержащие гербициды и инсектициды являются индукторами синтеза аминолевулинатсинтазы, поэтому попадание их в организм сопровождается симптомами порфирии.

Порфиринурия (синоним гематопорфиринурия) - увеличение содержания в моче порфиринов (см.). Наблюдается при порфириновой болезни (см.) как одно из проявлений нарушенного пигментного обмена или как вторичный симптом при некоторых заболеваниях печени, анемиях, отравлениях. Моча при порфиринурии красная.

Порфиринурия (от греч. porphyreos - багровый и uron - моча) - увеличенное выделение с мочой пигмента порфирина, образующегося в избыточном количестве при нарушении обменных процессов в организме. Порфирин образуется из гликокола и из близких к уксусной кислоте дериватов, имеющих пиролловое ядро, вследствие нарушения биосинтеза гемоглобина, миоглобина, каталазы, пероксидазы, цитохромов и является межуточным или побочным продуктом этих гемо- или геминпротеидов. В человеческом организме множество разнообразных порфириновых соединений (см. Порфирины) участвует в пигментном обмене. В норме порфирин в незначительных количествах содержится в кале и моче. Специальные методы исследования обнаруживают также небольшие количества протопорфирина и порфобилиногена, следы уропорфирина. Суточное количество порфиринов в моче зависит от попадающих в организм извне (экзогенных) и образующихся в организме (эндогенных) порфиринов. Прием магнезии, жиров или алкоголя, кислых продуктов, а также физические напряжения, солнечный загар, рентгеновское облучение, менструации могут значительно увеличить количество порфиринов в моче. К порфиринурии приводят также инфекции, некоторые заболевания кожи, крови (пернициозная анемия, гемолитическая анемия и др.), печени (желтуха, цирроз печени и др.), введение в организм сыворотки, прививки, авитаминозы (особенно недостаточность рибофлавина), некоторые снотворные (сульфонал, трионал, барбитал, паральдегид и др.) и отравления арсеновыми соединениями, фосфором и тяжелыми металлами, особенно свинцом. При нарушении порфиринового обмена возникает так называемая истинная порфирия, в частности, порфириновая болезнь.

Преферанская Нина Германовна
Доцент кафедры фармакологии образовательного департамента Института фармации и трансляционной медицины Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, к.фарм.н.

Ранее читатели познакомились с фибринолитическими (тромболитическими) препаратами, которые используют для растворения уже образовавшихся тромбов. Настоящая статья посвящена средствам, которые препятствуют образованию тромбов и предупреждают возникновение тромбозов.

Повреждение сосудистой стенки инициирует процесс свертывания крови и таким образом останавливает кровотечение из поврежденного сосуда. Этот сложный многоступенчатый процесс требует комбинированной активации плазменных, сосудистых, тромбоцитарных факторов. Большинство из них — это белки плазмы крови, которые циркулируют в крови в неактивном состоянии, но последовательно активируются в процессе свертывания крови. В этом гемокоагуляционном каскаде задействованы важнейшие компоненты: фибриноген (фактор I), протромбин (фактор II), тканевой тромбопластин (III), ионы кальция (IV), проакцелерин (V), антифибринолизин или проконвертин (VII), антигемофильный глобулин А (VIII), Кристмас-фактор (IX) и фактор Стюарта-Прауэра (Х), и др. Факторы свертывания крови являются проферментами и в результате активации превращаются в протеолитические ферменты. На каждой стадии неактивный энзимоген превращается в более активный фермент.

Первым этапом формирования тромбов является прилипание (адгезия) тромбоцитов. Тромбоциты не прилипают к интактному эндотелию и не слипаются друг с другом (агрегация), если не поврежден эндотелий и не обнаружены субэндотелиальные структуры. Адгезия тромбоцитов происходит при участии гликопротеина, присутствующего в плазме крови, тромбоцитах и эндотелии сосудов, названного фактором фон Виллебранда . Фактор фон Виллебранда связывается с гликопротеиновыми рецепторами, тромбоциты приобретают шиповидно-сферическую форму, что облегчает их агрегацию и адгезию, т.е. взаимодействие их друг с другом и с поверхностью поврежденного эндотелия.

Фактор фон Виллебранда и проакцелерин после активации выполняют роль кофакторов, повышающих протеолитическую активность. Проконвертин изначально обладает невысокой протеолитической активностью, а в результате взаимодействия с тканевым фaктopoм eгo протеолитическая активность быстро возрастает. Активированный проконвертин (корвертин) вместе с тканевым фактором и ионами Са 2+ образует комплекс, который вызывает частичный протеолиз Кристмас-фактора и фактора Стюарта-Прауэра, они активируются. Активный фактор Кристмаса (IXа), в свою очередь, дополнительно активирует фактор Х. Активный фактор Стюарта-Прауэра (Ха) действует на протромбин (фактор II) и превращает его в активный тромбин (IIа). В дальнейшем тромбоциты активируются коллагеном и первыми порциями тромбина, образовавшегося в сосудистой стенке. Тромбин вызывает частичный протеолиз фибриногена с образованием фибрина.

Протеолитическая активация факторов свертывания крови в значительной степени ускоряется, когда эти факторы через ионы Са 2 + связываются с отрицательно заряженными фосфолипидами клеточных мембран. Эти фосфолипиды выполняют роль своеобразной матрицы, на которой факторы свертывания собираются в комплексы при участии ионов Са 2+ . При этом скорость активации факторов в этих комплексах возрастает в 50 и более раз. Необходимым условием формирования таких комплексов является способность факторов II, VII, IX, Х связываться с ионами Са 2 + . Фaктopы содepжaт отрицательно заряженные остатки γ-карбоксиглутаминовых кислот, которые и обеспечивают их связывание с Са 2 + . Образование γ-карбоксиглутаминовых кислот происходит в печени при участии витамина К. При дефиците витамина К в крови появляются неполноценные факторы свертывания крови и нарушается образование фибриновых нитей.

Для человеческого организма оптимальным является наличие равновесия между этими процессами (система гемостаза). Функция этой системы заключается в сохранении жидкого состояния крови, остановке кровотечений, при повреждениях стенок сосудов и растворении тромбов.

В зависимости от характера, механизма действия, скорости и длительности влияния на процесс тромбообразования лекарственные средства подразделяются на следующие подгруппы:

  1. Антикоагулянты прямого действия, действующие на факторы свертывания крови.
  2. Антикоагулянты непрямого действия, нарушающие образование протромбина в печени.
  3. Средства, влияющие на агрегацию тромбоцитов, понижающие уровень цитоплазматического Са 2+ и препятствующие слипанию тромбоцитов.
  4. Фибринолитики (тромболитики), стимулирующие превращение профибринолизина в фибринолизин и разрушающие нити фибрина (МА №11 - 12/16).

Антикоагулянтами называются средства, ингибирующие активные факторы свертывания непосредственно в сосудистом русле или нарушающие образование факторов свертывания в печени и, таким образом, препятствующие образованию тромбов. Нарушения процесса свертывания крови в ту или другую сторону вызывают тяжелые заболевания.

Показаниями к применению антикоагулянтов являются :

  • профилактика и лечение тромбоэмболических заболеваний;
  • предупреждение тромбоза коронарных и периферических артерий;
  • нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда;
  • профилактика и лечение тромбоза глубоких вен;
  • тромбоэмболии легочной артерии;
  • профилактика тромбообразования, при фибрилляции предсердий;
  • ангиопластика коронарных сосудов;
  • предупреждение и ограничение тромбообразования, при оперативных вмешательствах;
  • поддержание жидкого состояния крови в аппаратах искусственного кровообращения и промывании венозных катетеров;
  • проведение гемодиализа, гемосорбции, перитонеального диализа.

Антикоагулянты прямого действия препятствуют образованию фибрина и способствуют действию на них фибринолитических факторов. Эти средства предупреждают появление тромбов или прекращают рост уже образовавшихся тромбов.

КЛАССИФИКАЦИЯ АНТИКОАГУЛЯНТОВ ПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ

1. Препараты гепарина: Гепарин стандартный (нефракционированный), Гепарин натрия (Лиотон 1000, Тромблесс);
1а. Комбинированные препараты, содержащие гепарин: Венолайф, Венабос, Венитан форте, Гепатромбин, Гепатромбин Г, Гепатромбин С, Гепариновая мазь, Долобене, Контрактубекс, Нигепан, Тромблесс Плюс, Троксевазин Нео;
2. Низкомолекулярные (фракционированные) гепарины: Надропарин-кальций (Фраксипарин), Далтепарин натрия (Фрагмин), Парнапарин натрия (Флюксум), Эноксапарин-натрий (Антифибра, Клексан);
3. Дегидрированный низкомолекулярный гепарин — Бемипарин натрия (Цибор 2500, Цибор 3500);
4. Гепариноиды мукополисахариды: Гепариноид Зентива, Гепариноид Лечива Сулодексид (Ангиофлюкс, Вессел Дуэ Ф);
5. Прямые ингибиторы фактора свертывания крови Ха (активированного фактора Стюарта-Прауэра): Апиксабан (Эликвис), Ривароксабан (Ксарелто), Фондапаринукс-натрия (Арикстра);
6. Избирательные прямые ингибиторы тромбина: Бивалирудин (Ангиокс), Дабигатрана этексилата мезилат (Прадакса);
7. Препарат антитромбина III — Антитромбина III человеческий (гликопротеин);
8. Препараты гирудина: Лепирудин;
9. Пиявка медицинская, Пиявит (порошок пиявок);
10. Натрия цитрат, для консервирования крови.

Антикоагулянты прямого действиядействуют непосредственно в крови, применяются парентерально и перорально. При применении этих препаратов могут возникать побочные эффекты: геморрагии, аллергические реакции (крапивница, ангионевротический отек и др.), тромбоцитопения, гиперкалиемия, при длительном применении — остеопороз и др.

Гепарин, сульфатированный гликозаминогликан (мукополисахарид) , состоящий из остатков D-глюкозамина и D-уроновой кислоты . Образуется тучными клетками во многих тканях; в больших количествах содержится в печени, легких, слизистой оболочке кишечника. Для медицинских целей гепарин выделяют из слизистой оболочки свиного кишечника и из бычьих легких. В процессе выделения получается смесь фракций с различной длиной полисахаридной цепи и различной молекулярной массой (от 3000 до 40 000 Д). Фракции с различной молекулярной массой несколько отличаются друг от друга по биологической активности и фармакокинетическим свойствам.

Препараты гепарина, получаемые разными способами и из разных источников, могут обладать неодинаковой антикоагулянтной активностью, вследствие чего необходимо проводить их биологическую стандартизацию. Активность гепарина определяется по способности удлинять время свертывания крови (1 мг стандартного гепарина содержит 130 ЕД).

Механизм действия гепарина сложен. Гепарин собственно сам антикоагулянтным действием не обладает, он оказывает свое действие на факторы свертывания крови только после образования комплекса с эндогенным антикоагулянтом антитромбином III. Антитромбин III — это гликопротеин плазмы крови, синтезируемый в печени. Он является ингибитором сериновых протеаз, к которым относятся факторы свертывания крови IIа (тромбин), IХа и Ха (а также ХIа и ХIIа). Однако процесс инактивации факторов под действием одного антитромбина III протекает очень медленно. Гепарин вызывает конформационные изменения в молекуле антитромбина III, потенцирует его эффекты, что приводит к ускорению этого процесса примерно в 1000 раз. Основное действие комплекса гепарин-антитромбин III направлено против тромбина и фактора Ха, но механизмы ингибирования этих факторов имеют некоторые отличия. Для инактивации тромбина необходимо, чтобы гепарин связался как с молекулой антитромбина III, так и с молекулой тромбина. В то же время быстрая инактивация фактора Ха комплексом гепарин-антитромбин III не требует связывания этого фактора с гепарином. Фракции гепарина с относительно короткой полимерной цепью не могут одновременно присоединять антитромбин III и тромбин и поэтому не обладают антитромбиновой активностью. Их действие в основном связано с инактивацией фактора Ха и, следовательно, с нарушением превращения протромбина в тромбин.

Гепарин плохо всасывается при введении внутрь. В зависимости от показаний гепарин вводят внутривенно (иногда первые порции капельно), внутримышечно и подкожно. Дозируют гепарин в единицах действия, назначают от 2000 ЕД до 5000 ЕД в сутки. С лечебной целью вводят в/в, дозы и частоту введения определяют индивидуально, в зависимости от анализа протромбинового времени. При внутривенном введении действие наступает сразу и продолжается 4-6 час. При подкожном введении гепарин начинает действовать через 30-60 мин., продолжительность действия составляет 8-12 час. С профилактической целью его применяют подкожно, вводят каждые 8-12 час. в область живота, где меньше сосудов и меньше опасность развития гематом.

Гепарин в крови связывается со многими белками, в т.ч. с такими, которые его нейтрализуют (тромбоцитарный фактор). Высокий уровень этих белков в крови может вызвать относительную резистентность к препарату. Кроме того, гепарин связывается с макрофагами и эндотелиальными клетками, при этом происходит его деградация (деполимеризация). Гепарин биотрансформируется печенью, преимущественно клетками ретикулоэндотелиальной системы и выводится почками в виде метаболитов.

Применяют гепарин для профилактики и лечения тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии, при нестабильной стенокардии и инфаркте миокарда, для предупреждения тромбоза периферических артерий, при протезировании клапанов сердца и экстракорпоральном кровообращении. Гепарин снижает уровень липидов в крови вследствие активации липопротеинлипазы, которая гидролизует триглицериды с освобождением свободных жирных кислот.

При одновременном применении гепарина с антиагрегантами (особенно аспирином), другими антикоагулянтами, фибринолитиками и нестероидными противовоспалительными средствами усиливается его противосвертывающая активность, повышается риск развития кровотечений. Средства, вызывающие гипопротромбинемию (цефамандол, цефоперазон, вальпроевая кислота), также повышают риск развития кровотечений. При применении с никотином, алкалоидами спорыньи, тироксином, тетрациклином и антигистаминными средствами действие гепарина снижается.

Наиболее частым осложнением гепаринотерапии являются кровотечения, причиной которых может быть угнетение функции тромбоцитов или уменьшение их количества (тромбоцитопения). Связывание гепарина с фактором фон Виллебранда, по-видимому, объясняет его ингибирующее воздействие на адгезию и агрегацию тромбоцитов. В таких случаях гепарин отменяют, а при серьезных кровотечениях необходимо внутривенно вводить гемостатик (антидот гепарина) — протамина сульфат , который нейтрализует гепарин, образуя с ним нерастворимый комплекс. Вводят 1 мг на 100 ЕД гепарина.

У 1-5% больных, получающих гепарин, на 7-14-й день наблюдается тромбоцитопения, причиной которой является появление антител против комплекса гепарин — фактор 4 тромбоцитов. Этот комплекс образуется на мембране тромбоцитов при нейтрализации гепарина фактором 4 (гликопротеин тромбоцитарного происхождения), который высвобождается при агрегации тромбоцитов. Менее чем у 1% больных с тромбоцитопенией наблюдается тромбоз вследствие активации тромбоцитов антителами к комплексу гепарин — фактор 4, что вызывает их агрегацию. Это состояние требует отмены гепарина и назначения антикоагулянтов, не вызывающих тромбоцитопению, таких как данапароид и лепирудин .

При длительном введении гепарина (более 3 мес.) может развиться остеопороз. Это особенно важно учитывать при назначении гепарина в постклимактерический период. Довольно редким осложнением гепаринотерапии является гиперкалиемия, связанная с ингибированием синтеза альдостерона в надпочечниках.

Гепарин противопоказан больным с кровотечениями, геморрагическими инсультами и диатезами, гемофилией, тромбоцитопенией, тяжелой гипертонией, больным с активным туберкулезом и язвенной болезнью, беременным только по жизненным показаниям.

При тромбофлебитах поверхностных вен ног, трофических язвах конечностей и др. тромбоэмболических заболеваниях гепарин используется местно, в виде мазей, гелей, суппозиториев. С этой целью применяют гепарин натрия и комбинированные препараты, содержащие гепарин.

Гепарин натрия (Лиотон 1000 , Тромблесс ) относится к группе среднемолекулярных гепаринов, оказывая противовоспалительное, антипролиферативное, противоотечное и обезболивающее действие. Уменьшает агрегацию тромбоцитов, связывается с антитромбином III, предупреждая переход протромбина в тромбин. Угнетает активность тромбина, снижает активность гиалуронидазы, повышает фибринолитические свойства крови. Улучшает микроциркуляцию и активирует тканевой обмен, благодаря чему ускоряет процессы рассасывания гематомы и тромбов, в конечном итоге восстанавливает проходимость вен, что сопровождается выраженным обезболивающим и противовоспалительным действием.

При наружном применении Лиотона 1000 его компоненты оказывают местное антитромботическое, противоэкссудативное, умеренное противовоспалительное действие. Препарат применяют с целью профилактики и лечения тромбоза глубоких вен, при заболеваниях периферических вен, тромбофлебите, в профилактике и терапии микротромбообразования и нарушения микроциркуляции. Лиотон 1000 в виде геля или мази для наружного применения наносят на пораженный участок (3-5 см в диаметре) 1-3 раза в сутки.

При тромбозе геморроидальных вен накладывают ректальные тампоны или бязевые прокладки с нанесенной мазью непосредственно на ущемленные узлы и фиксируют повязкой. С этой же целью можно использовать тампон, пропитанный мазью, который вводят в задний проход.

Курс лечения препаратом "Лиотон 1000" — 3-4 дня. В случае язвы голени осторожно смазывают воспаленную кожу вокруг язвы, применяя 2-3 раза в день, ежедневно, до исчезновения воспалительных явлений, в среднем от 3 до 7 дней, возможность проведения более длительного курса лечения определяется врачом.

Важно! Не следует наносить гель/мазь на открытые раны, на слизистые оболочки, при наличии гнойных процессов. Применение мази не рекомендуется и при глубоком венозном тромбозе.

Тромблесс — гель, действие которого направлено на уменьшение воспалительного процесса, свертываемости крови, снижение отека мягких тканей и болевых ощущений. Действует препарат посредством уменьшения агрегации тромбоцитов, связываясь с антитромбином III, что не позволяет перейти протромбину в тромбин.Под действием геля улучшается ток крови в мелких сосудах (капиллярах) тканей и тканевой обмен, что приводит к рассасыванию тромбов и гематом, снижению воспаления и интенсивности боли.

Тромблесс Плюс — комбинированный препарат, действующими веществами которого являются гепарин натрия, троксерутин, декспатенол и бензокаин .

Декспантенол провитамин В 5 в коже превращается в пантотеновую кислоту, входящую в состав кофермента А, который участвует в процессах ацетилирования, обмене углеводном и жировом; стимулирует регенерацию кожи, нормализует клеточный метаболизм, увеличивает прочность коллагеновых волокон. Препарат оказывает регенерирующее, витаминное, метаболическое и противовоспалительное действие.

Троксерутин — производное рутина , обладает Р-витаминной активностью, оказывает венотонизирующее, ангиопротекторное, противоотечное, антиоксидантное и противовоспалительное действие. Участвует в окислительно-восстановительных процессах, блокирует гиалуронидазу, стабилизирует гиалуроновую кислоту клеточных оболочек и уменьшает проницаемость и ломкость капилляров, повышает их тонус. Увеличивает плотность сосудистой стенки, уменьшает экссудацию жидкой части плазмы и диапедез клеток крови. Снижает воспаление в сосудистой стенке, ограничивая прилипание к ее поверхности тромбоцитов.

Бензокаин — местный анестетик для поверхностной анестезии. Уменьшает проницаемость клеточной мембраны для ионов натрия, вытесняет ионы кальция из рецепторов, расположенных на внутренней поверхности мембраны, блокирует проведение нервных импульсов. Препятствует возникновению болевых импульсов в окончаниях чувствительных нервов и их проведению по нервным волокнам. Препарат расширяет поверхностные сосуды, способствуя всасыванию гепарина.

К средствам с антитромбическим и местноанестезирующим действием, содержащим бензокаин, относятся Гепариновая мазь и Нигепан , суппозитории ректальные. Ректальные суппозитории Гепазолон содержат лидокаина гидрохлорид .

Гепатромбин (гель, мазь) - препарат, в состав которого входят гепарин натрия, аллантоин и декспантенол, обладает антитромботическим, кератолитическим и противовоспалительным действием, улучшает регенерацию тканей.

При геморрое с осложнениями в виде тромбоза, при трещинах и свищах заднего прохода, при аногенитальном зуде применяют Гепатромбин Г — средство с антитромбическим, местноанестезирующим, веносклерозирующим, противоотечным, противозудным и противовоспалительным действием, в состав которого входят гепарин натрия, лауромакрогол и преднизолон . Выпускается в виде ректальных суппозиториев, мази для ректального и наружного применения.

Гепатромбин С и Долобене (гель), в состав которых входят гепарин натрия, декспантенол и диметилсульфаксид, применяются при гематомах, воспалении мягких тканей, мышц, сухожилий, сухожильных влагалищ, связок после ушибов, сдавлений, травм (в т.ч. спортивных); при бурситах, невралгиях, периартритах, при наличии поражения периартикулярных тканей. Обладают антитромботическим, противовоспалительным действием, улучшают регенерацию тканей.

При варикозном расширении вен нижних конечностей и тромбофлебитах применяют комбинированные препараты с гепарином , содержащие троксерутин, — гели "Венолайф", "Троксевазин Нео", "Венитан форте" . Препараты оказывают антитромботическое, венотонизирующее, ангиопротекторное действие, обладают Р-витаминной активностью, снижают сосудисто-тканевую проницаемость и ломкость капилляров, нормализуют микроциркуляцию и трофику тканей, уменьшают застойные явления в венах и паравенозных тканях, вызывая противоотечный и противовоспалительный эффект.

Основные ингибиторы факторов свертывания представлены в табл. 1.3.

Таблица 1.3. Наиболее важные ингибиторы факторов свертывания

Ингибиторы Специфичность (преобладающее ингибирование) Стимуляция гепарином Молекуляр-ная масса (кДа) Концентра-ция в плазме (мг/л) Период полураспада (час)
Антитромбин III (АТ III) ф.IIa, ф.Xa, ф.IXa + 0,2 18-30
а 2 -макроглобулин неспецифичный - 24-36
Ингибитор тканевого фактора ф.Xa, комплекс ф.VIIa/ТФ + 1 нг/л ?
Кофактор гепарина II ф.IIа, химотрипсин-подобные ферменты + 0,02
a 2 - ингибитор протеазы эластаза, ф.XIa - 24-48
Протеин С ф.VIIIa, Va - 0,004 мкг/л 8-10
Протеин S протеин С (его кофактор) - 0,02 мкг/л
С 1 -ингибитор ф.XIIa, калликреин, ф.XIa, система комплемента - 0,2 50-70

Антитромбин III (АТ III). Антитромбин III - самый важный плазматический ингибитор активированных факторов свертывания. Это гликопротеид, состоящий из 432 аминокислот. Его основная мишень - тромбин, а также ф.Xa и ф.IXa. Эффективность ингибирования потенцируется гепарином и присутствием отрицательно заряженного гликозамингликана на поверхности эндотелиоцитов.

Продукт взаимодействия тромбина и АТ III – неактивный комплекс тромбин/антитромбин III (ТАТ), который в течение нескольких минут выводится печенью из циркуляции.

Дефицит АТ III - фактор риска развития тромбоэмболической болезни. Наследственный дефицит (качественный или количественный) встречается редко (1:10000). Приобретенный дефицит наблюдается часто - это прямой эффект терапии низкомолекулярными или нефракционированным гепарином. Для коррекции дефицита АТ III возможна заместительная терапия препаратом очищенного рекомбинантного антитромбина или с помощью свежезамороженной плазмы.

Кофактор II гепарина. В присутствии высоких доз гепарина (>1 ед/мл) кофактор II гепаринаингибирует тромбин, а также химотрипсин и катепсин H (физиологическая значимость этой реакции не изучена). Не ингибирует ф.Xa и ф.IXa. Около 1% пациентов с тромбозом имеют дефицит кофактора II гепарина. Его активность увеличивается при лечении оральными антикоагулянтами.

Ингибитор тканевого фактора (ИТФ). ИТФ - основной ингибитор активации свертывания по внешнему пути. Ингибирует ф.Xa и комплекс ТФ/ф.VIIa (не способен ингибировать свободный ф.VIIa). Выпуск ИТФ - побочный эффект гепаринотерапии, который вносит вклад в ее клиническую эффективность. Образование тромбина также вызывает выделение в кровоток ИТФ - по принципу отрицательной обратной связи тромбин останавливает свое собственное производство.

Система протеина С. В состав системы протеина С входят: протеин С, протеин S, тромбомодулин, рецептор протеина С на эндотелиальных клетках, С4-связывающий протеин.

Протеин С - витамин-K-зависимый плазменный белок, который синтезируется в печени. Активируется тромбином, соединенным с тромбомодулином. Активированный протеин C инактивирует ф.Va и ф.VIIIa в присутствии кальция на поверхности тромбоцита. Протеин S и ф.V (в неактивированной форме) - кофакторы в этой реакции.

Рецептор протеина С на эндотелиальных клетках - трансмембранный протеин, связанный с эндотелиоцитами. Взаимодействует с интактным протеином C в присутствии Ca 2+ , тромбина и тромбомодулина. Блокирует инактивацию ф.Va, не влияя на инактивацию активированного протеина C. Обнаружена также растворимая форма рецептора в плазме – она взаимодействует с нейтрофилами и играет роль в адгезии лейкоцитов и модуляции воспаления.

Протеин S - витамин-K-зависимый протеин, который синтезируется в печени. Циркулирует в плазме в свободной форме и частично связан с C4b –связывающим протеином. Только свободная форма протеина S эффективна как кофактор для активированного протеина C. Последний в сочетании со свободным протеином S инактивирует ф.VIIIa и ф.Va, реакция зависит от кальция и тромбоцитов.

C4b-связывающий протеин - мультимерный плазменный белок, содержащий семь субъединиц, отходящих от центрального ядра. При его присоединении к протеину S ингибируется кофакторная активность последнего. C4b-связывающий протеин – белок острой фазы (повышается при воспалении, при стероидной терапии), поэтому увеличение уровня C4b-связывающего протеина ведет к дефициту протеина S (снижается концентрация его свободной формы).

Тромбомодулин – специфический трансмембранный белок, который содержится в значительном количестве на поверхности интактного эндотелия. Он в 1000 раз ускоряет активацию протеина C по сравнению с одним тромбином, формируя с ним комплекс (1:1). Помимо этого, при присоединении к тромбину активируется свертывающая функция тромбомодулина (включая активацию ф.V, ф.VIII и ф.XIII). Комплекс тромбин-тромбомодулин активирует также тромбин-активированный ингибитор фибринолиза. В норме тромбомодулин связан с мембраной эндотелиоцитов и практически отсутствует в кровотоке. Появление тромбомодулина в крови, даже в незначительной концентрации, свидетельствует о повреждении эндотелиальных клеток.

Иногда наблюдается резистентность к активированному протеину С. Она может быть наследственной или приобретенной. Наследственная встречается при мутации ф.V Лейдена, мутации протромбина 20210 G-A; приобретенная – при воспалении или беременности (частично вызвано увеличением уровня C4b-связывающего протеина, что ведет к функциональному дефициту протеина S), антифосфолипидном синдроме.

Также различают качественный (тип I) или количественный (тип II) дефицит протеина C и протеина S. Гетерозиготный дефицит протеина C связан с семикратным, а дефицит протеина S – с пятикратным увеличением риска венозного тромбоза.

ФИБРИНОЛИЗ

Сформированный тромб - естественная герметизация повреждения, предотвращающая кровотечение. Но при длительном сроке существования тромба возникает риск снижения кровотока в поврежденных областях и некроза окружающих тканей. Для избежания этого в процессе ферментативных реакций происходит активизация фибринолитической системы, в результате чего образуется мощный фермент плазмин, который растворяет сгусток. Образовавшиеся в результате деградации фибрина продукты, являясь ингибиторами полимеризации фибрина и агрегации тромбоцитов, предотвращают дальнейшее свертывание крови. Помимо своей основной функции - лизиса сгустка – фибринолиз принимает участие в деградации коллагена, ангиогенезе, метастазировании опухолей, апоптозе и т.д.

Система фибринолиза включает факторы, ингибиторы и проферменты (табл. 1.4). Центральный фермент – плазминоген – является предшественником сериновой протеазы плазмина. Важнейшие активаторы плазминогена: тканевой активатор плазминогена (t-РА) и урокиназа.

Активация фибринолиза тканевым активатором плазминогена (t-PA). Эндотелиоциты синтезируют и выпускают в кровоток t-РА; остановка кровотока или формирование фибрина повышают секрецию и синтез t-РА. Активатор имеет высокое сродство к фибрину, он же, особенно частично деградированный, служит кофактором для активации плазминогена посредством t-РА. Таким образом, плазминоген, связанный с фибрином, становится чувствительным к аутопротеолитическому воздействию плазмина (реакция положительной обратной связи).

Плазмин раскалывает фибрин, при этом, образуются продукты деградации фибрина (ПДФ) различных молекулярных размеров. Диагностическую значимость имеет наименьший из ПДФ - D-димер, повышенная концентрация которого указывает на формирование фибрина и последующий его лизис. Плазмин может также расщеплять фибриноген. Продукты деградации нарушают агрегацию тромбоцитов, полимеризацию фибрина и действуют как антикоагулянты. При гиперфибринолизе кровотечение, скорее всего, обусловлено присутствием ПДФ, а не пониженным уровнем фибриногена.

Активация плазминогена урокиназой. Урокиназа активируется при запуске внутреннего пути коагуляции (ф.Xlla, калликреин), а также плазмином (положительная обратная связь). Значимость зависимого от урокиназы пути фибринолиза полностью не понятна, однако при дефиците прекалликреина, ф.XII или высокомолекулярного кининогена наблюдаются тромбозы.

Таблица 1.4. Наиболее важные компоненты фибринолитической системы

Протеин Основная функция в гемостазе Концентрация в плазме (мг/л) Масса (кДа) Дефицит (ß), повышение (Ý) связаны с:
Плазминоген Лизис сгустков фибрина ß - тромбоз (?) Ý - кровотечение
Тканевой активатор плазминогена Активатор плазминогена 0,005 ß - тромбоз Ý -кровотечение
Урокиназа 0,008 ß - тромбоз? Ý - кровотечение?
а 2 -антиплазмин Ингибитор плазмина, t-PA, PAI-1 ß - кровотечение Ý - тромбоз (?)
Ингибитор активатора плазминогена 1 типа (PAI-1) Ингибирование t-PA и урокиназы 0,05 ß - кровотечение Ý - тромбоз
Ингибитор активатора плазминогена 2 типа < 0,005 (Ý при бере-менности) ß - ? Ý - ?
Тромбин-активируемый ингибитор фибринолиза Ингибирование присоединения плазминогена к фибрину ß - ? Ý - тромбоз (?)

Ингибиторы фибринолиза. Основными ингибиторами фибринолиза являются: α 2 -антиплазмин, ингибитор активатора плазминогена 1 типа и тромбин-активируемый ингибитор фибринолиза.

α 2 -антиплазмин в физиологических условиях является быстрым инактиватором плазмина. α 2 -антиплазмин имеет сродство к фибрину и поперечно связан с ним и ф.XIIIa в формирующемся сгустке. На поверхности фибрина плазмин гораздо менее доступен для взаимодействия с α 2 -антиплазмином - ингибирование происходит в 50 раз медленнее, чем в плазме. Дефицит α 2 -антиплазмина связан с геморрагическими осложнениями. Приобретенный дефицит встречается намного чаще, чем наследственный.

Ингибитор активатора плазминогена 1 типа (PAI-1) является ингибитором t-РА и урокиназы. Синтезируется эндотелиоцитами; обнаружен в плазме и тромбоцитах. В плазме стабилизируется, связываясь с витронектином. Синтез PAI-1 стимулируется липополисахаридами эндотоксинов, провоспалительными цитокинами (интерлейкин -1 или фактор некроза опухоли) и тромбином. PAI-1является острофазным белком и может значительно повышаться при воспалении и тромбозах. Наследственный дефицит PAI-1 встречается редко и проявляется кровотечениями.

Тромбин-активируемый ингибитор фибринолиза (TAFI) - один из наиболее мощных ингибиторов. Активируется высокой концентрацией тромбина (большей, чем требуется для формирования фибрина). Активация TAFI тромбином значительно ускоряется в присутствии тромбомодулина. Протеин S, наоборот, ингибирует эту активацию. Активированный TAFI защищает фибриновый сгусток от лизиса, что значительно удлиняет время этого процесса. TAFI играет важную роль в контроле воспалительного ответа, поэтому повышение его уровня при воспалении может усиливать протромботическое состояние, способствуя развитию ДВС.

Гиперфибринолиз. Чрезмерное образование плазмина - гиперфибринолиз - опасная клиническая ситуация, которая связана с высоким риском развития кровотечения (табл. 1.5). Типичные скрининговые исследования не чувствительны в распознавании гиперфибринолиза. Немедленно обнаружить продолжающийся гиперфибринолиз возможно лишь с помощью тромбоэластографии (или электрокоагулографии).

Таблица 1.5. Гиперфибринолиз и его последствия


Причинами гиперфибринолиза могут быть политравма, сепсис, ДВС-синдром и другие состояния. Врожденный или приобретенный дефицит одного из ингибиторов фибринолиза также может индуцировать гиперфибринолиз. Препараты выбора для коррекции данного состояния – апротинин, транексаминовая и e-аминокапроновая кислоты.

Суммируя все вышесказанное, на рис. 1.1 представлена интегральная схема свертывания крови.

Список литературы

1. Андреенко Г.В. Фибринолиз (биохимия, физиология, патология). М: Изд. МГУ; 1979.

2. Балуда В. П., Балуда М. В., Деянов И. И., Тлепшуков И. К. Физиология системы гемостаза. М: Медицина; 1995.

3. Баркаган З.С. Геморрагические заболевания и синдромы. М: Медицина; 1988.

4. Гаврилов О.К. Теория системной регуляции агрегатного состояния крови. Терапевтический архив 1982; 8:133-136.

5. Заболотских И.Б., Синьков С.В. Основы гемостазиологии (справочник). Краснодар: изд-во КГМА; 2002.

6. Зубаиров Д.М. Биохимия свертывания крови. М: Медицина; 1978.

7. Кудряшов Б.А. Биологические проблемы регуляции жидкого состояния крови и ее свертывания. М: Медицина; 1975.

8. Кузник Б.И., Скипетров В.П. Форменные элементы крови, сосудистая стенка, гемостаз и тромбоз. М: Медицина; 1974.

9. Ляпина Л.А. Физиологические функции гепарина. Успехи современной биологии 1987; 1:66-80.

10. Маркосян А.А. Физиология свертывания крови. М: Медицина; 1966.

11. Раби К. Локализованная и рассеянная внутрисосудистая коагуляция. Пер. с франц. М: Медицина; 1974.

12. Скипетров В.П. Тканевое звено физиологической системы регуляции агрегатного состояния крови и клеточных структур. Успехи физиологических наук 1986; 3:65-79.

13. Фермилен Ш., Ферстрате М. Гемостаз. Пер. с франц. М: Медицина; 1984.

14. Чиркова Л.Д. Клиническое значение структурно-функциональной взаимосвязи гемостаза и кининогенеза. Анестезиология и реаниматология 1986; 3:64-69.

15. Шитикова А.С. Тромбоцитарный гемостаз. СПб: ГМУ; 2000.

16. Bertina R. Molecular risk factors for thrombosis. Thromb Haemost 1999; 82:601-609.

17. Born G.V.R. Ideas on the mechanism of platelet aggregation. Ann. N. Y. Acad. Sci. 1972; 201:4-8.

18. Collen D. The plasminogen (fibrinolysis system). Thromb Haemost 1999; 82:259-270.

19. Colman R. Biological functions of high molecular kininogen. Thromb Haemost 1999; 82:1568-1577.

20. Coppola F. Comparison of two immunoassays for the complement protein C4b-binding protein in health and disease. Int J Clin Lab Res 1995; 25:88-92.

21. De Visser M.C.H., Rosendahl F.R., Bertina R.M. A re­duced sensitivity for activated protein С in the absence of factor V Leiden increases the risk of venous thrombosis. Blood 1999; 93:1271-1276.

22. Engelmann B., Luther T., Muller I. Intravascular tissue factor pathway - a model for rapid initiation of coagulation within the blood vessel. Thromb Haemost 2003; 89(l):3-8.

23. Ginsburg D. Molecular Genetics of von Willebrand factor. Thromb Haemost 1999; 82:585-591.

24. Goerge J.N., Shattil S. The clinical importance of ac­quired abnormalities of platelet function. N Engl J Med 1991; 324:27-39.

25. Kolde H.J. Haemostasis. Physiology, pathology, diagnostics. Basel: Pentapharm Ltd; 2004.

26. Mallelt S.V., Cox D.J.A. Thrombelastography. Br J An­esthesia 1992; 69:307-313.

27. Muzbeck L., Yee V.C., Hevessy Z. Blood coagulation factor XIII: Structure and function. Thromb Res 1999; 94:271-305.

28. Ruggeri Z.V. Structure and function of von Willebrand factor. Thromb Haemost 1999; 82:576-584.

29. Seegers W.H. Heparin: structure, function and clinical implications. New York–London: Plenum Press.; 1975. 195-215.

30. Tollefsen D.M. Insight into the mechanism of action of hcparin cofactor II. Thromb Haemost 1995; 74:1209-1214.

31. Tripodi A., Manucci M. Markers of activated coagu­lation and their usefulness in the clinical labora­tory. Clin Chem 1996; 42:684-689.

32. Vorweg M., Hartmann B., Knuttgen D. et al. Management of fulminant fibrinolysis during abdominal aortic surgery. J Cardiothorac Vase Anesth 2001; 15(6):764-767.

Сущность и значение свертывания крови .

Если выпущенную из кровеносного сосуда кровь оставить на некоторое время, то из жидкости она вначале превращается в желе, а затем в крови организуется более или менее плотный сгусток, который, сокращаясь, выжимает из себя жидкость, называемую кровяной сывороткой. Это - плазма, лишенная фибрина. Описанный процесс называется свертыванием крови (гемокоагуляцией ). Его сущность заключается в том, что растворенный в плазме белок фибриноген в определенных условиях переходит в нерастворимое состояние и выпадает в осадок в виде длинных нитей фибрина. В ячейках этих нитей, как в сетке, застревают клетки и коллоидное состояние крови в целом меняется. Значение этого процесса заключается в том, что свернувшаяся кровь не вытекает из раненного сосуда, предотвращая смерть организма от кровопотери.

Свертывающая система крови . Ферментативная теория свертывания .

Первая теория, объясняющая процесс свертывания крови работой специальных ферментов, была разработана в 1902 г. русским ученым Шмидтом. Он считал, что свертывание протекает в две фазы. В первую один из белков плазмы протромбин под влиянием освобождающихся из разрушенных при травме клеток крови, особенно тромбоцитов, ферментов (тромбокиназы ) и ионов Са переходит в фермент тромбин . На второй стадии под влиянием фермента тромбина растворенный в крови фибриноген превращается в нерастворимый фибрин , который и заставляет кровь свертываться. В последние годы жизни Шмидт стал выделять в процессе гемокоагуляции уже 3 фазы: 1- образование тромбокиназы, 2- образование тромбина. 3- образование фибрина.

Дальнейшее изучение механизмов свертывания показало, что это представление весьма схематично и не полностью отражает весь процесс. Основное заключается в том, что в организме отсутствует активная тромбокиназа, т.е. фермент, способный превратить протромбин в тромбин (по новой номенклатуре ферментов этот следует называть протромбиназой ). Оказалось, что процесс образования протромбиназы очень сложен, в нем участвует целый ряд т.н. тромбогенных белков-ферментов, или тромбогенных факторов, которые, взаимодействуя в каскадном процессе, все необходимы для того, чтобы свертывание крови осуществилось нормально. Кроме того, было обнаружено, что процесс свертывания не кончается образованием фибрина, ибо одновременно начинается его разрушение. Таким образом, современная схема свертывания крови значительно сложнее Шмидтовой.

Современная схема свертывания крови включает в себя 5 фаз, последовательно сменяющих друг друга. Фазы эти следующие:

1. Образование протромбиназы.

2. Образование тромбина.

3. Образование фибрина.

4. Полимеризация фибрина и организация сгустка.

5. Фибринолиз.

За последние 50 лет было открыто множество веществ, принимающих участие в свертывании крови, белков, отсутствие которых в организме приводит к гемофилии (не свертываемости крови). Рассмотрев все эти вещества, международная конференция гемокоагулологов постановила обозначить все плазменные факторы свертывания римскими цифрами, клеточные - арабскими. Это было сделано для того, чтобы исключить путаницу в названиях. И теперь в любой стране после общепринятого в ней названия фактора (они могут быть разными) обязательно указывается номер этого фактора по международной номенклатуре. Для того, чтобы мы могли дальше рассматривать схему свертывания, давайте сначала дадим краткую характеристику этих факторов.

А. Плазменные факторы свертывания .

I. Фибрин и фибриноген . Фибрин - конечный продукт реакции свертывания крови. Свертывание фибриногена, являющееся его биологической особенностью, происходит не только под влиянием специфического фермента - тромбина, но может быть вызвано ядами некоторых змей, папаином и другими химическими веществами. В плазме содержится 2-4 г/л. Место образования - ретикулоэндотелиальная система, печень, костный мозг.

I I. Тромбин и протромбин . В циркулирующей крови в норме обнаруживаются лишь следы тромбина. Молекулярный вес его составляет половину молекулярного веса протромбина и равен 30 тыс. Неактивный предшественник тромбина - протромбин - всегда присутствует в циркулирующей крови. Это гликопротеид, в составе которого насчитывают 18 аминокислот. Некоторые исследователи полагают, что протромбин - это комплексное соединение тромбина и гепарина. В цельной крови содержится 15-20 мг% протромбина. Этого содержания в избытке хватает для того, чтобы перевести весь фибриноген крови в фибрин.

Уровень протромбина в крови представляет собой относительно постоянную величину. Из моментов, вызывающих колебания этого уровня, следует указать на менструации (повышают), ацидоз (снижает). Прием 40% алкоголя увеличивает содержание протромбина на 65-175% cпустя 0,5-1 час, что объясняет наклонность к тромбозам у лиц, систематически употребляющих алкоголь.

В организме протромбин постоянно используется и одновременно синтезируется. Важную роль в его образовании в печени играет антигеморрагический витамин К. Он стимулирует деятельность печеночных клеток, синтезирующих протромбин.

III. Тромбопластин . В крови этого фактора в активном виде нет. Он образуется при повреждении клеток крови и тканей и может быть соответственно кровяной, тканевой, эритроцитарный, тромбоцитарный. По своей структуре это фосфолипид, аналогичный фосфолипидам клеточных мембран. По тромбопластической активности ткани различных органов по убывающей располагаются в таком порядке: легкие, мышцы, сердце, почки, селезенка, мозг, печень. Источниками тромбопластина являются также женское молоко и околоплодная жидкость. Тромбопластин участвует как обязательный компонент в первой фазе свертывания крови.

IV. Кальций ионизированный, Са++. Роль кальция в процессе свертывания крови была известна еще Шмидту. Именно тогда в качестве консерванта крови им был предложен цитрат натрия - раствор, который связывал ионы Са++ в крови и предотвращал ее свертывание. Кальций необходим не только для превращения протромбина в тромбин, но для других промежуточных этапов гемостаза, во всех фазах свертывания. Содержание ионов кальция в крови 9-12 мг%.

V и VI. Проакцелерин и акцелерин (АС-глобулин ). Образуется в печени. Участвует в первой и второй фазах свертывания, при этом количество проакцелерина падает, а акцелерина - увеличивается. По существу V является предшественником VI фактора. Активизируется тромбином и Са++. Является ускорителем (акцелератором) многих ферментативных реакций свертывания.

VII. Проконвертин и конвертин . Этот фактор является белком, входящим в бета глобулиновую фракцию нормальной плазмы или сыворотки. Активирует тканевую протромбиназу. Для синтеза проконвертина в печени необходим витамин К. Сам фермент становится активным при контакте в поврежденными тканями.

VIII. Антигемофилический глобулин А (АГГ-А ). Участвует в образовании кровяной протромбиназы. Способен обеспечивать свертывание крови, не имевшей контакта с тканями. Отсутствие этого белка в крови является причиной развития генетически обусловленной гемофилии. Получен сейчас в сухом виде и применяется в клинике для ее лечения.

IX. Антигемофилический глобулин В (АГГ-В, Кристмас-фактор , плазменный компонент тромбопластина). Участвует в процессе свертывания как катализатор, а также входит в состав тромбопластического комплекса крови. Способствует активации Х фактора.

X. Фактор Коллера, Стьюард-Прауэр-фактор . Биологическая роль сводится к участию в процессах образования протромбиназы, так как он является ее основным компонентом. При свертывании утилизируется. Назван (как и все другие факторы) по именам больных, у которых была впервые обнаружена форма гемофилии, связанная с отсутствием указанного фактора в их крови.

XI. Фактор Розенталя, плазменный предшественник тромбопластина (ППТ ). Участвует в качестве ускорителя в процессе образования активной протромбиназы. Относится к бета глобулинам крови. Вступает в реакцию на первых этапах 1 фазы. Образуется в печени с участием витамина К.

XII. Фактор контакта, Хагеман-фактор . Играет роль пускового механизма в свертывании крови. Контакт этого глобулина с чужеродной поверхностью (шероховатость стенки сосуда, поврежденные клетки т.п.) приводит к активации фактора и инициирует всю цепь процессов свертывания. Сам фактор адсорбируется на поврежденной поверхности и в кровоток не поступает, тем самым предупреждается генерализация процесса свертывания. Под влиянием адреналина (при стрессе) частично способен активизироваться прямо в кровотоке.

XIII. Фибринстабилизатор Лаки-Лоранда . Необходим для образования окончательно нерастворимого фибрина. Это - транспептидаза, которая сшивает отдельные нити фибрина пептидными связями, способствуя его полимеризации. Активируется тромбином и Са++. Кроме плазмы есть в форменных элементах и тканях.

Описанные 13 факторов являются общепризнанными основными компонентами, необходимыми для нормального процесса свертывания крови. Вызываемые их отсутствием различные формы кровоточивости относятся к разным видам гемофилий.

В. Клеточные факторы свертывания .

Наряду с плазменными факторами первостепенную роль в свертывании крови играют и клеточные, выделяющиеся из клеток крови. Больше всего их содержится в тромбоцитах, но есть они и в других клетках. Просто при гемокоагуляции тромбоциты разрушаются в большем количестве, чем, скажем, эритроциты или лейкоциты, поэтому наибольшее значение в свертывании имеют именно тромбоцитарные факторы. К ним относятся:

1ф. АС-глобулин тромбоцитов . Подобен V-VI факторам крови, выполняет те же функции, ускоряя образование протромбиназы.

2ф. Тромбин-акцелератор . Ускоряет действие тромбина.

3ф. Тромбопластический или фосполипидный фактор . Находится в гранулах в неактивном состоянии, и может использоваться только после разрушения тромбоцитов. Активируется при контакте с кровью, необходим для образования протромбиназы.

4ф.Антигепариновый фактор . Связывает гепарин и задерживает его антикоагулирующий эффект.

5ф. Тромбоцитарный фибриноген . Необходим для агрегации кровяных пластинок, вязкого их метаморфоза и консолидации тромбоцитарной пробки. Находится и внутри и снаружи тромбоцита. способствует их склеиванию.

6ф. Ретрактозим . Обеспечивает уплотнение тромба. В его составе определяют несколько субстанций, например тромбостенин +АТФ +глюкоза.

7ф. Антифибинозилин . Тормозит фибринолиз.

8ф. Серотонин . Вазоконстриктор. Экзогенный фактор, 90% синтезируется в слизистой ЖКТ, остальные 10% - в тромбоцитах и ЦНС. Выделяется из клеток при их разрушении, способствует спазму мелких сосудов, те самым способствуя предотвращению кровотечения.

Всего в тромбоцитах находят до 14 факторов, таких еще, как антитромбопластин, фибриназа, активатор плазминогена, стабилизатор АС-глобулина, фактор агрегации тромбоцитов и др.

В других клетках крови в основном находятся эти же факторы, но заметной роли в гемокоагуляции в норме они не играют.

С. Тканевые факторы свертывания

Участвуют во всех фазах. Сюда относятся активные тромбопластические факторы, подобные III, VII,IX,XII,XIII факторам плазмы. В тканях есть активаторы V и VI факторов. Много гепарина, особенно в легких, предстательной железе, почках. Есть и антигепариновые вещества. При воспалительных и раковых заболеваниях активность их повышается. В тканях много активаторов (кинины) и ингибиторов фибринолиза. Особенно важны вещества, содержащиеся в сосудистой стенке. Все эти соединения постоянно поступают из стенок сосудов в кровь и осуществляют регуляцию свертывания. Ткани обеспечивают также и выведение продуктов свертывания из сосудов.

Современная схема гемостаза .

Попытаемся теперь объединить в одну общую систему все факторы свертывания и разберем современную схему гемостаза.

Цепная реакция свертывания крови начинается с момента соприкосновения крови с шероховатой поверхностью раненного сосуда или тканью. Это вызывает активацию тромбопластических факторов плазмы и затем происходит поэтапное образование двух отчетливо различающихся по своим свойствам протромбиназ - кровяной и тканевой..

Однако прежде, чем закончится цепная реакция образования протромбиназы, в месте повреждения сосуда происходят процессы, связанные с участием тромбоцитов (т.н. сосудисто-тромбоцитарный гемостаз ). Тромбоциты за счет своей способности к адгезии налипают на поврежденный участок сосуда, налипают друг на друга, склеиваясь тромбоцитарным фибриногеном. Все это приводит к образованию т.н. пластинчатого тромба ("тромбоцитарный гемостатический гвоздь Гайема"). Адгезия тромбоцитов происходит за счет АДФ, выделяющейся из эндотелия и эритроцитов. Этот процесс активируется коллагеном стенки, серотонином, XIII фактором и продуктами контактной активации. Сначала (в течение 1-2 минут) кровь еще проходит через эту рыхлую пробку, но затем происходит т.н. вискозное перерождение тромба, он уплотняется и кровотечение останавливается. Понятно что такой конец событий возможен только при ранении мелких сосудов, там, где артериальное давление не в состоянии выдавить этот "гвоздь".

1 фаза свертывания . В ходе первой фазы свертывания, фазе образования протромбиназы , различают два процесса, которые протекают с разной скоростью и имеют различное значение. Это - процесс образования кровяной протромбиназы, и процесс образования тканевой протромбиназы. Длительность 1 фазы составляет 3-4 минуты. однако, на образование тканевой протромбиназы тратится всего 3-6 секунд. Количество образующейся тканевой протромбиназы очень мало, ее недостаточно для перевода протромбина в тромбин, однако тканевая протромбиназа выполняет роль активатора целого ряда факторов, необходимых для быстрого образования кровяной протромбиназы. В частности, тканевая протромбиназа приводит к образованию малого количества тромбина, который переводит в активное состояние V и VIII факторы внутреннего звена коагуляции. Каскад реакций, заканчивающихся образованием тканевой протромбиназы (внешний механизм гемокоагуляции ), выглядит следующим образом:

1. Контакт разрушенных тканей с кровью и активация III фактора - тромбопластина.

2. III фактор переводит VII в VIIa (проконвертин в конвертин).

3.Образуется комплекс (Ca++ + III + VIIIa )

4. Этот комплекс активирует небольшое количество Х фактора - Х переходит в Ха .

5. (Хa + III + Va + Ca ) образуют комплекс, который и обладает всеми свойствами тканевой протромбиназы. Наличие Va (VI) связано с тем, что в крови всегда есть следы тромбина, который активирует V фактор .

6. Образовавшееся небольшое количество тканевой протромбиназы переводит небольшое количество протромбина в тромбин.

7. Тромбин активирует достаточное количество V и VIII факторов, необходимых для образования кровяной протромбиназы.

В случае выключения этого каскада (например, если со всею предосторожностью с использованием парафинированных игл, взять кровь из вены, предотвратив ее контакт с тканями и с шероховатой поверхностью, и поместить ее в парафинированную пробирку), кровь свертывается очень медленно, в течение 20-25 минут и дольше.

Ну, а в норме одновременно с уже описанным процессом запускается и другой каскад реакций, связанных с действием плазменных факторов, и заканчивающийся образованием кровяной протромбиназы в количестве, достаточном для перевода большого количества протромбина с тромбин. Реакции эти следующие ( внутренний механизм гемокоагуляции):

1. Контакт с шероховатой или чужеродной поверхностью приводит к активации XII фактора: XII -- XIIa. Одновременно начинает образовываться гемостатический гвоздь Гайема (сосудисто-тромбоцитарный гемостаз ).

2.Активный ХII фактор превращает XI в активное состояние и образуется новый комплекс XIIa + Ca ++ + XIa + III(ф3)

3. Под влиянием указанного комплекса IX фактор активизируется и образуется комплекс IXa + Va + Cа++ +III(ф3 ).

4. Под влиянием этого комплекса происходит активация значительного количества Х фактора, после чего в большом количестве образуется последний комплекс факторов: Xa + Va + Ca++ + III(ф3 ), который и носит название кровяная протромбиназа.

На весь этот процесс затрачивается в норме около 4-5 минут, после чего свертывание переходит в следующую фазу.

2 фаза свертывания - фаза образования тромбина заключается в том, что под влиянием фермента протромбиназы II фактор (протромбин) переходит в активное состояние (IIa). Это протеолитический процесс, молекула протромбина расщепляется на две половинки. Образовавшийся тромбин идет на реализацию следующей фазы, а также используется в крови для активации все большего количества акцелерина (V и VI факторов). Это пример системы с положительной обратной связью. Фаза образования тромбина продолжается несколько секунд.

3 фаза свертывания - фаза образования фибрина - тоже ферментативный процесс, в результате которого от фибриногена благодаря воздействию протеолитического фермента тромбина отщепляется кусок в несколько аминокислот, а остаток носит название фибрин-мономер, который по своим свойствам резко отличается от фибриногена. В частности, он способен к полимеризации. Это соединение обозначается как Im .

4 фаза свертывания - полимеризация фибрина и организация сгустка . Она тоже имеет несколько стадий. Вначале за несколько секунд под влиянием рН крови, температуры, ионного состава плазмы происходит образование длинных нитей фибрин-полимера Is который, однако, еще не очень стабилен, так как способен растворяться в растворах мочевины. Поэтому на следующей стадии под действием фибрин-стабилизатора Лаки-Лоранда (XIII фактора) происходит окончательная стабилизация фибрина и превращение его в фибрин Ij. Он выпадает из раствора в виде длинных нитей, которые образуют сетку в крови, в ячейках которой застревают клетки. Кровь из жидкого состояния переходит в желеобразное (свертывается). Следующей стадией этой фазы является длящаяся достаточно долго (несколько минут) ретракия (уплотнение) сгустка, которая происходит за счет сокращения нитей фибрина под действием ретрактозима (тромбостенина). В результате сгусток становится плотным, из него выжимается сыворотка, а сам сгусток превращается в плотную пробку, перекрывающую сосуд - тромб.

5 фаза свертывания - фибринолиз . Хотя она фактически не связана с образованием тромба, ее считают последней фазой гемокоагуляции, так как в ходе этой фазы происходит ограничение тромба только той зоной, где он действительно необходим. Если тромб полностью закрыл просвет сосуда, то в ходе этой фазы этот просвет восстанавливается (происходит реканализация тромба ). Практически фибринолиз всегда идет параллельно с образованием фибрина, предотвращая генерализацию свертывания и ограничивая процесс. Растворение фибрина обеспечивается протеолитическим ферментом плазмином (фибринолизином ) который содержится в плазме в неактивном состоянии в виде плазминогена (профибринолизина ). Переход плазминогена в активное состояние осуществляется специальным активатором , который в свою очередь образуется из неактивных предшественников (проактиваторов ), высвобождающихся из тканей, стенок сосудов, клеток крови, особенно тромбоцитов. В процессах перевода проактиваторов и активаторов плазминогена в активное состояние большую роль играют кислые и щелочные фосфатазы крови, трипсин клеток, тканевые лизокиназы, кинины, реакция среды, XII фактор. Плазмин расщепляет фибрин на отдельные полипептиды, которые затем утилизируются организмом.

В норме кровь человека начинает свертываться уже через 3-4 минуты после вытекания из организма. Через 5-6 минут она полностью превращается в желеобразный сгусток. Способы определения времени кровотечения, скорости свертывания крови и протромбинового времени вы узнаете на практических занятиях. Все они имеют важное клиническое значение.

Ингибиторы свертывания (антикоагулянты ). Постоянство крови как жидкой среды в физиологических условиях поддерживается совокупностью ингибиторов, или физиологических антикоагулянтов, блокирующих или нейтрализующих действие коагулянтов (факторов свертывания). Антикоагулянты являются нормальными компонентами системы функциональной системы гемокоагуляции.

В настоящее время доказано, что существует ряд ингибиторов по отношению к каждому фактору свертывания крови, и, однако, наиболее изученным и имеющим практическое значение является гепарин. Гепарин - это мощный тормоз превращения протромбина в тромбин. Кроме того, он влияет на образование тромбопластина и фибрина.

Гепарина много в печени, мышцах и легких, чем и объясняется не свертываемость крови в малом круге кровотечения и связанная с этим опасность легочных кровотечений. Кроме гепарина обнаружено еще несколько естественных антикоагулянтов с антитромбиновым действием, их принято обозначать порядковыми римскими цифрами:

I. Фибрин (поскольку он в процессе свертывания поглощает тромбин).

II. Гепарин.

III. Естественные антитромбины (фосфолипопротеиды).

IV. Антипротромбин (препятствующий превращению протромбина в тромбин).

V. Антитромбин крови больных ревматизмом.

VI. Антитромбин, возникающий при фибринолизе.

Кроме этих физиологических антикоагулянтов многие химические вещества различного происхождения обладают антикоагулянтной активностью - дикумарин, гирудин (из слюны пиявок) и др. Эти препараты применятся в клинике при лечении тромбозов.

Препятствует свертыванию крови и фибринолитическая система крови . По современным представлениям она состоит из профибринолизина (плазминогена ), проактиватора и системы плазменных и тканевых активаторов плазминогена . Под влиянием активаторов плазминоген переходит в плазмин, который растворяет сгусток фибрина.

В естественных условиях фибринолитическая активность крови находится в зависимости от депо плазминогена, плазменного активатора, от условий, обеспечивающих процессы активации, и от поступления этих веществ в кровь. Спонтанная активность плазминогена в здоровом организме наблюдается при состоянии возбуждения, после инъекции адреналина, при физических напряжениях и при состояниях, связанных с шоком. Среди искусственных блокаторов фибринолитической активности крови особое место занимает гамма аминокапроновая кислота (ГАМК). В норме в плазме содержится количество ингибиторов плазмина, превышающее в 10 раз уровень запасов плазминогена в крови.

Состояние процессов гемокоагуляции и относительное постоянство или динамическое равновесие факторов свертывания и антисвертывания связано с функциональным состоянием органов системы гемокоагуляции (костного мозга, печени, селезенки, легких, сосудистой стенки). Деятельность последних, а следовательно, и состояние процесса гемокоагуляции, регулируется нервно-гуморальными механизмами. В кровеносных сосудах имеются специальные рецепторы, воспринимающих концентрацию тромбина и плазмина. Эти два вещества и программируют деятельность указанных систем.

Регуляция процессов гемокоагуляции и антигоагуляции .

Рефлекторные влияния . Важное место среди многих раздражителей, падающих на организм, занимает болевое раздражение. Боль приводит к изменению деятельности почти всех органов и систем, в том числе и системы свертывания. Кратковременное или длительное болевое раздражение ведет к ускорению свертывания крови, сопровождаемое тромбоцитозом. Присоединение к боли чувства страха приводит к еще более резкому ускорению свертывания. Болевое раздражение, нанесенное анестезированному участку кожи, не вызывает ускорения свертывания. Такой эффект наблюдается с первого дня рождения.

Большое значение имеет продолжительность болевого раздражения. При кратковременной боли сдвиги менее выражены и возврат к норме совершается в 2-3 раза быстрей, чем при длительном раздражении. Это дает основание полагать, что в первом случае принимает участие лишь рефлекторный механизм, а при длительном болевом раздражении включается и гуморальное звено, обусловливая продолжительность наступающих изменений. Большинство ученых полагает, что таким гуморальным звеном при болевом раздражении является адреналин.

Значительное ускорение свертывания крови происходит рефлекторно также при действии на организм тепла и холода. После прекращения теплового раздражения период восстановления до исходного уровня в 6-8 раз короче, чем после холодового.

Свертывание крови является компонентом ориентировочной реакции. Изменение внешней среды, неожиданное появление нового раздражителя вызывают ориентировочную реакцию и одновременно ускорение свертывания крови, что является биологически целесообразной защитной реакцией.

Влияние вегетативной нервной системы . При раздражении симпатических нервов или после инъекции адреналина свертывание ускоряется. Раздражение парасимпатического отдела НС приводит к замедлению свертывания. Показано, что вегетативная нервная система оказывает влияние на биосинтез прокоагулянтов и антикоагулянтов в печени. Имеются все основания полагать, что влияние симпатико-адреналовой системы распространяется преимущественно на факторы свертывания крови, а парасимпатической - преимущественно на факторы, препятствующие свертыванию крови. В период остановки кровотечения оба отдела ВНС выступают синергично. Их взаимодействие в первую очередь направлено на остановку кровотечения, что жизненно важно. В дальнейшем, после надежной остановки кровотечения, усиливается тонус парасимпатической НС, что приводит к повышению антикоагулятной активности, столь важной для профилактики внутрисосудистых тромбозов.

Эндокринная система и свертывание . Эндокринные железы являются важным активным звеном механизма регуляции свертывания крови. Под влиянием гормонов процессы свертывания крови претерпевают ряд изменений, а гемокоагуляция либо ускоряется, либо замедляется. Если сгруппировать гормоны по их действию на свертывание крови, то к ускоряющим свертывание будут относиться АКТГ, СТГ, адреналин, кортизон, тестостерон, прогестерон, экстракты задней доли гипофиза, эпифиза и зобной железы; замедляют свертывание тиреотропный гормон, тироксин и эстрогены.

Во всех приспособительных реакциях, в особенности протекающих с мобилизацией защитных сил организма, в поддержании относительного постоянства внутренней среды вообще и системы свертывания крови, в частности, гипофизарно-анреналовая система является важнейшим звеном нейрогуморального механизма регуляции.

Имеется значительное количество данных, свидетельствующих о наличии влияния коры головного мозга на свертывание крови. Так, свертывание крови изменяется при повреждении полушарий головного мозга, при шоке, наркозе, эпилептическом припадке. Особый интерес представляют изменения скорости свертывания крови в гипнозе, когда человеку внушают, что он ранен, и в это время свертываемость возрастает так: как будто это происходит в действительности.

Противосвертывающая система крови .

Еще в 1904 году известный немецкий ученый - коагулолог Моравиц впервые высказал предположение о наличие в организме противосвертывающей системы, которая сохраняет кровь в жидком состоянии, а также о том что свертывающая и антисвертывающая системы, находятся в состоянии динамического равновесия.

Позже эти предположения подтвердились в лаборатории, возглавляемой профессором Кудряшовым. В 30-е годы был получен тромбин, который вводился крысам с целью вызвать свертывание крови в сосудах. Оказалось, что кровь в этом случае вообще перестала свертываться. Значит, тромбин активизировал какую-то систему, которая препятствует свертыванию крови в сосудах. На основании этого наблюдения, Кудряшов пришел также к выводу о наличии противосвертывающей системы.

Под противосвертывающей системой следует понимать совокупность органов и тканей, которые синтезируют и утилизируют группу факторов, обеспечивающих жидкое состояние крови, то есть препятствующих свертыванию крови в сосудах. К таким органам и тканям относятся сосудистая система, печень, некоторые клетки крови и др. Эти органы и ткани вырабатывают вещества, которые получили на звание ингибиторов свертывания крови или естественных антикоагулянтов. Они вырабатываются в организме постоянно, в отличие от искусственных, которые вводятся при лечении претромбических состояний.

Ингибиторы свертывания крови действуют по фазам. Предполагается, что механизм их действия заключается либо в разрушении, либо в связывании факторов свертывания крови.

В 1 фазе в качестве антикоагулянтов срабатывают: гепарин (универсальный ингибитор) и антипротромбиназы.

Во 2 фазе срабатывают ингибиторы тромбина: фибриноген, фибрин с продуктами своего распада - полипептиды, продукты гидролиза тромбина, претромбин 1 и II, гепарин и естественный антитромбин 3, который относится к группе глюкозоаминогликанов.

При некоторых патологических состояниях, например, заболевания сердечно - сосудистой системы, в организме появляются дополнительные ингибиторы.

Наконец, имеет место ферментативный фибринолиз, (фибринолитическая система) протекающий в 3 фазы. Так, если в организме много образуется фибрина или тромбина, то моментально включается фибринолитическая система и происходит гидролиз фибрина. Большое значение в сохранении жидкого состояния крови имеет неферментативный фибринолиз, о котором говорилось раньше.

По Кудряшову различают две противосвертывающие системы:

I-ая имеет гуморальную природу. Она срабатывает постоянно, осуществляя выброс всех уже перечисленных антикоагулянтов, исключая гепарин. II-ая - аварийная противосвертывающая система, которая обусловлена нервными механизмами, связанными с функциями определенных нервных центров. Когда в крови накапливается угрожающее количество фибрина или тромбина, происходит раздражение соответствующих рецепторов, что через нервные центры активизирует противосвертывающую систему.

Как свертывающая, так и противосвертывающая система регулируются. Давно было замечено, что под влиянием нервной системы, а также некоторых веществ, происходит либо гипер-, либо гипокоагуляция. Например, при сильном болевом синдроме, имеющем место при родах, может развиваться тромбоз в сосудах. Под влиянием стрессовых напряжений также могут образовываться в сосудах тромбы.

Свертывающая и антисвертывающая системы взаимосвязаны, находятся под контролем как нервных, так и гуморальных механизмов.

Можно предположить, что существует функциональная система, обеспечивающая свертывание крови, которая состоит из воспринимающего звена, представленного специальными хеморецепторами, заложенными в сосудистых рефлексогенных зонах (дуга аорты и синокаротидная зона), которые улавливают факторы, обеспечивающие свертывание крови. Второе звено функциональной системы - это механизмы регуляции. К ним относятся нервный центр, получающий информацию с рефлексогенных зон. Большинство ученых предполагает, что этот нервный центр, обеспечивающий регуляцию свертывающей системы, находится в области гипоталамуса. Эксперименты над животными показывают, что при раздражении задней части гипоталамуса имеет место чаще гиперкоагуляция, а при раздражении передней части - гипокоагуляция. Эти наблюдения доказывают влияние гипоталамуса на процесс свертывания крови, и наличие в нем соответствующих центров. Через этот нервный центр осуществляется контроль за синтезом факторов, обеспечивающих свертывание крови.

К гуморальным механизмам относятся вещества, меняющие скорость свертывания крови. Это прежде всего гормоны: АКТГ, СТГ, глюкокортикоиды, ускоряющие свертывание крови; инсулин действует двуфазно - в течение первых 30 минут ускоряет свертывание крови, а затем в течение нескольких часов - замедляет.

Минералокортикоиды (альдостерон) снижают скорость свертывания крови. Половые гормоны действуют по-разному: мужские ускоряют свертывание крови, женские действуют двояко: одни из них увеличивают скорость свертывание крови - гормоны желтого тела. другие же, замедляют (эстрогены)

Третье звено - органы - исполнители, к которым, прежде всего, относится печень, вырабатывающая факторы свертывания, а также клетки ретикулярной системы.

Как работает функциональная система? Если концентрация каких - либо факторов обеспечивающих процесс свертывания крови, возрастает или падает, то это воспринимается хеморецепторами. Информация от них идет в центр регуляции свертывания крови, а затем на органы - исполнители, и по принципу обратной связи их выработка или тормозится или увеличивается.

Регулируется также и антисвертывающая система, обеспечивающая крови жидкое состояние. Воспринимающее звено этой функциональной системы находится в сосудистых рефлексогенных зонах и представлено специфическими хеморецепторами, улавливающими концентрацию антикоагулянтов. Второе звено представлено нервным центром противосвертывающей системы. По данным Кудряшова, он находится в продолговатом мозге, что доказывается рядом экспериментов. Если, например, выключить его такими вещества ми, как аминозин, метилтиурацил и другими, то кровь начинает свертываться в сосудах. К исполнительным звеньям относятся органы, синтезирующие антикоагулянты. Это сосудистая стенка, печень, клетки крови. Срабатывает функциональная система, препятствующая свертыванию крови следующим образом: много антикоагулянтов - их синтез тормозится, мало - возрастает (принцип обратной связи).

Рекомендуем другие статьи
Заварной молочный бисквит на молоке Шоколадный бисквит с молоком
Заварной молочный бисквит на молоке Шоколадный бисквит с молоком
Кто такой пророк Илия и за что его почитают православные христиане?
Кто такой пророк Илия и за что его почитают православные христиане?
Молитвы против колдовства
Молитвы против колдовства