Эпигенетика механизмы. Между строк ДНК: чем занимается эпигенетика? Трансгенеративные эпигенетические эффекты

Пожалуй, самое емкое и в то же время точное определение эпигенетики принадлежит выдающемуся английскому биологу, нобелевскому лауреату Питеру Медавару: «Генетика предполагает, а эпигенетика располагает».

Знаете ли вы, что наши клетки обладают памятью? Они помнят не только то, что вы обычно едите на завтрак, но и чем питались во время беременности ваша мама и бабушка. Ваши клетки хорошо помнят, занимаетесь ли вы спортом и как часто употребляете алкоголь. Память клеток хранит в себе ваши встречи с вирусами и то, насколько сильно вас любили в детстве. Клеточная память решает, будете ли вы склонны к ожирению и депрессиям. Во многом благодаря клеточной памяти мы не похожи на шимпанзе, хотя имеем с ним примерно одинаковый состав генома. И эту удивительную особенность наших клеток помогла понять наука эпигенетика.

Эпигенетика - довольно молодое направление современной науки, и пока она не так широко известна, как ее «родная сестра» генетика. В переводе с греческого предлог «эпи-» означает «над», «выше», «поверх». Если генетика изучает процессы, которые ведут к изменениям в наших генах, в ДНК, то эпигенетика исследует изменения активности генов, при которых структура ДНК остается прежней. Можно представить, будто некий «командир» в ответ на внешние стимулы, такие как питание, эмоциональные стрессы, физические нагрузки, отдает приказы нашим генам усилить или, наоборот, ослабить их активность.

Управление мутацией

Развитие эпигенетики как отдельного направления молекулярной биологии началось в 1940-х. Тогда английский генетик Конрад Уоддингтон сформулировал концепцию «эпигенетического ландшафта», объясняющую процесс формирования организма. Долгое время считалось, что эпигенетические превращения характерны лишь для начального этапа развития организма и не наблюдаются во взрослом возрасте. Однако в последние годы была получена целая серия экспериментальных доказательств, которые произвели в биологии и генетике эффект разорвавшейся бомбы.

Переворот в генетическом мировоззрении произошел в самом конце прошлого века. Сразу в нескольких лабораториях был получен ряд экспериментальных данных, заставивших генетиков сильно призадуматься. Так, в 1998 году швейцарские исследователи под руководством Ренато Паро из Университета Базеля проводили эксперименты с мухами дрозофилами, у которых вследствие мутаций был желтый цвет глаз. Обнаружилось, что под воздействием повышения температуры у мутантных дрозофил рождалось потомство не с желтыми, а с красными (как в норме) глазами. У них активировался один хромосомный элемент, который и менял цвет глаз.

К удивлению исследователей, красный цвет глаз сохранялся у потомков этих мух еще в течение четырех поколений, хотя они уже не подвергались тепловому воздействию. То есть произошло наследование приобретенных признаков. Ученые были вынуждены сделать сенсационный вывод: вызванные стрессом эпигенетические изменения, не затронувшие сам геном, могут закрепляться и передаваться следующим поколениям.

Но, может, такое бывает только у дрозофил? Не только. Позже выяснилось, что у людей влияние эпигенетических механизмов тоже играет очень большую роль. Например, была выявлена закономерность, что предрасположенность взрослых людей к диабету 2-го типа может во многом зависеть от месяца их рождения. И это при том, что между влиянием определенных факторов, связанных со временем года, и возникновением самого заболевания проходит 50−60 лет. Это наглядный пример так называемого эпигенетического программирования.

Что же может связывать предрасположенность к диабету и дату рождения? Новозеландским ученым Питеру Глюкману и Марку Хансону удалось сформулировать логическое объяснение этого парадокса. Они предложили «гипотезу несоответствия» (mismatch hypothesis), согласно которой в развивающемся организме может происходить «прогностическая» адаптация к условиям обитания, ожидающимся после рождения. Если прогноз подтверждается, это увеличивает шансы организма на выживание в мире, где ему предстоит жить. Если нет - адаптация становится дезадаптацией, то есть болезнью.

К примеру, если во время внутриутробного развития плод получает недостаточное количество пищи, в нем происходят метаболические перестройки, направленные на запасание пищевых ресурсов впрок, «на черный день». Если после рождения пищи действительно мало, это помогает организму выжить. Если же мир, в который попадает человек после рождения, оказывается более благополучным, чем прогнозировалось, такой «запасливый» характер метаболизма может привести к ожирению и диабету 2-го типа на поздних этапах жизни.

Опыты, проведенные в 2003 году американскими учеными из Дюкского университета Рэнди Джиртлом и Робертом Уотерлендом, уже стали хрестоматийными. Несколькими годами ранее Джиртлу удалось встроить искусственный ген обычным мышам, из-за чего те рождались желтыми, толстыми и болезненными. Создав таких мышей, Джиртл с коллегами решили проверить: нельзя ли, не удаляя дефектный ген, сделать их нормальными? Оказалось, что можно: они добавили в корм беременным мышам агути (так стали называть желтых мышиных «монстров») фолиевую кислоту, витамин В 12 , холин и метионин, и в результате этого появилось нормальное потомство. Пищевые факторы оказались способными нейтрализовать мутации в генах. Причем воздействие диеты сохранялось и в нескольких последующих поколениях: детеныши мышей агути, родившиеся нормальными благодаря пищевым добавкам, сами рождали нормальных мышей, хотя питание у них было уже обычное.

Можно уверенно сказать, что период беременности и первых месяцев жизни наиболее важен в жизни всех млекопитающих, в том числе и человека. Как метко выразился немецкий нейробиолог Петер Шпорк, «в преклонных годах на наше здоровье порой гораздо сильнее влияет рацион нашей матери в период беременности, чем пища в текущий момент жизни».

Судьба по наследству

Наиболее изученный механизм эпигенетической регуляции активности генов - процесс метилирования, который заключается в добавлении метильной группы (одного атома углерода и трех атомов водорода) к цитозиновым основаниям ДНК. Метилирование может влиять на активность генов несколькими способами. В частности, метильные группы могут физически препятствовать контакту фактора транскрипции (белка, контролирующего процесс синтеза информационной РНК на матрице ДНК) со специфичными участками ДНК. С другой стороны, они работают в связке с метилцитозин-связывающими белками, участвуя в процессе ремоделирования хроматина - вещества, из которого состоят хромосомы, хранилища наследственной информации.

Метилирование ДНК
Метильные группы присоединяются к цитозиновым основаниям, не разрушая и не изменяя ДНК, но влияя на активность соответствующих генов. Существует и обратный процесс - деметилирование, при котором метильные группы удаляются и первоначальная активность генов восстанавливается" border="0">

Метилирование участвует во многих процессах, связанных с развитием и формированием всех органов и систем у человека. Один из них - инактивация X-хромосом у эмбриона. Как известно, самки млекопитающих обладают двумя копиями половых хромосом, обозначаемых как X-хромосома, а самцы довольствуются одной X и одной Y-хромосомой, которая значительно меньше по размеру и по количеству генетической информации. Чтобы уравнять самцов и самок в количестве генных производимых продуктов (РНК и белков), большинство генов на одной из X-хромосом у самок выключается.

Кульминация этого процесса происходит на стадии бластоцисты, когда зародыш состоит из 50−100 клеток. В каждой клетке хромосома для инактивации (отцовская или материнская) выбирается случайным образом и остается неактивной во всех последующих генерациях этой клетки. С этим процессом «перемешивания» отцовских и материнских хромосом связан тот факт, что женщины намного реже страдают заболеваниями, связанными с X-хромосомой.

Метилирование играет важную роль в клеточной дифференцировке - процессе, благодаря которому «универсальные» эмбриональные клетки развиваются в специализированные клетки тканей и органов. Мышечные волокна, костная ткань, нервные клетки - все они появляются благодаря активности строго определенной части генома. Также известно, что метилирование играет ведущую роль в подавлении большинства разновидностей онкогенов, а также некоторых вирусов.

Метилирование ДНК имеет наибольшее прикладное значение из всех эпигенетических механизмов, так как оно напрямую связано с пищевым рационом, эмоциональным статусом, мозговой деятельностью и другими внешними факторами.

Данные, хорошо подтверждающие этот вывод, были получены в начале этого века американскими и европейскими исследователями. Ученые обследовали пожилых голландцев, родившихся сразу после войны. Период беременности их матерей совпал с очень тяжелым временем, когда в Голландии зимой 1944−1945 годов был настоящий голод. Ученым удалось установить: сильный эмоциональный стресс и полуголодный рацион матерей самым негативным образом повлиял на здоровье будущих детей. Родившись с малым весом, они во взрослой жизни в несколько раз чаще были подвержены болезням сердца, ожирению и диабету, чем их соотечественники, родившиеся на год или два позднее (или ранее).

Анализ их генома показал отсутствие метилирования ДНК именно в тех участках, где оно обеспечивает сохранность хорошего здоровья. Так, у пожилых голландцев, чьи матери пережили голод, было заметно понижено метилирование гена инсулиноподобного фактора роста (ИФР), из-за чего количество ИФР в крови повышалось. А этот фактор, как хорошо известно ученым, имеет обратную связь с продолжительностью жизни: чем выше в организме уровень ИФР, тем жизнь короче.

Позднее американский ученый Ламбер Люмэ обнаружил, что и в следующем поколении дети, родившиеся в семьях этих голландцев, также появлялись на свет с ненормально малым весом и чаще других болели всеми возрастными болезнями, хотя их родители жили вполне благополучно и хорошо питались. Гены запомнили информацию о голодном периоде беременности бабушек и передали ее даже через поколение, внукам.

Многоликая эпигенетика

Эпигенетические процессы реализуются на нескольких уровнях. Метилирование действует на уровне отдельных нуклеотидов. Следующий уровень - это модификация гистонов, белков, участвующих в упаковке нитей ДНК. От этой упаковки также зависят процессы транскрипции и репликации ДНК. Отдельная научная ветвь - РНК-эпигенетика - изучает эпигенетические процессы, связанные с РНК, в том числе метилирование информационной РНК.

Гены не приговор

Наряду со стрессом и недоеданием на здоровье плода могут влиять многочисленные вещества, искажающие нормальные процессы гормональной регуляции. Они получили название «эндокринные дизрапторы» (разрушители). Эти вещества, как правило, имеют искусственную природу: человечество получает их промышленным способом для своих нужд.

Самый яркий и негативный пример - это, пожалуй, бисфенол-А, уже много лет применяющийся в качестве отвердителя при изготовлении изделий из пластмасс. Он содержится в некоторых видах пластиковой тары - бутылок для воды и напитков, пищевых контейнеров.

Отрицательное воздействие бисфенола-А на организм заключается в способности «уничтожать» свободные метильные группы, необходимые для метилирования, и подавлять ферменты, прикрепляющие эти группы к ДНК. Биологи из Гарвардской медицинской школы обнаружили способность бисфенола-А тормозить созревание яйцеклетки и тем самым приводить к бесплодию. Их коллеги из Колумбийского университета обнаружили способность бисфенола-А стирать различия между полами и стимулировать рождение потомства с гомосексуальными наклонностями. Под воздействием бисфенола нарушалось нормальное метилирование генов, кодирующих рецепторы к эстрогенам, женским половым гормонам. Из-за этого мыши-самцы рождались с «женским» характером, покладистыми и спокойными.

К счастью, существуют продукты, оказывающие положительное влияние на эпигеном. Например, регулярное употребление зеленого чая может снижать риск онкозаболеваний, поскольку в нем содержится определенное вещество (эпигаллокатехин-3-галлат), которое может активизировать гены-супрессоры (подавители) опухолевого роста, деметилируя их ДНК. В последние годы популярен модулятор эпигенетических процессов генистеин, содержащийся в продуктах из сои. Многие исследователи связывают содержание сои в рационе жителей азиатских стран с их меньшей подверженностью некоторым возрастным болезням.

Изучение эпигенетических механизмов помогло понять важную истину: очень многое в жизни зависит от нас самих. В отличие от относительно стабильной генетической информации, эпигенетические «метки» при определенных условиях могут быть обратимыми. Этот факт позволяет рассчитывать на принципиально новые методы борьбы с распространенными болезнями, основанные на устранении тех эпигенетических модификаций, которые возникли у человека под воздействием неблагоприятных факторов. Применение подходов, направленных на корректировку эпигенома, открывает перед нами большие перспективы.

Эпигенетика - относительно новая отрасль генетики, которую называют одним из наиболее важных биологических открытий с момента обнаружения ДНК. Раньше считалось, что набор генов, с которым мы рождаемся, необратимо определяет нашу жизнь. Однако теперь известно, что гены можно «включать» и «выключать», а также добиться их большей или меньшей экспрессии под воздействием различных факторов образа жизни. сайт расскажет, что такое эпигенетика, как она работает, и что Вы можете сделать, чтобы повысить шансы на выигрыш в «лотерею здоровья».

Эпигенетика: изменения в образе жизни - ключ к изменению генов

Эпигенетика - наука, которая изучает процессы, приводящие к изменению активности генов без изменения последовательности ДНК. Проще говоря, эпигенетика изучает воздействие внешних факторов на активность генов.

В ходе проекта «Геном человека» было идентифицировано 25,000 генов в человеческой ДНК. ДНК можно назвать кодом, который организм использует для построения и перестройки самого себя. Однако генам и самим нужны «инструкции», по которым они определяют необходимые действия и время их выполнения.

Эпигенетические модификации и являются теми самыми инструкциями. Существует несколько видов таких модификаций, однако двумя основными из них являются те, которые затрагивают метильные группы (углерод и водород) и гистоны (белки).

Чтобы понять, как работают модификации, представим, что ген - это лампочка. Метильные группы действуют в роли выключателя света (т.е. гена), а гистоны - в качестве регулятора силы света (т.е. они регулируют уровень активности генов). Так вот, считается, что у человека есть четыре миллиона таких выключателей, которые приводятся в действие под влиянием образа жизни и внешних факторов.

Ключом к пониманию влияния внешних факторов на активность генов стали наблюдения за жизнью однояйцевых близнецов. Наблюдения показали, насколько сильными могут быть изменения в генах таких близнецов, ведущих разный образ жизни в разных внешних условиях. По идее, у однояйцевых близнецов болезни должны быть «общими», однако зачастую это не так: алкоголизм, болезнь Альцгеймера, биполярное расстройство, шизофрения, диабет, рак, болезнь Крона и ревматоидный артрит могут проявляться только у одного близнеца в зависимости от различных факторов. Причиной этого является эпигенетический дрифт - возрастное изменение экспрессии генов.

Секреты эпигенетики: как факторы образа жизни влияют на гены

Исследования в области эпигенетики показали, что только 5% генных мутаций, связанных с болезнями, являются полностью детерминированными; на остальные 95% можно повлиять посредством питания, поведения и прочих факторов внешней среды. Программа здорового образа жизни позволяет изменить активность от 4000 до 5000 различных генов.

Мы не просто являемся суммой генов, с которыми были рождены. Именно человек является пользователем, именно он управляет своими генами. При этом не столь важно, какие «генетические карты» раздала Вам природа - важно, что Вы с ними будете делать.

Эпигенетика находится на начальной стадии развития, многое еще предстоит узнать, однако существуют сведения о том, какие основные факторы образа жизни влияют на экспрессию генов.

Питание, сон и упражнения

Не удивительно, что питание способно влиять на состояние ДНК. Рацион, насыщенный переработанными углеводами, приводит к «атакам» ДНК высокими уровнями глюкозы в крови. С другой стороны, обратить повреждения ДНК могут:

сульфорафан (содержится в брокколи);
куркумин (в составе куркумы);
эпигаллокатехин-3-галлат (есть в зеленом чае);
ресвератрол (содержится в винограде и вине).

Что касается сна, всего неделя недосыпа негативно сказывается на активности более 700 генов. На экспрессии генов (117) положительно сказываются занятия спортом.

Стресс, отношения и даже мысли

Эпигенетики утверждают, что не только такие «материальные» факторы, как диета, сон и спорт, влияют на гены. Как оказывается, стресс, отношения с людьми и Ваши мысли тоже являются весомыми факторами, влияющими на экспрессию генов. Так:

медитация подавляет экспрессию провоспалительных генов, помогая бороться с воспалениями, т.е. защититься от болезни Альцгеймера, рака, болезней сердца и диабета; при этом эффект такой практики виден уже через 8 часов занятий;
400 научных исследований показали, что проявление благодарности, доброта, оптимизм и различные техники, которые задействуют разум и тело, положительно влияют на экспрессию генов;
отсутствие активности, плохое питание, постоянные негативные эмоции, токсины и вредные привычки, а также травмы и стрессы запускают негативные эпигенетичекие изменения.

Длительность результатов эпигенетических изменений и будущее эпигенетики

Одним из наиболее потрясающих и противоречивых открытий является то, что эпигенетические изменения передаются следующим поколениям без изменения последовательности генов. Доктор Митчелл Гейнор, автор книги «План генной терапии: Возьмите генетическую судьбу под контроль при помощи питания и образа жизни», считает, что экспрессия генов также передается по наследству.

Эпигенетика, считает доктор Рэнди Джиртл, доказывает, что мы также несем ответственность за целостность нашего генома. Раньше мы считали, что от генов зависит все. Эпигенетика позволяет понять, что наше поведение и привычки могут повлиять на экспрессию генов у будущих поколений.

Эпигенетика - сложная наука, которая имеет огромный потенциал. Специалистам предстоит проделать еще много работы, чтобы определить, какие именно факторы окружающей среды влияют на наши гены, как мы можем (и можем ли) обратить заболевания вспять или максимально эффективно их предотвратить.

4612 0

В последние годы медицинская наука все чаще переключает свое внимание с изучения генетического кода на таинственные механизмы, при помощи которых ДНК реализовывает свой потенциал: упаковывается и взаимодействует с протеинами наших клеток.

Так называемые эпигенетические факторы наследуемы, обратимы и играют колоссальную роль в сохранении здоровья целых поколений.

Эпигенетические изменения в клетке могут запускать рак, неврологические и психические заболевания, аутоиммунные нарушения – неудивительно, что эпигенетика приковывает внимание врачей и исследователей из разных областей.

Недостаточно, чтобы в ваших генах была закодирована правильная последовательность нуклеотидов. Экспрессия каждого гена – это невероятно сложный процесс, который требует идеальной координации действий сразу нескольких молекул-участников.

Эпигенетика создает для медицины и науки дополнительные проблемы, в которых мы только начинаем разбираться.

Каждая клеточка нашего тела (за немногими исключениями) содержит одну и ту же ДНК, подаренную родителями. Тем не менее, не все части ДНК могут одновременно быть активными. В клетках печени работают одни гены, в клетках кожи другие, в нервных клетках третьи – именно поэтому наши клетки разительно отличаются друг от друга и имеют собственную специализацию.

Эпигенетические механизмы гарантируют, что в клетке определенного типа будет работать код, присущий только этому типу.

На протяжении человеческой жизни те или иные гены могут «спать» или внезапно активироваться. На эти малопонятные изменения влияют миллиарды жизненных событий – переезд в новую местность, развод с женой, посещение спортзала, похмелье или испорченный бутерброд. Практически все события в жизни, большие и маленькие, способны отразиться на активности тех или иных генов внутри нас.

Определение эпигенетики

На протяжении многих лет слова «эпигенезис» и «эпигенетика» использовалось в самых разных областях биологии, и лишь сравнительно недавно ученые пришли к консенсусу, установив их окончательное значение. Только в 2008 году на встрече в Колд-Спринг-Харбор с путаницей было покончено раз и навсегда – было предложено официальное определение эпигенетики и эпигенетических изменений.

Эпигенетические изменения - это наследуемые изменения в экспрессии генов и фенотипе клетки, которые не затрагивают последовательности самой ДНК. Под фенотипом понимают всю совокупность характеристик клетки (организма) – в нашем случае это и структура костной ткани, и биохимические процессы, интеллект и поведение, оттенок кожи и цвет глаз и т.д.

Конечно, фенотип организма зависит от его генетического кода. Но чем дальше ученые углублялись в вопросы эпигенетики, тем очевиднее становилось, что некоторые характеристики организма наследуются через поколения без изменений генетического кода (мутаций).

Для многих это стало откровением: организм может меняться без изменения генов, и передавать эти новые черты потомкам.

Эпигенетические исследования последних лет доказали, что факторы окружающей среды – проживание среди курильщиков, постоянные стрессы, неправильное питание – могут привести к серьезным сбоям в функционировании генов (но не в их структуре), и что эти сбои легко передаются будущим поколениям. Хорошая новость в том, что они обратимы, и в каком-то N-ном поколении могут раствориться без следа.

Чтобы лучше понять силу эпигенетики, представим себе нашу жизнь в виде длинного кино.

Наши клетки – актеры и актрисы, а наша ДНК – это заранее подготовленный сценарий, в котором каждое слово (ген) дает актерскому составу нужные команды. В этой картине эпигенетика – режиссер. Сценарий может быть одним и тем же, но режиссер наделен властью удалять определенные сцены и фрагменты диалогов. Так и в жизни, эпигенетика решает, что и как скажет каждая клеточка нашего огромного тела.

Эпигенетика и здоровье

Метилирование, изменения в белках-гистонах или нуклеосомах («упаковщиках ДНК») могут наследоваться и приводить к болезням.

Наиболее изученным аспектом эпигенетики является метилирование. Это процесс присоединения метильных (СН3-) групп к ДНК.

Обычно метилирование влияет на транскрипцию генов – копирование ДНК на РНК, или первый шаг в репликации ДНК.

Исследование 1969 года впервые показало, что метилирование ДНК способно изменить долговременную память индивидуума. С того момента роль метилирования в развитии многочисленных заболеваний стала более понятной.

Заболевания иммунной системы

Собранные за последние годы факты говорят нам о том, что утрата эпигенетического контроля над сложными иммунными процессами может привести к аутоиммунным заболеваниям. Так, аномальное метилирование в Т-лимфоцитах наблюдают у людей, страдающих волчанкой – воспалительным заболеванием, при котором иммунная система поражает органы и ткани хозяина.

Другие ученые уверены, что метилирование ДНК – это истинная причина развития ревматоидного артрита.

Нейропсихиатрические заболевания

Некоторые психические болезни, расстройства аутистического спектра и нейродегенеративные заболевания связаны с эпигенетическим компонентом. В частности, с ДНК-метилтрансферазами (DNMT) – группой ферментов, передающих метильную группу на нуклеотидные остатки ДНК.

Уже практически доказана роль метилирования ДНК в развитии болезни Альцгеймера. Крупное исследование выявило, что даже при отсутствии клинических симптомов гены нервных клеток у больных, склонных к болезни Альцгеймера, метилированы иначе, нежели в нормальном мозге.

Теория о роли метилирования в развитии аутизма была предложена давно. Многочисленные вскрытия с изучением мозга больных людей подтверждают, что в их клетках недостаточно протеина MECP2 (метил- CpG-связывающий белок 2). Это исключительно важная субстанция, связывающая и активирующая метилированные гены. В отсутствие MECP2 нарушается работа головного мозга .

Онкологические заболевания

Достоверно известно, что рак зависит от генов. Если до 80-х годов полагали, что дело только в генетических мутациях, то теперь ученые знают о роли эпигенетических факторов в возникновении, прогрессировании рака, и даже в его устойчивости к лечению.

В 1983 году рак стал первой болезнью человека, которую связали с эпигенетикой. Тогда ученые обнаружили, что клетки колоректального рака гораздо меньше метилированы, чем нормальные клетки кишечника. Нехватка метильных групп приводит к нестабильности в хромосомах, и запускается онкогенез. С другой стороны, избыток метильных групп в ДНК «усыпляет» некоторые гены, ответственные за подавление рака.

Поскольку эпигенетические изменения обратимы, то дальнейшие исследования открыли дорогу к инновационной терапии рака.

В оксфордском журнале Carcinogenesis от 2009 года ученые писали: «Тот факт, что эпигенетические изменения, в отличие от генетических мутаций, потенциально обратимы и могут быть восстановлены до нормального состояния, делает эпигенетическую терапию перспективной опцией».

Эпигенетика все еще является молодой наукой, но благодаря многогранному влиянию эпигенетических изменений на клетки, ее успехи уже сегодня поражают воображение. Жаль, что не ранее чем через 30-40 лет наши потомки смогут полностью осознать, как много она значит здоровья человечества.

: магистр фармации и профессиональный медицинский переводчик