Симптомы и лечение облитерирующего бронхиолита. Облитерирующий бронхиолит. Причины. Симптомы. Диагностика. Лечение Можно ли остановить развитие облитерирующего бронхиолита

Чаще встречается у детей первого года жизни. Считается, что облитерирующий бронхиолит у детей является проявлением неспецифической тканевой реакции на уровне терминальных бронхов на различные повреждающие факторы. В этой статье мы подробно рассмотрим его симптомы и способы лечения, а также расскажем о хронической форме заболевания.

Лечение облитерирующего бронхиолита

Это распространённое поражение эпителия бронхиол с последующей организацией экссудата и гранулематозной реакцией, а затем и облитерацией их просвета.

Причины : чаще всего облитерирующий бронхиолит у детей развивается при инфекции, вызванной аденовирусами серотипов 1, 7 и 21; возможна и роль РСВ. При этом поражаются терминальные бронхиолы и мелкие (до 1 мм в диаметре) бронхи. Происходит полная деструкция слизистой оболочки с последующей облитерацией просвета бронхиол фиброзной тканью. В поражённых участках также развивается эндартериит с облитерацией артериол. В последующем в поражённом участке развивается либо склерозирование, либо повышение воздушности на фоне атрофии альвеолярной ткани. Нарушение лёгочного кровотока также способствует развитию эмфиземы.

Симптомы : Тяжёлая дыхательная недостаточность, развивающаяся на фоне аденовирусной инфекции: фебрильной лихорадки, конъюнктивита, ринофарингита. А также:

У ребенка развивается тяжёлая смешанная одышка, цианоз, тахипноэ, иногда появляется свистящее дыхание.
В лёгких выслушивают асимметричные мелкопузырчатые и крепитирующие хрипы.

В наиболее тяжёлых случаях к этим симптомам возможно присоединение бактериальной пневмонии, а нарастание дыхательной недостаточности может потребовать проведения ИВЛ. При нарастающей дыхательной недостаточности возможен летальный исход.

Обструктивные явления в большинстве случаев сохраняются длительно (от 12 недель до 1 месяца), периодически нарастая после нормализации температуры тела. При прогрессирующем течении и сохранении признаков дыхательной недостаточности может сформироваться так называемое "сверхпрозрачное" лёгкое (синдром Маклеода). Нередок исход в хронический облитерирующий бронхит.

Диагностика . Лабораторные и инструментальные исследования, которыми проводят диагностику облитерирующего бронхиолита: на рентгенограммах органов грудной клетки выявляют характерное тотальное затемнение лёгочной ткани. Часто участки пониженной прозрачности чередуются с воздушными участками - "ватное лёгкое". При исследовании газового состава крови выявляют гипоксемию и гиперкапнию. В анализе периферической крови обнаруживают увеличение СОЭ, нейтрофильный лейкоцитоз.

Лечение . Наиболее эффективно раннее назначение глюкокортикоидов (преднизолон 23 мг/кг/сут); по мере уменьшения дозы назначают бронхолитики, вибрационный массаж, постуральный дренаж, по показаниям антибиотики.

Хронический облитерирующий бронхиолит

Это тяжёлое прогрессирующее поражение мелких бронхов, бронхиол и артериол, характеризующееся затяжной прогрессирующей бронхиальной обструкцией.

Болезнь в хронической форме является следствием острого облитерирующего бронхиолита. Возникает у детей раннего возраста, как осложнение ОРВИ, вызванных аденовирусами серотипов 3, 7 и 21, РСВ или вирусом кори, у старших детей - при легионеллёзной и микоплазменной инфекциях. Облитерация бронхиол и артериол одного или нескольких участков лёгких приводит к нарушению лёгочного кровотока и развитию эмфиземы.

Симптомы

Клиническая картина варьирует в зависимости от локализации и объёма поражения. Выделяют несколько вариантов облитерирующего бронхиолита:

односторонний тотальный вариант (синдром одностороннего сверхпрозрачного лёгкого, синдром Маклеода),
односторонний или двусторонний очаговый вариант,
и односторонний или двусторонний долевой вариант.

Наиболее часто наблюдают односторонний очаговый вариант.

Основной клинический симптом - одышка, которая беспокоит ребенка при физической нагрузке, а при прогрессировании заболевания и в покое. Кашель при облитерирующем бронхиолите бывает непостоянным при одностороннем, и постоянным при двустороннем варианте поражения; он обычно сухой или влажный малопродуктивный, с выделением скудной слизистой мокроты. Лечение облитерирующего бронхиолита нужно начинать оперативно.

Нередко бронхообструктивный синдром рецидивирует непрерывно, что утяжеляет клиническую картину и может приводить к ошибочной диагностике бронхиальной астмы. При значительных объёмах поражения присутствуют симптомы хронической гипоксемии: цианоз, утолщение фаланг пальцев по типу "барабанных палочек". Над поражёнными участками лёгких на фоне ослабления дыхания выслушивают стойкие мелкопузырчатые влажные хрипы.

Диагностика

Лабораторные и инструментальные методы, которыми исследуют облитерирующий бронхиолит у детей в хронической форме: рентгенография органов грудной клетки обнаруживает повышение прозрачности поражённых участков лёгкого, обеднение лёгочного рисунка. При "тотальном" варианте визуализируется односторонняя тотальная сверхпрозрачность лёгкого с уменьшением его в размерах. При исследовании функции внешнего дыхания выявляют обструктивные нарушения: значительное увеличение остаточного объёма лёгких при нормальном среднем значении общей ёмкости лёгких. Для всех больных облитерирующим бронхиолитом характерны гипоксемия и гиперкапния разной степени выраженности. При сцинтипневмографии выявляют многократное снижение лёгочного кровотока. Бронхоскопия позволяет обнаружить характерный катаральный эндобронхит. При бронхографии выявляют отсутствие заполнения контрастным веществом дистальной трети бронхов поражённого участка лёгкого.

По данным ЭКГ, ЭхоКГ, допплерокардиографии определяют признаки лёгочной гипертензии, хронического лёгочного сердца.

Средства лечения

В периоде обострения чтобы провести лечение назначают антибиотики с учётом чувствительности выделенной у больных микрофлоры. Для купирования бронхообструктивных явлений используют весь спектр бронхолитических средств. Также назначают муколитические и отхаркивающие средства, массаж грудной клетки, дыхательную гимнастику.

Прогноз лечения : после того как будет проведена терапия бронхиолита с односторонними вариантами очаговых поражений лёгких, прогноз относительно благоприятный. При наличии двусторонних поражений и тяжёлых вентиляционных нарушений у ребенка рано формируется хроническая лёгочно-сердечная недостаточность.

Облитерирующий бронхиолит - заболевание из группы «болезней малых дыхательных путей», при котором поражаются бронхиолы - дыхательные пути диаметром менее 2-3 мм, не имеющие хрящевой основы и слизистых желез.

Различают терминальные и респираторные бронхиолы. Терминальные (мембранозные) бронхиолы относятся к воздухопроводящим дыхательным путям, их стенка содержит гладкомышечные клетки. Терминальные бронхиолы делятся на респираторные бронхиолы 1, 2, 3 порядка.

Респираторные бронхиолы 3 порядка разветвляются на альвеолярные ходы, которые ветвятся от 1 до 4 раз и заканчиваются альвеолярными мешками. Три генерации респираторных бронхиол, альвеолярные ходы и альвеолярные мешки составляют респираторный отдел, в котором происходит газообмен между воздухом и кровью.

Стенка респираторных бронхиол содержит реснитчатые эпителиальные клетки и альвеолоциты и не имеет гладкомышечных клеток. Количество реснитчатых клеток по мере ветвления респираторных бронхиол убывает и увеличивается количество нереснитчатых кубических клеток.

Респираторные бронхиолы относятся к переходным дыхательным путям, т.е. принимают участие и в проведении воздуха и в газообмене.

Площадь сечения малых дыхательных путей составляет 53-186 см 3 , что во много раз превышает площадь трахеи (3-4 см 3) и крупных бронхов (4-10 см 3). На долю малых дыхательных путей приходится лишь 20% от общего дыхательного сопротивления. Вот почему поражение бронхиол на ранних стадиях заболевания может не сопровождаться выраженной симптоматикой. Яркая клиническая картина появляется при далеко зашедшем поражении малых дыхательных путей.

Причины и патогенез облитерирующего бронхиолита

Основными причинами заболевания являются:

пересадка комплекса сердце-легкие, костного мозга;
вирусные инфекции (респираторно-синцитиальный вирус, ВИЧ, аденовирус, цитомегаловирус и др.);
микоплазменная инфекция;
ингаляции токсических веществ (диоксиды серы, азота, хлор, фосген, аммиак, хлорпикрин и др.);
диффузные заболевания соединительной ткани (ревматоидный артрит, системная красная волчанка, синдром Шегрена);
прием некоторых лекарственных средств (Д-пеницилламина, препаратов золота, сульфасалазина);
воспалительные заболевания кишечника;
лучевая терапия;
IgA-нефропатия;
синдром Стивена-Джонсона (разновидность острой многоформной экссудативной эритемы, характеризующейся крайне тяжелым течением).

Наиболее хорошо изучены формы, развившиеся после трансплантации легкого. В большинстве случаев причину облитерирующего бронхиолита удается выяснить. Если причина неизвестна, говорят об идиопатической форме заболевания.

При облитерирующем бронхиолите в бронхиолах развивается воспаление и в дальнейшем выраженный фиброз.

Основными патогенетическими факторами являются:

избыточная продукция цитокинов, среди которых важную роль играют гамма-интерферон и интерлейкин 1-0; при облитерирующем бронхиолите генная экспрессия этих цитокинов увеличена. Интерлейкин 1-бета регулирует рост лимфоцитов, их дифференцировку и цитотоксичность, а гамма-интерферон индуцирует экспрессию антигенов HLA-системы II класса на эпителиальных клетках бронхиол и регулирует продукцию иммуноглобулинов;
повышение экспрессии антигенов HLA-системы II класса на клетках бронхиолярного эпителия (этот механизм имеет значение преимущественно при аутоиммунных, лекарственных посттрансплантационных формах заболевания);
активация цитотоксических Т-лимфоцитов;
высокая активность тромбоцитарного фактора роста, который стимулирует пролиферацию фибробластов;
повышенная секреция эпителиальными клетками бронхиол фибронектина, являющегося хемоапрактантом для фибробластов;
значительное повышение активности интегринов, которые выполняют функцию адгезии фибробластов, эндотелиальных клеток к фибронектину, фибриногену. Адгезия клеток к фибронектину происходит при помощи альфа-5-бета-1-интегрина, к фибриногену - при помощи альфа-5-бета-3-интегрина. Указанные процессы стимулируют фиброзообразование в бронхиолах.

Основными патоморфологическими проявлениями заболевания являются:

бронхиолярный или перибронхиолярный воспалительный инфильтрат различной плотности;
развитие бронхиолоэктазов со стазом секрета, скоплением макрофагов, слизистыми пробками;
частичная или полная облитерация бронхиол грубой рубцовой соединительной тканью;

При облитерирующем бронхиолите обычно поражаются терминальные бронхиолы. Респираторные бронхиолы, альвеолярные ходы, альвеолярные мешочки и альвеолы в воспалительный процесс не вовлекаются. Кроме малых дыхательных путей в воспалительный процесс вовлекаются также крупные бронхи, в них часто обнаруживаются цилиндрические бронхиолоэктазы, слизистые пробки, гнойный экссудат, хронический воспалительный инфильтрат.

При посттрансплантационном облитерирующем бронхиолите характерным является поражение легочных сосудов.

Симптомы облитерирующего бронхиолита

Основные клинические проявления облитерирующего бронхиолита следующие:

Прогрессирующая одышка - кардинальный признак болезни. Вначале одышка беспокоит преимущественно после физической нагрузки, однако в дальнейшем быстро нарастает и становится постоянной.
Малопродуктивный кашель - частый симптом заболевания.
При аускультации легких на разных этапах заболевания выслушиваются сухие свистящие хрипы, иногда характерный инспираторный «писк», особенно в нижних отделах легких, однако по мере прогрессирования заболевания везикулярное дыхание становится все более ослабленным и сухие хрипы исчезают.
В патологический процесс часто вовлекаются крупные бронхи, в которых может произойти колонизация бактериальной (наиболее часто Pseudomonas aeruginosa), грибковой (Aspergillus fumigatus) флоры, при этом появляются высокая температура тела, продуктивный кашель, возможно формирование бронхоэктазов.
На поздних стадиях болезни развиваются диффузный теплый цианоз, «пыхтящее» дыхание, выраженное напряжение вспомогательной дыхательной мускулатуры.

Начало облитерирующего бронхиолита может быть острым (после ингаляции соляной кислоты или сернистого газа, после вирусных инфекций), отсроченным, т.е. после светлого промежутка (после ингаляции оксида азота) и постепенным, практически незаметным - при диффузных болезнях соединительной ткани и после трансплантации легких.

Диагностика облитерирующего бронхиолита

Инструментальные исследования

Рентгенография легких

При рентгенологическом исследовании может наблюдаться повышенная прозрачность легких (гипервоздушность), реже - слабо-выраженная диссеминация по очагово-сетчатому типу. Однако указанные изменения наблюдаются лишь у 50% больных.

Компьютерная томография высокого разрешения

В норме неизмененные бронхиолы на компьютерной томограмме не видны, так как толщина их стенки не более 0.2 мм, что меньше разрешающей способности метода При облитерирующем бронхиолите бронхиолы становятся видны в связи с воспалительным и фиброзным утолщением стенок.

Характерными диагностическими признаками на компьютерных томограммах являются:

мелкие разветвленные затемнения или центролобулярные узелки (вследствие перибронхиальных утолщений);
бронхоэктазы, выявляемые на выдохе у 70% больных;
мозаичная олигемия «пятнистого» характера вследствие гиповентиляции и «воздушной ловушки» (облитерация бронхиол препятствует полной эвакуации воздуха). Облитерация бронхиол сопровождается вторичной вазоконстрикцией на фоне локальной гипоксии. Мозаичная олигемия проявляется тем, что область паренхимы легких, соответствующая неизмененным бронхиолам, на выдохе становится более плотной, а пораженные участки - сверхпрозрачными.

Функциональные тесты

Исследование функции внешнего дыхания выявляет нарушения по обструктивному типу:

снижение максимальной вентиляции легких;
уменьшение ФЖЕЛ и ОФВ1, а также индекса Тиффно (ОФВ/ЖЕЛ).

Характерным считается также увеличение концентрации окиси азота в выдыхаемом воздухе.

Исследование газового состава крови

Наиболее характерны гипоксемия и гипокапния, реже выявляется гиперкапния.

Бронхоскопия, биопсия легких

Бронхоскопия малоинформативна, так как патологический процесс локализуется дистальнее бронхов, в бронхиолах и мало доступен осмотру. Трансбронхиальная или открытая биопсия легких выявляет характерные воспалительные и фибропластические изменения в бронхиолах.

Клиническая классификация

Международное общество трансплантации сердца и легких (1993) предлагает для определения степени облитерирующего бронхиолита выяснить исходный уровень ОФВ1 как среднее двух наибольших предшествующих измерений, и затем сравнить настоящее значение ОФВ1 с исходным.

0 степень: ОФВ1 более 80% от исходного уровня.
I степень: ОФВ1 - 66-79% от исходного уровня.
II степень: ОФВ1 - 51-65% от исходного уровня.
III степень: ОФВ1 менее 50% от исходного уровня.

Кроме того, необходимо оценить гистологическую картину для выявления признаков облитерирующего бронхиолита.

Прогрессирующая одышка является ведущим симптомом заболевания. Как правило, сначала возникает при физических нагрузках, с течением времени нарастает, отмечается и в покое. Длительное время может быть единственным симптомом болезни.
Кашель – чаще сухой, иногда с выделением небольшого количества слизистой мокроты.
Повышение температуры тела – в большинстве случаев температура невысокая (до 37,5 градусов).
Общая слабость, быстрая утомляемость, снижение работоспособности.
Синюшность кожных покровов - при длительном течении заболевания.
Изменение формы пальцев - утолщение вследствие костных разрастаний, выпуклость ногтевой пластины (при длительном течении заболевания).

Формы

По вариантам начала заболевания различают:

острое начало – симптомы возникают и нарастают быстро (как правило, чаще связано с вдыханием токсических веществ, вирусными инфекциями);
хроническое – симптомы нарастают медленно, в течение нескольких лет. Основной симптом – прогрессирующая одышка.

Причины

Пересадка комплекса сердце-легкие или только легких, костного мозга.
Инфекции – вирусы (например, аденовирус, ВИЧ, цитомегаловирус), бактерии (например, микоплазма), грибки (аспергиллы).
Ингаляции токсических веществ (диоксида серы, диоксида азота, хлора, аммиака, паров кислот и щелочей, различных видов пыли).
Ревматологические заболевания (например, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, синдром Шегрена – заболевания, характеризующиеся поражением соединительной ткани (ткань, составляющая опорный каркас всех органов)).
Некоторые лекарственные средства (антибиотики, цитостатики, препараты золота).
Воспалительные заболевания кишечника.
Синдром Стивена-Джонсона – острое заболевание, сопровождающееся высыпаниями на коже и слизистых оболочках.
Если причину заболевания установить не удается, облитерирующий бронхиолит называют идиопатическим.

Диагностика

Сбор жалоб (прогрессирующая одышка, кашель, общая слабость).
Сбор анамнеза (история развития) заболевания – расспрос о том, как начиналось и протекало заболевание.
Общий осмотр (осмотр кожных покровов, грудной клетки, выслушивание легких с помощью фонендоскопа).
Рентгенография органов грудной клетки – не достаточно информативна для постановки диагноза, но позволяет выявить имеющиеся изменения в легких.
Компьютерная томография высокого разрешения (ВРКТ) – позволяет более детально определить характер изменений в легких.
Спирометрия (спирография) – исследование функции внешнего дыхания. Позволяет оценить воздушную проходимость дыхательных путей и способность легких к расправлению.
Бодиплетизмография – метод оценки функции внешнего дыхания, который позволяет определять все объемы и емкости легких, в том числе те, которые не определяются спирометрией.
Определение газового состава крови.
Определение оксида азота в выдыхаемом воздухе является показателем воспаления в бронхиальном дереве.
Бронхоскопия – метод, позволяющий осмотреть состояние бронхов изнутри с помощью специального прибора (бронхоскоп), вводимого в бронхи. Во время процедуры берут смывы со стенок бронхов и альвеол (дыхательные пузырьки, в которых осуществляется газообмен) для последующего исследования на клеточный состав. Во время исследования можно взять биопсию пораженного участка.
Биопсия – получение небольшого кусочка пораженной ткани для исследования ее клеточного состава. Метод позволяет достоверно установить диагноз.
Возможна также консультация .

Лечение облитерирующего бронхиолита

Противовоспалительная терапия:
- глюкокортикостероидные гормоны;
- возможно использование цитостатиков;
- антибиотики и противовирусные препараты (при инфекционной причине заболеания).

Бронхолитические средства (расширяющие бронх) – направлены на борьбу с одышкой.
Муколитические средства (разжижают мокроту) – при наличии вязкой мокроты в бронхах.
Кислородотерапия (ингаляции кислорода).
Препараты для лечения легочной гипертензии (повышенное давление в легочной артерии) и хронического легочного сердца (сердечная недостаточность, обусловленная патологическим процессом в легких).

Осложнения и последствия

Чаще всего заболевание начинается медленно и длительно остается невыявленным. Диагностировать его удается только при значительных необратимых нарушениях в легких. Болезнь имеет прогрессирующее течение и слабо поддается терапии, приводя к инвалидизации и сокращению продолжительности жизни пациента.

Возможные осложнения:

дыхательная недостаточность (дефицит кислорода в организме);
легочная гипертензия – повышение давления в легочной артерии;
хроническое легочное сердце (сердечная недостаточность, обусловленная патологическим процессом в легких);
бронхоэктазы – деформации бронхов, характеризующиеся развитием гнойного воспаления при присоединении инфекции;
присоединение вторичной инфекции с развитием пневмонии (воспаление легочной ткани);
эмфизема легких – повышенная воздушность легочной ткани, обусловленная избыточной задержкой воздуха в альвеолах (дыхательные пузырьки, в которых осуществляется газообмен).

Профилактика облитерирующего бронхиолита

Своевременное лечение состояний, способных спровоцировать развитие облитерирующего бронхиолита (инфекции, ревматологические заболевания, воспалительные процессы в кишечнике).
Избегание вдыхания токсических веществ (диоксида серы, диоксида азота, хлора, аммиака, паров кислот и щелочей, различных видов пыли).

Вообще, бронхиолит – заболевание секторов бронхиального дерева (бронхиол). Бронхиолы проводят воздух и участвуют в газообмене. Любое воспаление бронхиол называется констриктивным (облитерирующим) бронхиолитом, что определено сужением просвета бронхиол и сбоем их функции воздухопроведения.

Облитерирующий бронхиолит с организующейся пневмонией есть хроническое воспаление, которое окружает альвеолы. Изменения альвеол всегда преобладают над поражением бронхиол (бронхиолит).

Когда?

У ОБОП почти всегда (70-90% случаев) невозможно установить причину возникновения, то есть заболевание является идиопатическим. А среди известных причин врачи называют затяжную пневмонию, СЗСТ (системные заболевания соединительной ткани), осложнения лекарственной терапии и аутоиммунные заболевания (когда организм вырабатывает антитела для здоровых клеток, то есть нападает сам на себя). В кое-каких случаях ОБОП вызывают артрит, терапия препаратами золота, после трансплантационные осложнения.

Состояния, связанные с ОБОП: осложнения после пересадки лёгких, костного мозга и медикаментозной терапии, инфекции (микоплазмы, хламидии, ВИЧ и др.), лучевая терапия, ингаляции токсичных веществ, воспалительные заболевания кишечника, алкогольный цирроз, аспирация, вирусный гепатит С.

Как?

В бронхиолах и альвеолах происходит врастание грануляционной, а затем соединительной ткани, альвеолах появляются тельца Массона (микроскопические соединительнотканные узелки) и скапливаются пенистые макрофаги (активированные клетки сосудистой стенки, насыщенные липопротеином, являются фактором риска ишемической болезни сердца и других сердечно-сосудистых заболеваний).

У больного прогрессирует одышка, появляются непродуктивный кашель, сухие свистящие хрипы в нижних отделах, затем появление «писка» на вдохе. Болезнь может развиваться как бы скачкообразно (то хорошо, то плохо).

Для выяснения всех обстоятельств Вам необходимо обратиться в «Центр пульмонологии» к опытным специалистам.

Диагностика:

сбор анамнеза;
компьютерная томография высокого разрешения;
гистологическое исследование ткани легких;
открытая биопсия легкого;
рентгенография органов грудной клетки;
анализ выделений из носа;
бронхография;
бронхоскопия;
исследование мокроты;
анализ газового состава крови;
общий анализ крови.

Лечение:

Врач-пульмонолог подбирает индивидуальную программу лечения, исходя из результатов лабораторных исследований, постановки диагноза и степени тяжести заболевания. Он может назначить ингаляции, лечение макролидными антибиотиками, противогрибковыми препаратами, стероидную терапию, кислородотерапию, противовоспалительные, иммуномодулирующие, противовирусные препараты. Часто лечащий врач прописывает витаминотерапию, физиотерапию, диету, инфузионную и дренажную терапию.

Для цитирования: Авдеев С.Н., Авдеева О.Е., Чучалин А.Г. ОБЛИТЕРИРУЮЩИЙ БРОНХИОЛИТ // РМЖ. 1998. №4. С. 2

Облитерирующий бронхиолит (ОБ) - редкое заболевание поражающее бронхиолы. Посттрансплантационный ОБ развивается у 20-50% больных, перенесших трансплантацию комплекса сердце - легкие, обоих или одного легкого. Поскольку на момент постановки диагноза в бронхиолах уже имеются грубые фиброзные изменения, целью терапии является стабилизация воспалительного и фибропролиферативного процессов и предотвращение дальнейшего прогрессирования заболевания.

Bronchiolitis obliterans (BO) is a rare disease that affects the bronchioles.

Posttransplantation BO develops in 20-50% of patients undergone heart - lung, double- or single lung grafting surgery. Since when diagnosed, there are profound bronchiolar fibrotic changes, the aim of treatment is to stabilize inflammatory and fibroproliferative processes and prevent the progression of the disease.

С.Н. Авдеев, О.Е. Авдеева, А.Г. Чучалин
НИИ пульмонологии Минздрава РФ, Москва
S.N. Avdeyev, O.Ye. Avdeyeva, A.G. Chuchalin
Research Institute of Pulmonology, Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow

Введение

Облитерирующий бронхиолит (ОБ) - редкое заболевание из группы "болезней малых дыхательных путей", при котором поражаются бронхиолы - дыхательные пути (ДП) диаметром менее 2 - 3 мм, не имеющие хрящевой основы и слизистых желез . Различают терминальные и респираторные бронхиолы. Терминальные (мембранозные) бронхиолы относятся к воздухопроводящим (кондуктивным) ДП, их стенка содержит гладкомышечные клетки. Каждая вторичная легочная долька содержит от 4 до 8 терминальных бронхиол с соответствующими им первичными дольками (ацинусами) (К. Garg и соавт. 1994). Стенка респираторных бронхиол содержит реснитчатые эпителиальные клетки и альвеолоциты и не имеет гладкомышечных клеток, поэтому респираторные бронхиолы относятся к переходным ДП, т.е. принимают участие и в проведении воздуха, и в газообмене. Концепция "малых ДП" начала развиваться благодаря J. Hogg и соавт. (1968 г.), в исследованиях которых при помощи ретроградной катетерной техники была измерена резистентность ДП. Как оказалось, на долю малых ДП, общая площадь сечения которых (53 - 186 см3) во много раз превышает площадь трахеи (3 - 4 см3) и крупных бронхов (4 - 10 см3), приходится лишь 20 % от общего сопротивления ДП. Поэтому поражение бронхиол на ранних этапах может протекать бессимптомно и не сопровождаться изменениями традиционных функциональных тестов; изменения отмечают, как правило, уже при далеко зашедшем поражении малых ДП.
Частота развития ОБ точно не установлена. По данным J. LaDue , ОБ был обнаружен лишь в одном случае из 42 тыс. аутопсий, а в исследовании K. Hardy и соавт. , посвященном анализу 3 тыс. педиатрических аутопсий, - в 7 случаях. Считается, что через крупный пульмонологический университетский центр в год проходит не менее 2 - 4 больных ОБ .
Первое классическое описание ОБ было сделано в 1901 г. W. Lange , который детально рассмотрел морфологическую картину легких двух пациентов, умерших от быстро прогрессирующей дыхательной недостаточности. Однако на протяжении нескольких десятилетий об этом заболевании практически не встречалось никаких упоминаний. В 1977 г. D. Geddes и соавт. описали клинико- морфологическую картину ОБ как один из вариантов поражения легких при ревматоидном артрите.
Пожалуй, наибольшее внимание данной проблеме стали уделять после работы G. Epler и соавт. , которые проанализировали около 2500 образцов открытой биопсии легких, выполненных в течение 30 лет в университетской клинике Бостона, и обнаружили 67 случаев ОБ. В 10 образцах была выявлена картина поражения только терминальных и респираторных бронхиол, т.е. "классический" или изолированный бронхиолит, а в 57 случаях наряду с поражением бронхиол наблюдалась своеобразная картина вовлечения в воспалительный процесс альвеол с наличием организованного экссудата в их просвете - этот синдром получил название "облитерирующего бронхиолита с организующейся пневмонией" (ОБОП).
Таблица 1. Основные состояния, ассоциированные с облитерирующим (констриктивным) бронхиолитом

ОБОП был представлен как новый клинико-морфологический синдром, отличный от изолированного ОБ, идиопатического фиброзирующего альвеолита или обычного интерстициального пневмонита. Незадолго до G. Epler схожий синдром описали А. Davison и соавт. , однако они использовали термин "криптогенный организующийся пневмонит" - КОП. Как оказалось, несмотря на одинаковые термины, клинико- морфологические синдромы, описанные D. Geddes и G. Epler, являются по своей сути совершенно различными видами патологии. ОБ, рассмотренный D.Geddes , относится к группе обструктивных заболеваний малых ДП, характеризуется клинической картиной непрерывно прогрессирующей одышки, рентгенологической картиной повышенной прозрачности легочных полей, отсутствием ответа на стероиды и плохим прогнозом. ОБОП, описанный G.Epler , относится к группе интерстициальных заболеваний легких (ИЗЛ), характеризуется непродолжительным наличием кашля, одышки, лихорадки, слабости, рентгенологической картиной рассеянных пятнистых инфильтратов в легких, хорошим ответом на стероиды и благоприятным прогнозом.
Необходимость четкого разграничения этих двух заболеваний послужила причиной многочисленных дискуссий на страницах ведущих медицинских журналов . Во избежание терминологической путаницы было предложено использовать в качестве синонима "изолированного" ОБ термин "констриктивный бронхиолит", введенный в 1973 г. B. Gosink и соавт. , а в качестве синонимов ОБОП - термины "криптогенный организующийся пневмонит" и "пролиферативный бронхиолит", впервые предложенные соответственно А. Davison в 1983 г. и Т. King в 1994 г. (К. Garg и соавт., 1994).
Наряду с ОБ и ОБОП известны и другие, также довольно редкие заболевания малых ДП: диффузный панбронхиолит - болезнь жителей Тихоокеанского региона, характеризующаяся поражением пазух носа, бронхиол, развитием бронхоэктазов, колонизацией Pseudomonas aeruginosa, неуклонным нарастанием дыхательной недостаточности ; респираторный бронхиолит, ассоциированный с ИЗЛ - болезнь легких, связанная исключительно с курением, сопровождающаяся невыраженными симптомами одышки и кашля, хорошо поддающаяся терапии стероидами или саморазрешающаяся при отказе от курения .
Таблица 2. Клиническая классификация синдрома облитерирующего бронхиолита Международного общества трансплантации сердца и легких

Интерес к ОБ существенно возрос в течение последних 12 - 15 лет, что связано с бурным развитием транспланталогии во всем мире. Первое сообщение об ОБ, развившемся после трансплантации, принадлежит С. Burke и соавт. , которые описали развитие обособленного заболевания, проявляющегося нарастающей одышкой и обструкцией дыхательных путей у пациентов, успешно перенесших пересадку комплекса сердце - легкие. Авторы подчеркнули, что описанный синдром аналогичен ОБ, вызванному другими причинами, но отличается от хронического бронхита, обструктивной эмфиземы легких и бронхиальной астмы.

Этиология и патогенез

Причины ОБ довольно разнообразны. Это заболевание обычно встречается после трансплантации комплекса сердце - легкие , двух или одного легкого , костного мозга , после вирусных инфекций , ингаляции токсичных веществ , на фоне диффузных заболеваний соединительной ткани (ДЗСТ) , воспалительных заболеваний кишечника , на фоне приема некоторых медикаментов , лучевой терапии , синдрома Стивенса - Джонсона , IgA-нефропатии (J. Hernandes и соавт., 1997). Основные причины ОБ перечислены в табл.1 . В большинстве случаев удается выяснить причину развития ОБ, идиопатические или криптогенные формы встречаются реже (М. Kraft и соавт.,1993). Наиболее хорошо изучены формы ОБ, развившегося после трансплантации.
Считается, что ОБ представляет собой проявление неспецифичных тканевых реакций на различные повреждающие стимулы на уровне мелких ДП. После повреждения эпителия бронхиол происходят миграция и пролиферация мезенхимных клеток в просвет и стенку бронхиол, что приводит в конечном итоге к депозиции в них соединительной ткани.
Первичным событием при ОБ часто являются некроз бронхиолярного эпителия и денудация базальной мембраны в ответ повреждающие стимулы (токсичные пары, вирусы), что приводит к избыточной продукции различных регуляторных пептидов: факторов роста, цитокинов и адгезивных молекул. При аутоиммуных, лекарственных, посттрансплантационных ОБ первичным звеном патогенеза может быть повышение экспрессии антигенов МНС (major histocompatibility complex - главного комплекса гистосовместимости) II класса на клетках бронхиолярного эпителия, что является результатом локальной продукции цитокинов . Данные нарушения приводят к презентации аутоантигенов, Т-клеточной активации, развитию воспаления и фиброзообразования в мелких ДП, т.е. развивается та же цепь событий, что и при многих других аутоиммунных заболеваниях . Воспаление при ОБ, как правило, ассоциированно с наличием в воспалительных инфильтратах цитотоксических Т-лимфоцитов (V. Holland и соавт.,1990).

Одним из наиболее вероятных факторов роста, принимающих участие в стимуляции пролиферации фибробластов при ОБ, считается тромбоцитарный фактор роста (ТФР). Повышение содержания ТФР было выявлено в бронхоальвеолярном лаваже (БАЛ) у пациентов с активным ОБ (М. Hertz и соавт.,1992). Среди цитокинов важную роль при ОБ играют g - интерферон (g - ИФН) и интерлейкин 1b (ИЛ-1 b ), генная экспрессия которых увеличена при этом заболевании (В. Whitehead и соавт.,1993). ИЛ 1- b регулирует рост лимфоцитов, их дифференцировку и цитотоксичность при аутоиммунных и инфекционных процессах, а g -ИФН индуцирует экспрессию антигенов МНС II класса на эпителиальных клетках и регулирует продукцию иммуноглобулинов.
Важную роль в патологии ОБ играют эпителиальные клетки. Они секретируют фибронектин, являющийся хемоаттрактантом для фибробластов (R. Pardi и соавт.,1992). Регенерирующие эпителиоциты способны усиливать пролиферацию фибробластов и продукцию компонентов экстрацеллюлярного матрикса (S. Ren nard и соавт.,1994).
В последние годы все больше внимания уделяют изучению роли интегринов при фибропролиферативных процессах, так как интегрины выполняют функцию адгезии мезенхимальных клеток к компонентам экстрацеллюлярного матрикса. Основными клеточными компонентами грануляционной ткани являются фибробласты и эндотелиальные клетки, а основными протеинами внеклеточного матрикса - фибронектин и фибрин/фибриноген . Адгезия клеток к фибронектину происходит при помощи a 5b 1 -интегрина, к фибриногену - при помощи a 5b 3 -интегрина. Блокада процессов адгезии клетки - матрикс может ингибировать реакции фиброгенеза и предотвратить развитие и прогрессирование ОБ, поэтому изучается возможность вмешательства в воспалительный процесс на этом этапе (S. Walh и соавт .,1994).

Морфологическая картина

Гистологическая картина ОБ характеризуется концентрическим сужением преимущественно терминальных бронхиол, которые частично или практически полностью облитерированы грубой рубцовой соединительной тканью, располагающейся в подслизистом слое и/или в адвентиции . Другими важными особенностями морфологической картины являются бронхиолярный или перибронхиолярный хронический воспалительный инфильтрат различной плотности, развитие бронхиолоэктазов со стазом секрета, скоплением макрофагов, формирующих слизистые пробки в люминальном отделе бронхиол. Возможными элементами гистологической картины могут быть гипертрофия гладкой мускулатуры терминальных бронхиол и некроз бронхиолярного эпителия, также могут присутствовать гиперплазия бокаловидных желез и метаплазия бронхиального эпителия . На ранних этапах развития ОБ может быть представлен картиной бронхиолярного воспаления с минимальным рубцеванием или только лимфоцитарным воспалением без признаков фиброзообразования (lymphocytic bronchiolitis) . Если процессы фибропролиферации сопровождаются перибронхиолярными лимфоцитарными инфильтратами, то ОБ расценивается как активный, если же лимфоцитарные инфильтраты отсутствуют, то ОБ считается неактивным . Паттерн морфологического повреждения обычно "пятнистый", т.е. наряду с грубыми изменениями паренхимы встречаются и сохранные структурно-анатомические единицы .
При ОБ обычно поражаются терминальные бронхиолы; респираторные бронхиолы, альвеолярные ходы, альвеолярные мешочки и альвеолы, как правило, в воспалительный процесс не вовлекаются. Может наблюдаться развитие интерстициального фиброза, однако он никогда не достигает такой выраженности, как при классических ИЗЛ. Кроме малых ДП, в процесс воспаления также вовлекаются крупные бронхи, в которых часто обнаруживают развитие цилиндрических бронхоэктазов, формирование слизистых пробок, гнойного экссудата и хронического воспалительного инфильтрата, состоящего из лимфоцитов, макрофагов и плазматических клеток .
При посттрансплантационном ОБ характерной морфологической находкой является поражение легочных сосудов: фрагментация базальной мембраны, склеротические изменения в артериях мышечного и эластического типов и в мелких венах и венулах (J. Scott, 1997). Данные изменения характерны для реакции хронического отторжения, наблюдающегося и в других солидных органах.

Диагностика

Диагноз ОБ обычно основывается на данных анамнеза, клинической картины, физикального обследования, рентгенологической картины грудной клетки и результатах других исследований (газовый анализ артериальной крови, БАЛ), но наиболее надежным методом диагностики является гистологический.
Клиническая картина ОБ в немалой степени зависит от его причины. Так, заболевание развивается остро после ингаляций HCl и SO 2 , или после вирусных инфекций, "отсроченно", т.е. после светлого промежутка - после ингаляции NO2 и незаметно - при ДЗСТ и после трансплантации . Клиническая картина соответствует классическому описанию D.Geddes и соавт. . Прогрессирующая одышка является кардинальным признаком заболевания. Сначала одышка появляется только при физической нагрузке, однако в дальнейшем отмечается довольно быстрое нарастание тяжести диспноэ, малейшее напряжение вызывает одышку. Одышка часто сопровождается малопродуктивным кашлем. При аускультации на ранних этапах развития заболевания выслушиваются сухие свистящие хрипы, особенно в базальных отделах, иногда слышен характерный инспираторный "писк", однако по мере нарастания гиперинфляции легких дыхание ослабевает и хрипы практически исчезают. В некоторых случаях дебют заболевания напоминает картину вирусного бронхита: острое или подострое начало, сухой кашель, свистящее дыхание, субфебрильная температура. Но симптомы носят "застывший" характер - отсутствует какое-либо улучшение или разрешение заболевания . Хотя ОБ и относится к болезням малых ДП, часто в процесс вовлекаются и крупные бронхи, что проявляется клиническими симптомами бактериальной суперинфекции или бронхоэктазов. Как и при бронхоэктазах другой природы, часто обнаруживают хроническую колонизацию Pseudomonas aeruginosa и Aspergillus fumigatus, данные возбудители обычно персистируют при снижении объема форсированного выдоха за 1с (ОФВ 1 ) до 1,5 л, или 40 % от нормы (J. Scott и соавт.,1997). Высокая лихорадка и продуктивный кашель обычно являются признаками бактериальной суперинфекции, которая иногда может стать непосредственной причиной смерти больного ОБ (С. Сhaparo и соавт., 1994). Прогрессирование заболевания у многих пациентов носит скачкообразный или ступенчатый характер - периоды ухудшения общего состояния и функциональных параметров чередуются с периодами относительно стабильного состояния . На поздних стадиях заболевания развивается диффузный теплый цианоз, отмечается выраженное напряжение при дыхании вспомогательных респираторных мышц шеи, "пыхтящее" дыхание, что дало повод С. Burke и соавт. назвать больных ОБ "синими пыхтельщиками".
Стандартные рентгенограммы грудной клетки часто не выявляют изменений, хотя могут наблюдаться признаки гипервоздушности легких, реже определяется слабовыраженная диссеминация по очагово-сетчатому типу. Иногда легочные объемы даже уменьшены, как, например, при синдроме Маклеода или посттрансплантационном ОБ. В целом изменения рентгенологической картины обнаруживают не более чем в 50 % всех случаев ОБ .
Более чувствительным диагностическим методом является компьютерная томография высокого разрешения (КТВР), посредством которой изменения обнаруживают более чем в 70% случаев . Неизмененные бронхиолы, особенно расположенные интралобулярно (диаметр менее 2 мм), на КТВР не визуализируются, поскольку толщина их стенки не превышает 0,2 мм, что меньше разрешающей способности метода . Бронхиолы становятся видны при развитии в них патологического процесса, так как из-за перибронхиального воспаления, фиброза, экстралюминальной экспансии соединительной ткани, эндобронхиального развития грануляционной ткани происходит значительное утолщение стенки бронхиол. Различают прямые и непрямые диагностические признаки ОБ, обнаруживаемые при помощи КТВР. К прямым признакам ОБ относятся мелкие разветвленные затемнения или центролобулярные узелки, отражающие перибронхиальные утолщения, слизистые пробки и бронхиолэктазы. Прямые признаки встречаются лишь в 10 - 20% случаев .
Наиболее частыми непрямыми признаками ОБ, особенно хорошо выявляемыми на выдохе (примерно в 70% случаев), являются бронхоэктазы и участки мозаичной олигемии (E. Stern и соавт.,1995). При синдроме Маклеода посредством КТВР истинные бронхоэктазы выявляют в 30 - 100 % случаев (Т. Hartman и соавт.,1994; G. Teel и соавт., 1996).
Мозаичная олигемия имеет "пятнистый" или "географический" тип распространения и является результатом гиповентиляции и "воздушной ловушки" в сегментах и дольках, соответствующих облитерированным бронхиолам . Облитерация бронхиол сопровождается вторичной вазоконстрикцией, развивающейся на фоне локальной гипоксии. Мозаичная олигемия может быть единственным КТВР-признаком поражения бронхиол и иногда выявляется исключительно при выдохе (G. Teel и соавт., 1996). Области паренхимы легких, соответствующей неизмененным бронхиолам, на выдохе становятся более плотными, в то время как пораженные сегменты остаются сверхпрозрачными, так как облитерация бронхиол препятствует полной эвакуации воздуха - феномен "воздушной ловушки". Благодаря различию в плотности нормальных и пораженных отделов паренхимы (нормальные сегменты выглядят более плотными - псевдозатемненными), а также перераспределению кровотока в сторону непораженных сегментов, может возникать феномен "псевдоматового стекла" . Однако данный феномен отличается от паттерна заболеваний с признаками истинного "матового стекла" тем, что при последнем сосуды одинакового порядка и расположенные на одном и том же уровне (в зонах с повышенной и пониженной плотностью) имеют одинаковый калибр и, кроме того, на экспираторных сканах не выявляется "воздушной ловушки" .
Признаки дезорганизации и деструкции легочной паренхимы, буллезные изменения при ОБ, как правило, отсутствуют, что позволяет четко отграничить ОБ от эмфиземы легких (G. Teel и соавт., 1996). КТВР позволяет также отличить ОБ от другой более частой причины обструкции ДП - бронхиальной астмы: так, после фармакологических проб с бронходилататорами при астме зоны "воздушной ловушки" или исчезают, или существенно уменьшаются.
В тех редких случаях, когда поражение бронхиол является диффузным и отсутствует неравномерность или "пятнистость" распределения КТВР-изменений, основным диагностическим признаком наряду с повышенной прозрачностью и диффузной олигемией является отсутствие уменьшения легочных объемов во время выдоха .
Функциональные тесты. По данным тестов функции внешнего дыхания (ФВД) выявляется обструктивный паттерн: уплощение кривой поток - объем, снижение скоростных потоковых показателей, повышение статических легочных объемов. Обструкция, как правило, необратима. Наиболее чувствительным функциональным изменением является снижение максимального среднеэкспираторного потока (МСП 25-75%) . Инфекции дыхательных путей также могут вызвать изменением этого показателя, и хотя V. Starnes и соавт.(1989) показали, что снижение МСП 25-75% более выражено при ОБ, чем при инфекционных бронхобронхиолитах, такая информация вряд ли может помочь в дифференциальной диагностике этих процессов. Существуют определенные закономерности изменения функциональных показателей: раньше всего происходит снижение МСП 25-75% при относительно нормальной величине ОФВ 1 , затем вскоре происходит и уменьшение форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ), сопровождающееся значительным увеличением остаточного объема легких (ООЛ). Показатель ОФВ 1 претерпевает большие изменения, чем ФЖЕЛ, что закономерно приводит к уменьшению соотношения ОФВ 1 /ФЖЕЛ (коэффициента Тиффно).
Очень чувствительным методом обнаружения поражения малых ДП является тест вымывания азота при одиночном вдохе. Так, в недавно проведенном исследовании М. Giljam и соавт. (1997) было показано, что при посттрансплантационном ОБ наклон альвеолярного плато (фаза 3) является более ранним и более специфичным показателем, чем ОФВ 1 .
При посттрансплантационном ОБ может присутствовать и небольшой рестриктивный компонент, проявляющийся снижением общей емкости легких (ОЕЛ), что, вероятнее всего, является следствием послеоперационных изменений грудной клетки (J. Theodore,1990). Диффузионная способность легких обычно умеренно снижена. Изменения газового состава артериальной крови обычно несколько отличны от таковых при других обструктивных заболеваниях легких - чаще выявляют гипоксемию и гипокапнию, гиперкапния крайне редка . Характерно расширение альвеолоартериального градиента до 20 мм рт.ст. и выше.
Еще одним диагностическим тестом, который может иметь определенное значение для оценки активности ОБ, является определение окиси азота в выдыхаемом воздухе. Выдыхаемый NO (еNO) признан адекватным маркером для неинвазивной оценки воспаления ДП при бронхиальной астме, муковисцидозе, бронхоэктатической болезни (S. Singhn и соавт.,1997). Исследования по определению eNO при ОБ пока немногочисленны и их результаты довольно противоречивы. Так, в исследовании S. Lok и соавт.(1997) не было замечено различий в уровне еNO в посттрансплантационный период между пациентами с ОБ и без ОБ. С другой стороны, в работе G. Verleden и соавт.(1997), также посвященной посттрансплантационному ОБ, продемонстрированы достоверные различия в уровне eNO между здоровыми добровольцами (9±3 ppb), пациентами без ОБ (11±3 ppb) и пациентами с ОБ (22±12 ppb).
Бронхоскопия, биопсия легких и БАЛ. Бронхологическая картина обычно не имеет характерных особенностей, так как патологические изменения локализуются дистальнее бронхов, доступных обзору, однако бронхоскопия позволяет получить биопсийный материал и выполнить БАЛ. Трансбронхиальная биопсия (ТББ) признана довольно ценным диагностическим методом при ОБ, так как может многократно выполняться у одного и того же больного, однако чувствительность ТББ колеблется от 15 до 60 % по сравнению с "золотым" стандартом диагностики - открытой биопсией легких . Низкая чувствительность связана с неравномерностью распространения патологических изменений и небольшим объемом биопсийного материала . Специфичность ТТБ довольно высока, т.е. при наличии в биоптате морфологической картины ОБ вероятность развития ОБ велика. КТ-исследование может помочь более точно определить локализацию для возможной биопсии легких. Результативность ТББ повышается при взятии нескольких биоптатов, некоторые авторы рекомендуют брать от 6 до 12 биоптатов . Когда образцы ткани легких, полученные при ТББ, неинформативны, проводят открытую биопсию легких или торакоскопическую биопсию. Перспективным методом ранней диагностики посттрансплантационного ОБ является определение экспрессии антигена МНС II класса на клетках эпителия бронхиол, полученных при ТББ .
Цитологический анализ БАЛ практически не несет какой-либо информации при развитии ОБ, большее значение придается исследованию неклеточных компонентов (или растворимых факторов) БАЛ, которые являются потенциальными маркерами иммуновоспалительных процессов при ОБ. При посттрансплантационном ОБ изучалось значение таких растворимых факторов БАЛ, как рецепторы ИЛ-2 (S. Jordan и соавт., 1992), цитокины ИЛ-6 и фактор некроза опухоли a (В. Hausen и соавт., 1994), ИЛ-8 (G. Riise и соавт.,1997). Хотя перечисленные факторы могут отражать процессы иммунной активации и воспаления ДП, ни один из этих маркеров не обладает достаточной чувствительностью, специфичностью и предсказательной ценностью при мониторировании воспаления при ОБ. Более универсальное значение имеет маркер активации фиброобразования гиалуронан, который является одним из основных компонентов экстрацеллюлярного матрикса и секретируется фибробластами. Значение уровня этого маркера в БАЛ было показано в нескольких исследованиях, посвященных ИЗЛ (N. Milman и соавт., 1995). J. Scott и соавт. (1997) предлагают использовать определение гиалуронана для оценки активности воспаления и при ОБ. В настоящее время практически не существует никаких маркеров ранней фазы ОБ - повреждения бронхиолярного эпителия, возможно, таким маркером может стать внутриклеточный энзим креатинкиназа (J. Scott и соавт.,1997).

Особенности некоторых форм ОБ

Посттрансплантационный ОБ занимает заметное место в структуре заболеваемости и смертности больных, перенесших трансплантацию комплекса сердце - легкие, двух легких, реже - одного легкого (S. Levine и соавт.,1995). В 80-х годах посттрансплантационный бронхиолит развивался в 50-80 % случаев после пересадки комплекса сердце - легкие, летальность при этом осложнении превышала 80% (J. Scott и соавт.,1997). Использование более агрессивных схем иммуносупрессии, включающих циклоспорин А, азатиоприн, кортикостероиды, позволило значительно снизить частоту развития ОБ - до 20 - 50 % (Р. McCarthy и соавт.,1990). Считается, что данный синдром представляет собой проявление хронической реакции отторжения - реакции трансплантант против хозяина (В. Griffith и соавт.,1988). Также не исключена роль инфекционного фактора, например вирусных инфекций (респираторного синцитиального вируса - РСВ, цитомегаловируса - ЦМВ, вирусы парагриппа, к которым особенно восприимчив больной после трансплантации (J. Dauber и соавт., 1990). Так, замечена существенная корреляция между частотой развития ЦМВ-пневмонита и ОБ (R. Rubin, 1989). Еще одним фактором риска развития ОБ является хроническая ишемия ДП трансплантированного легкого, связанная с поражением сосудов при реакции отторжения (К. Bando и соавт.,1995). ОБ может развиться практически в любые сроки после трансплантации, хотя наиболее типичным является начало заболевания через 8 - 12 мес после операции.
Ввиду особо неблагоприятного прогноза ОБ в настоящее время считается оправданным раннее многократное проведение инвазивных диагностических исследований - ТББ, БАЛ, что позволяет значительно улучшить диагностику этого опасного осложнения. Так как пациенты могут иметь гистологические признаки ОБ без клинических и лабораторных нарушений, и, наоборот, существует вероятность получения ложноотрицательных результатов ТББ при наличии прогрессирующей одышки и изменении ФВД, считается оправданным выделение синдрома ОБ. Для унификации оценки тяжести и определения терапевтических программ ОБ Международным обществом трансплантации сердца и легких разработана клиническая классификация синдрома ОБ (табл. 2) .
После пересадки костного мозга ОБ развивается несколько реже - у 10 % пациентов с реакциями отторжения. Бронхиолит обычно развивается через 6 мес после трансплантации, хотя возможно развитие в любые сроки в течение 2 - 20 мес . Чаще страдают пациенты, которым трансплантация аллогенного костного мозга производилась по поводу апластической анемии или хронического миелолейкоза (S. Wyatt и соавт.,1984). Однако развитие ОБ не всегда можно объяснить реакциями отторжения: Н. Paz и соавт. (1992) описали развитие ОБ у двух пациентов, перенесших аутологичную трансплантацию костного мозга по поводу лимфомы. Клиническая и морфологическая картина ОБ этого типа не отличается от таковой ОБ другой природы, хотя некоторые авторы подчеркивают, что течение ОБ после трансплантации костного мозга может осложняться развитием легочных инфекций, пневмотораксом и пневмомедиастинумом . Летальность при ОБ через 3 года после трансплантации составляет около 65% (J. Clark и соавт.,1989).
Другой большой группой заболеваний, при которых может встречаться ОБ, являются ДЗСТ . Почти исключительно ОБ встречается при ревматоидном артрите , хотя и имеются единичные сообщения о возможности развития заболевания при ювенильном ревматоидном артрите , системной красной волчанке и при синдроме Шегрена (Y. Nemeto и соавт.,1991). Как уже упоминалось, впервые ОБ при ревматоидном артрите был описан D.Geddes и соавт. . Однако до сих пор существуют сомнения, является ли ОБ осложнением основного заболевания или результатом лечения этих больных D-пеницилламином. Чаще ОБ развивается у пациентов, имеющих длительный анамнез ревматоидного артрита, в основном у женщин в возрасте 50 - 60 лет. Заболевание характеризуется резистентностью к терапии стероидами, развитием неуклонно прогрессирующей дыхательной недостаточности, приводящей к летальному исходу. При рентгенологическом исследовании легких наблюдают выраженную гиперинфляцию, а функциональные легочные тесты выявляют обструктивный тип нарушения. Прогноз ОБ на фоне ДЗСТ крайне неблагоприятный: выживание больных не превышает 1 - 1,5 лет.
ОБ может явиться осложнением некоторых легочных инфекций. Чаще всего причиной являются вирусные инфекции: РСВ, аденовирус, риновирус, коронавирус, ветряной оспы - опоясывающего лишая, ЦМВ и др. . Особенно часто развитие ОБ после вирусных инфекций отмечается у детей до двух лет. Описано развитие ОБ при Mycoplasma pneumonia (М. Prabhu и соавт., 1991). В детском возрасте наиболее частыми фоновыми заболеваниями для развития ОБ являются легочная дисплазия у недоношенных детей и, возможно, муковисцидоз . F. Diaz и соавт. описали развитие ОБ у пациента с ВИЧ-инфекцией (при содержании: лимфоцитов СD4 0,168 х 109/л, 17 %) в отсутствие других инфекционных осложнений. Последствием вирусного бронхиолита может быть синдром Маклеода или Свиера - Джеймса (Swyer - James): развитие одностороннего сверхпрозрачного легкого, гипоплазии легочной артерии и бронхоэктазов. Другой редкой причиной инфекционного ОБ является плесневый гриб Aspergillus fumigatus, заболевание описано у двух пациентов с выраженными нарушениями иммунитета, в одном случае ОБ сочетался с бронхоцентрической гранулемой (S. Sieber и соавт.,1994).
Лекарственный ОБ встречается относительно редко. Отмечена связь этого заболевания с использованием таких препаратов, как D-пеницилламин (G. Epler и соавт., 1979), сульфасалазин (Е. Gabazza и соавт., 1992), препараты золота (L. Holness и соавт.,1983) , тиопронин (А. Demaziere и соавт.,1993), амфотерицин В (А. Roncoroni и соавт.,1990). Клиническая картина и течение заболевания напоминают ОБ на фоне ДЗСТ или после трансплантации. Близким к лекарственному является ОБ, развивающийся на фоне употребления пищевых продуктов. В августе 1995 г. на Тайване описано 23 случая ОБ у женщин молодого и среднего возраста, принимавших c целью похудания сок тропического овоща Sauropus androgynus (R. Lai и соавт.,1996).
Ассоциация постингаляционного ОБ отмечена с широким спектром токсичных веществ, таких как диоксид азота, диоксид серы, хлор, аммиак, фосген, хлорпикрин, хлорид и стеарат цинка, трихлорэтилен, гидрогены серы и фтора, карбонилы никеля и железа, пентахлорид серы , не исключается также и роль термического фактора (S. Tasaka и соавт.,1995). Обычно ингаляциям токсичных веществ подвержены работники промышленных предприятий, особенно тех, на которых производятся или используются горючие материалы, проводится выплавка металлов, сварка и т.д. . Бронхиолы повреждаются различными путями, однако чаще всего повреждающие вещества являются либо сильными кислотами, либо сильными основаниями, либо окислителями. Морфологическое повреждение часто развивается под влиянием нескольких факторов. Пожалуй, эта форма ОБ является наиболее "мягкой" в плане течения и благоприятной с точки зрения прогноза по сравнению с ОБ другой природы. Клинические симптомы обычно перманентны, возможно полное выздоровление, однако могут развиваться тяжелые морфологические повреждения, приводящие к выраженной дыхательной недостаточности (N. Jaspar и соавт.,1982).

Лечение

ОБ считается заболеванием с крайне плохим ответом на проводимую терапию, и, следовательно, неблагоприятным прогнозом. Ввиду того, что заболевание чаще всего диагностируется на стадии развития в бронхиолах грубых фиброзных изменений, никакая противовоспалительная терапия не может вызвать обратного развития процесса. Целью терапии является не восстановление нормального морфофункционального состояния легких, а стабилизация воспалительного и фибропролиферативного процессов и предотвращение дальнейшего прогрессирования заболевания (I. Paradis и соавт.,1993). Иногда при ранней диагностике заболевания, когда отсутствуют грубые фиброзные изменения бронхиол, "агрессивная" терапия позволяет добиться регрессии патологического процес