Почему развивается устойчивость к антибиотикам? Резистентность к антибиотикам: война на выживание Как возникает резистентность к антибиотикам

Устойчивость микроорганизмов к антибиотикам

С открытием антибиотиков, обладающих избирательным действием на микробы in vivo (в организме), могло показаться, что наступила эпоха окончательной победы человека над инфекционными болезнями. Но уже вскоре было обнаружено явление резистентности (устойчивости) отдельных штаммов болезнетворных микробов к губительному действию антибиотиков. По мере увеличения сроков и масштабов практического применения антибиотиков нарастало и число устойчивых штаммов микроорганизмов. Если в 40-х годах клиницистам приходилось сталкиваться с единичными случаями инфекций, вызванных устойчивыми формами микробов, то в настоящее время количество, например, стафилококков, устойчивых к пенициллину, стрептомицину, хлорамфениколу (левомицетину), превышает 60-70%. Чем же объясняется явление антибиотикорезистентности?

Устойчивость микроорганизмов к действию антибиотиков вызвана несколькими причинами. В основном они сводятся к следующим. Во-первых, в любой совокупности микроорганизмов, сосуществующих на каком-то определенном участке субстрата, встречаются естественно устойчивые к антибиотикам варианты (примерно одна особь на миллион). При воздействии антибиотика па популяцию основная масса клеток гибнет (если антибиотик обладает бактерицидным действием) или прекращает развитие (если антибиотик обладает бактериостатическим действием). В то же самое время устойчивые к антибиотику единичные клетки продолжают беспрепятственно размножаться. Устойчивость к антибиотику этими клетками передается по наследству, давая начало новой устойчивой к антибиотику популяции. В данном случае происходит селекция (отбор) устойчивых вариантов с помощью антибиотика. Вовторых, у чувствительных к антибиотику микроорганизмов может идти процесс адаптации (приспособления) к вредному воздействию антибиотического вещества. В этом случае может наблюдаться, с одной стороны, замена одних звеньев обмена веществ микроорганизма, естественный ход которых нарушается антибиотиком, другими звеньями, не подверженными действию препарата. При этом микроорганизм также не будет подавляться антибиотиком. С другой - микроорганизмы могут начать усиленно вырабатывать вещества, разрушающие молекулу антибиотика, тем самым нейтрализуя его действие. Например, ряд штаммов стафилококков и спороносных бактерий образует фермент пенициллиназу, разрушающий пенициллин с образованием продуктов, не обладающих антибиотической активностью. Это явление называется энзиматической инактивацией антибиотиков.

Интересно отметить, что пенициллиназа в настоящее время нашла практическое применение в качестве антидота - препарата, снимающего вредное действие пенициллина, когда он вызывает тяжелые аллергические реакции, угрожающие жизни больного.

Микроорганизмы, обладающие устойчивостью к одному антибиотику, одновременно устойчивы и к другим антибиотическим веществам, сходным с первым по механизму действия. Это явление называется перекрестной устойчивостью. Например, микроорганизмы, ставшие устойчивыми к тетрациклину, одновременно приобретают устойчивость к хлортетрациклину и окситетрациклину.

Наконец, есть штаммы микроорганизмов, которые содержат в своих клетках так называемые R-факторы, или факторы резистентности (устойчивости). Распространение R-факторов среди болезнетворных бактерий в наибольшей степени снижает эффективность лечения многими антибиотиками по сравнению с другими видами микробной устойчивости, так как обусловливает устойчивость одновременно к нескольким антибактериальным веществам.

Все эти факты говорят о том, что для успешного лечения антибиотиками следует перед их назначением определять антибиотикорезистентность болезнетворных микробов,- а также пытаться преодолевать лекарственную устойчивость микробов.

Основные пути преодоления устойчивости микроорганизмов к антибиотикам, снижающей эффективность лечения, следующие:

изыскание и внедрение в практику новых антибиотиков, а также получение производных известных антибиотиков;

применение для лечения не одного, а одновременно нескольких антибиотиков с различным механизмом действия; в этих случаях одновременно подавляются разные процессы обмена веществ микробной клетки, что ведет к быстрой ее гибели и в значительной степени затрудняет развитие устойчивости у микроорганизмов; применение комбинации антибиотиков с другими химиотерапевтическими препаратами. Например, сочетание стрептомицина с парааминосалициловой кислотой (ПАСК) и фтивазидом резко повышает эффективность лечения туберкулеза;

подавление действия ферментов, разрушающих антибиотики (например, действие пенициллиназы можно подавить кристаллвиолетом);

освобождение устойчивых бактерий от факторов множественной лекарственной устойчивости (R-факторов), для чего можно использовать некоторые красители.

Существует много противоречивых теорий, которые пытаются объяснить происхождение устойчивости к лекарственным веществам. В основном они касаются вопросов о роли мутаций и адаптации в приобретении устойчивости. По-видимому, в процессе развития устойчивости к лекарственным веществам, в том числе и к антибиотикам, играют определенную роль как адаптивные, так и мутационные изменения.

В настоящее время, когда антибиотики широко применяются, устойчивые к антибиотическим препаратам формы микроорганизмов встречаются очень часто.

Жизнь растений: в 6-ти томах. - М.: Просвещение. Под редакцией А. Л. Тахтаджяна, главный редактор чл.-кор. АН СССР, проф. А.А. Федоров . 1974 .

Смотреть что такое "Устойчивость микроорганизмов к антибиотикам" в других словарях:

устойчивость к антибиотикам - Одна из форм устойчивости микроорганизмов к лекарственным препаратам, характерна для многих природных штаммов например, при гастроэнтерите 86 % выделенных штаммов сальмонеллы проявляют устойчивость к различным антибиотикам. [Арефьев В.А.,… … Справочник технического переводчика

- … Википедия

Antibiotic resistance устойчивость к антибиотикам. Oдна из форм устойчивости микроорганизмов к лекарственным препаратам, характерна для многих природных штаммов например, при гастроэнтерите 86% выделенных штаммов сальмонеллы проявляют… … Молекулярная биология и генетика. Толковый словарь.

Фаги, как и микроорганизмы, способны изменять все свои свойства: форму и размеры негативных колоний, спектр литического действия, способность к адсорбции на микробной клетке, устойчивость к внешним воздействиям, антигенные свойства.… … Биологическая энциклопедия

Антибиотикорезистентность трансмиссивная (трансферабельная) - устойчивость микроорганизмов к антибиотикам, закодированная на внехромосомных генных элементах микробной клетки, наиболее часто встречающийся селективный маркер рекомбинантной ДНК ГММ... Источник: ПОРЯДОК И ОРГАНИЗАЦИЯ КОНТРОЛЯ ЗА ПИЩЕВОЙ… … Официальная терминология

Использование антибиотиков в ветеринарии началось сразу же после их открытия. Это объясняется целым рядом преимуществ, которыми обладают антибиотики по сравнению с другими химиотерапевтическими веществами: антимикробное действие в очень… … Биологическая энциклопедия

Вырабатываемые микроорганизмами химические вещества, которые способны тормозить рост и вызывать гибель бактерий и других микробов. Противомикробное действие антибиотиков имеет избирательный характер: на одни организмы они действуют сильнее, на… … Энциклопедия Кольера

Способность микроорганизмов сохранять жизнедеятельность, включая размножение, несмотря на контакт с химиопрепаратами. Лекарственная устойчивость (резистентность) микроорганизмов отличается от их толерантности, при которой микробные клетки не… … Медицинская энциклопедия

Базовая химическая структура тетрациклинов Тетрациклины (англ. tetracyclines) группа антибиотиков, относящихся к классу поликетидов, близких по химическому строению и биологическим свойства … Википедия

Лекарственный растительный препарат для лечения и профилактики воспалительных заболеваний почек и мочевых путей, а также мочекаменной болезни, у взрослых и детей с 1 года.

Резистентность бактерий к антибиотикам - бич современной урологии

13 февраля в Москве открылась VIII Всероссийская научно-практическая конференция «Рациональная фармакотерапия в урологии - 2014». Предлагаем вниманию читателей репортаж с 1-го дня конференции.

Марина КРАПИВИНА
Москва

Альтернативы для лечения и профилактики неосложненной ИМП

В первый день в рамках конференции состоялось выездное заседание правления Европейского общества инфекций в урологии (ESIU). На заседании речь шла о том, что последние достижения и накопленные знания привели к изменению тактики лечения многих урологических заболеваний. Особое внимание было уделено проблеме урологических инфекций, в первую очередь адекватной антимикробной терапии. В условиях роста антибактериальной устойчивости уропатогенов, отсутствия новых антимикробных препаратов проблема выбора оптимального лечения стоит очень остро. Именно об этом говорил в своем докладе член правления ESIU профессор Курт Набер (Германия). Профессором Набером было предложено несколько альтернатив для лечения и профилактики неосложненных инфекций мочевых путей (ИМП).

Рассмотрев эффективность различной антимикробной терапии, Курт Набер отметил:

Как мы видим на примере многих исследований, существует корреляция между уровнем потребления антибиотиков и степенью резистентности возбудителей. Кроме того, мы знаем, что у нас не будет большого количества новых антибиотиков, поэтому нужно резервировать и сохранять то, что есть. И лучший способ сократить потребление - это найти такую стратегию, при которой мы можем избегать использования антибиотиков.

Так, например, антибиотики можно больше не использовать при бессимптомной бактериурии (ББУ) за исключением двух случаев: беременность и перед различными хирургическими и инвазивными процедурами. Как показали исследования, риск получения симптоматической инфекции одинаков как у пациентов, которые получали антибиотикотерапию при ББУ, так и у тех, которые ее не получали. В то же время одно итальянское исследование у женщин в пременопаузальном периоде с рецидивирующими ИМП показало, что группа, которая не была пролечена антибиотиками по поводу ББУ, имела достоверно меньше симптоматических эпизодов. Таким образом, ББУ, возможно, даже имеет защитный характер.

Профессор Набер также заявил, что антибиотики не всегда нужны при остром неосложненном цистите. Было проведено сравнение применения ибупрофена с ципрофлоксацином и получено сравнимое снижение симптомов. При этом уровень бактериурии при лечении ибупрофеном оставался на 10-15% выше. Но, как уже было сказано, ББУ не является абсолютным показанием для назначения антибактериального лечения.

Есть и другие варианты лечения неосложненных ИМП, - сообщил профессор. - Например, использование в качестве альтернативы антибиотикам препарата растительного происхождения Канефрон® Н. Он имеет в своем составе три компонента: золототысячник, любисток и розмарин. Препарат обладает диуретическим, спазмолитическим, противовоспалительным, антимикробным и антиадгезивным действием. Было проведено большое количество исследований применения этого препарата, и их результаты опубликованы.

Далее профессор Набер подробно изложил результаты пилотного исследования, проведенного на Украине, где Канефрон® Н в режиме монотерапии использовался для лечения острых неосложненных циститов и обострений рецидивирующих инфекций нижних мочевых путей. Исследование проводилось в 9 центрах, всего в нем участвовали 125 женщин. Исследователи назначали пациентам препарат в течение семи дней. После окончания лечения фитопрепаратом проводилось наблюдение до 37-го дня. Если сиптоматика ухудшалась или оставалась неизменной, пациенты могли перейти на прием антибиотиков. Основной целью исследования была оценка безопасности лечения. Как показало исследование, никаких побочных явлений, связанных с приемом препарата, при использовании Канефрона® Н не отмечалось. Для оценки эффективности лечения измерялись в баллах следующие симптомы ИМП: дизурия, частота и императивность мочеиспусканий, недержание, никтурия, боли внизу живота. В первый день исследования суммарная оценка основных симптомов (дизурия, поллакиурия, императивные позывы) равнялась 7,3 балла, на 7-й день лечения она опустилась до 1,9 балла, а на 37-й день наблюдения составила 0,7 балла, по оценке исследователей. Антибиотики не понадобились 97,6% пациентов. Доля пациенток, ответивших на лечение (т.е. без выраженных симптомов ИМП на день 7-й), составила 71,2% - ни у одной из них не было зарегистрировано раннего возобновления симптомов ИМП.

При этом профессор Набер отметил интересный факт:
- У некоторых пациентов значительная бактериурия снижается, у других повышается, а у третьих остается на прежнем уровне. Симптомы же уходят. Это новая концепция. Она означает, что мы не устраняем бактерии, мы лечим хозяина. То есть мы полностью меняем наш ход мышления.

В заключение профессор Набер повторил, что это было пилотное исследование:
- Требуется больше исследований, и все они обязательно будут проведены. Я хотел показать, какие есть новые идеи, новые методы, которые могут быть интересны.

Оптимальное ведение уросепсиса в урологии

На пленарном заседании «Уросепсис» с докладом выступил член правления ESIU, профессор Флориан Вагенленер. Его темой было оптимальное управление и ведение уросепсиса в урологии. Это тяжелейшая, жизнеугрожающая инфекция, все еще отличающаяся высокой степенью смертности. Профессор познакомил аудиторию с последними результатами кампании, которая называлась «Пережить сепсис». Задействовалась целая группа докторов. Они сравнивали результаты лечения этого заболевания в Европе и США. Больничная смертность в Европе, как выяснилось, выше, чем в США. По мнению Вагенленера, у этого несколько причин. Система здравоохранения США известна своими интересными находками. Но то, что в США инфекции мочевых путей встречаются намного чаще, чем в Европе, свидетельствует о том, что в Европе ИМП лечат гораздо эффективнее.

Профессор показал несколько особенностей патофизиологии сепсиса на слайдах:
- В общих чертах, у нас есть бактерии, а также собственные, внутренние экзогенные и эндогенные очаги заражения, которые ассоциируются с воспалительными реакциями. Эти воспалительные отклики имеют чрезвычайно сложный механизм. Задействованы целые группы различных клеток, участвующих в воспалительном процессе.

Разрабатывая алгоритм лечения уросепсиса, можно провести параллель с другими острыми заболеваниями, такими как инфаркт миокарда или пневмония. И там и тут очень важно не потерять время, а для этого нужно прежде всего быстро диагностировать заболевание. Критерии выявления пациента, который может иметь риск сепсиса, известны: температура, тахикардия, прерывистое, частое дыхание и т.п. Два-три таких критерия уже означают, что пациент требует особо пристального внимания. Если мы имеем при таких показателях инфекцию мочевыводящих путей, шансы на развитие сепсиса очень высоки.

Профессор Вагенленер продемонстрировал на конкретном примере из клинической практики, что даже по внешнему виду пациента можно определить сепсис.
- Мы видим у таких пациентов нарушение свертывающей системы крови. Это типично для сепсиса: с одной стороны, повышенная коагуляция, с другой - кровоточивость. Другое клиническое проявление - нарушение капиллярной перфузии.Если есть гипоперфузия, то органы не получают кислорода и, конечно, в них начинается дисфункция. Для диагностики сепсиса необходимо провести мониторинг проницаемости капилляров.

Уже в течение многих лет специалисты по уросепсису работают в области так называемой терапии быстрой постановки цели, которая помогает «вытаскивать» подобных пациентов. Профессор Вагенленер назвал целевые параметры такой терапии. Они очень просты. Необходимо измерить центральное венозное давление и давление в артериальной системе. Оно должно быть от 8 до 12 мм рт. ст. Среднее артериальное давление не должно быть выше 60, 50 на 90 мм рт. ст. Далее необходим мониторинг кровоснабжения, измерение насыщенности кислородом в центральной или верхней полой вене или смешанной венозной крови. Она должна быть выше 70%. Особенно важно в урологии отхождение мочи, а также уровень лактата. Если повышен уровень лактата в крови, это показывает, что органы недостаточно снабжаются кислородом.

Что касается применения в терапии уросепсиса антибиотиков, то профессор Вагенленер считает, что в самых серьезных случаях их следует назначать. Для пациентов с септическим шоком точка или время применения антибиотиков очень важна, поскольку каждые полчаса отсрочки повышают смертность таких пациентов. Однако профессор подчеркнул, что проведенное исследование во многих случаях зашло в тупик. Только очень серьезные больные нуждаются в массивной антибиотикотерапии в течение первого получаса.

Следующий шаг - это получение изображений и контроль очага сепсиса. Не всегда у пациента сепсис, или, скажем, непонятно, что его вызвало. Иногда присутствует много очагов. И такая техника, как КТ или МРТ, помогает в этом. И, наконец, необходима поддерживающая терапия, сотрудничество с анестезиологами, для того чтобы провести интенсивное лечение.

Далее Вагенленер перечислил, в каких медицинских манипуляциях и препаратах нуждаются пациенты при уросепсисе.
- Мониторинг пациента, идущего на поправку, включает в себя три основных признака, так сказать, три «P», - обобщил профессор. - Нам нужен пациент розовый (pink) (что показывает достаточно хороший статус по гемоглобину), перфузированный и писающий, мочащийся.

В заключение он повторил, что уросепсис - системное заболевание и часто вызывает общий сепсис. Он имеет весьма динамичную патофизиологию, когда пациент очень быстро проходит все стадии вплоть до иммуносупрессии. Врачи должны отслеживать каждую из этих динамических стадий и критически рано ее диагностировать. Начинать же лечение необходимо не с какого-нибудь одного действия, а с целой комбинации различных действий, которые сегодня разрабатывает Европейская ассоциация урологии.

Инфекции в урологии. Современная парадигма лечения

В тот же день в рамках конференции состоялся симпозиум «Инфекции в урологии. Современная парадигма лечения». Профессор Маттео Бассети (Италия) сообщил собравшимся последние данные исследования резистентности уропатогенов к антибиотикам в странах Восточной и Западной Европы.

Ситуация критическая, - в частности, сказал он. - Фторхинолоны способствуют росту резистентности и появлению штаммов БЛРС (бета лактамазы расширенного спектра). Нарастает полирезистентность, что вынуждает врачей больше использовать карбопенемы, а более широкое использование карбопенемов в свою очередь способствует росту резистентности к ним и переносу резистентных генов от пациента к пациенту, от штамма к штамму. Это то, что мы всегда будем видеть, если нерационально использовать антибиотикотерапию.

Нам необходимо другое отношение. В первую очередь мы должны убедить врачей правильно и более рационально использовать антибиотики. А следующая, так сказать, целевая аудитория - это все остальные люди, потенциальные пациенты, потому что 70% всех антибиотиков продают без рецепта, и это является основным компонентом в селекции резистентных штаммов. Врачи считают, что они должны выписывать, назначать, а фармацевты - предоставить препараты по запросу пациента. Нам нужно изменить это отношение. И цель такой общественной кампании - дать обществу лучшее понимание естественного хода любого инфекционного процесса, особенно что касается малых инфекций. Таким образом, нам необходим конструктивный диалог пациентов с врачами и фармацевтами о необходимости адекватного применения антибиотиков.

В заключение профессор Маттео Бассети сказал:

В следующие десятилетия станут доступными новые терапевтические стратегии, и к 2020 году появятся 10 новых антибиотиков для рецидивирующих инфекций мочевых путей. А пока необходимо использовать альтернативные меры профилактики, которые позволят как-то обуздать рост резистентности.

Далее доктор медицинских наук, профессор Любовь Синякова рассказала о современных подходах к лечению ИМП.
Она вновь подчеркнула в своем докладе то, о чем говорил Курт Набер, - необходимость использования альтернативной терапии.

Одно из исследований проведено в 2010 году по сравнительному применению ципрофлоксацина и нестероидного противовоспалительного препарата ибупрофена, - сообщила Синякова. - Оказалось, что клиническая эффективность и на 4-е, и на 7-е сутки была совершенно одинаковой. Второй вариант: при обострении цистита у женщины, страдающей рецидивирующей инфекцией нижних мочевых путей, использовать растительный препарат Канефрон® Н, поскольку данный препарат имеет разнонаправленное действие - и антибактериальное, и противовоспалительное, и мочегонное. Применять же антибиотики следует только в том случае, если лечение именно этим растительным препаратом оказалось недостаточно эффективным.

Затем доктор медицинских наук, профессор Тамара Перепанова рассказала о возможной профилактике ИМП. Она согласилась с коллегами в том, что главная проблема - рост резистентности возбудителей ИМП к наиболее часто назначаемым препаратам (фторхинолоны, цефалоспорины III генерации). Кроме того, профессор Перепанова отметила необходимость соблюдения урологами амбулаторной практики принципов доказательной медицины, изложенных в рекомендациях Европейской ассоциации урологов, Российских национальных рекомендациях по антимикробной терапии и профилактике.

По окончании докладов состоялась дискуссия.

Неизлечимые заболевания, о которых медики предупреждали нас годами, постепенно входят в жизнь современного человека. Напомним, что Центр по контролю и профилактике заболеваний не так давно сообщил о женщине из Невады, которая умерла от инфекции, устойчивой ко всем известным антибиотикам на земле.

Сейчас подобные случаи — скорее редкость, а не устойчивая тенденция. Однако антибиотики, которые являются основным средством в борьбе с бактериями, постоянно устаревают, потому что штаммы инфекции со временем вырабатывают полную или частичную устойчивость к их воздействию. Так какова же ситуация на сегодняшний день и можем ли мы утверждать, что эра антибиотиков подходит к концу?

Устойчивость к антибиотикам была обнаружена у многих различных разновидностей бактерий, вызывающих пневмонию, половые заболевания и даже пищевые отравления. Микробы быстро мутируют, становясь резистивными к конкретным препаратам, или же включают в собственную структуру гены устойчивости, присущие другим видам. Бактерия — это своего рода биологический конструктор, и во время слияния два представителя разных штаммов могут заимствовать друг у друга те гены, которые позволяют им выжить в агрессивной среде. Поэтому зачастую противостояние медиков и инфекции носит волновой характер: после изобретения более мощного препарата вспышки заболеваний на какое-то время удается подавить. Потом бактерии мутируют, становятся невосприимчивы к лекарству, и ученым приходится искать новые средства воздействия.

В настоящее время последнее поколение антибиотиков (к примеру, колистин и класс карбапенемов, бета-лактамных антибиотиков широкого спектра) уже постепенно приходит в негодность. В 2015 году в Китае были обнаружены бактерии, обладающие резистивным геном MCR-1, чья ДНК была интегрирована в плазмиды (специальные бактериальные образования), а потому мог передаваться от одного вида к другому.

Впрочем, даже если какой-то штамм получает устойчивость к мощному и самому современному препарату, это еще не значит, что более старые лекарства окажутся против него бессильны. Бактерии редко обладают ультимативной, абсолютной защитой от всех медикаментов, хотя за последний год ученые получили достаточно оснований полагать, что скоро подобные супербактерии могут размножиться и вызвать очередную эпидемию.

Трудно предсказать, как изменится ситуация в ближайшие несколько лет. Сейчас долгосрочные прогнозы выглядят довольно мрачно. Если не предпринять решительных мер по разработке нового поколения препаратов, уже к 2050 году даже незначительные заражения могут превратиться в серьезную угрозу. Недуги вроде гонореи или туберкулеза внезапно окажется неизлечимыми. Конечно, ученые отслеживают тенденции генетических мутаций вирулентных штаммов и тратят существенное количество времени и ресурсов на выявление потенциально опасных бактерий. Со стороны обывателей же хорошей профилактической мерой будет даже банальное соблюдение правил элементарной гигиене. Кроме того, нам стоит ограничить повсеместное использование антибиотиков, особенно в сельскохозяйственной среде — фармацевтическим компаниям надлежит проработать и альтернативные способы лечения. Как бы то ни было, специалисты уверены, что полностью решить проблему устойчивости к антибиотикам в ближайшее время не удастся, а значит, что на следующие 10−15 лет у медицины есть важнейшее поле для работы.

изыскание и внедрение в практику новых антибиотиков, а также получение производных известных антибиотиков;

11. Строение бактериофага. Взаимодействие бактериофага с микробной клеткой. Практическое использование бактериофагов.

Бактериофаг, как и все Т-четные колифаги, относится к сложным вирусам, т. е. он состоит из икосаэдрической головки диаметром 650 Å, длиной 950 Å и отростка, или хвоста. В капсиде головки находится плотно упакованная двухцепочечная линейная ДНК и фермент транскриптаза в неактивном состоянии. Отросток фага имеет сложное строение. В нем различают полый стержень, покрытый сократимым чехлом, который заканчивается базальной пластинкой с шипами и нитями. Все структуры отростка имеют белковую природу. В области базальной пластинки находится фермент – бактериофаговый лизоцим, способный разрушать муреин клеточной стенки бактерий. Здесь же имеется АТФаза, которая регенерирует энергию для сокращения чехла отростка бактериофага.

В зависимости от формы зрелых фаговых частиц различают следующие морфологические типы бактериофагов:

Состоящие из икосаэдрической головки и спирального хвоста с сократимым чехлом (Т-четные колифаги);

Состоящие из икосаэдрической головки и длинного гибкого несократимого отростка (колифаги Т1 и Т5);

Нитчатые бактериофаги (колифаг fd);

Состоящие из икосаэдрической головки с коротким несократимым отростком (колифаги Т3 и Т7, фаг Р22 бактерий Salmonella typhimurium).

В зависимости от особенностей размножения в чувствительной клетке бактериофаги подразделяются на две группы: вирулентные и умеренные. Вирулентные фаги всегда лизируют зараженные ими бактерии и имеют только один путь развития – литический цикл. Умеренные фаги могут вести себя двояко: после проникновения в клетку нуклеиновая ки-

слота фага либо вовлекается в литический цикл, либо вступает с клеткой-хозяином в своего рода симбиотические отношения, т. е. встраивается в хромосому бактериальной клетки и превращается в профаг, передаваясь

всему потомству данной клетки (лизогенный путь). Бактерии, которые содержат профаг, называются лизогенными.

Антибиотики используются в клинической практике более 70 лет. Благодаря их применению было спасено миллионы людей. Несмотря на это, и сегодня в XXI веке смертность от инфекционных заболеваний остается высокой. Причиной этому является развитие устойчивости (резистентности) к антибиотикам.

Резистентность к антибиотикам бывает:

Природной.
Когда в микроорганизме отсутствует мишень для действия антибиотика или она недоступна.
Примеры:
— β-лактамные антибиотики не действуют на микоплазмы. Мишенью β-лактамов являются ферменты локализованные в стенках бактериальных клеток, которые отсутствуют у микоплазм (у них нет клеточных стенок). Поэтому Mycoplasma spp. имеет природную устойчивостью к β-лактамам;
— У большинства грамотрицательных бактерий клеточная стенка непроницаема для макролидов, поэтому они обладают природной устойчивостью к этому классу антибиотиков.

Приобретенной .
Эта устойчивость развивается вследствие мутаций микроорганизмов либо при передаче генов от резистентных бактерий к чувствительным бактериям.

Мутации бактериальных клеток приводят к спонтанному появлению резистентных бактериальных клеток. При применении антибиотиков происходит уничтожение чувствительных бактериальных клеток и размножение устойчивых бактерий.
Вследствие этого может образоваться популяция состоящая целиком из резистентных микроорганизмов.

Основным источником генетической информации в бактериальной клетке является хромосома, которая в большинстве случаев образована единственной замкнутой циркуляторной молекулой ДНК. Содержащие в ней гены обеспечивают жизнедеятельность бактерии практически в любых обстоятельствах.

В тоже время, во многих (возможно, что и во всех) бактериях имеются дополнительные молекулы ДНК, получившие название плазмид. По размеру они меньше хромосомной ДНК, не связаны с ней и обычно воспроизводятся отдельно от нее. Гены, которые переносятся плазмидами, чаще всего не являются жизненно необходимыми для выживания бактерий в обыкновенных условиях, но могут придавать клеткам-носителям преимущества в борьбе за существование в некоторых особых обстоятельствах.

Полезные свойства, которые передаются плазмидами, включают в себя:

Фертильность: способность к конъюгации и передаче генетической информации другим бактериям;
Резистентность к антибиотикам: большинство случаев устойчивости к антибиотикам, которые встречаются в клинических условиях, опосредованы плазмидами;
Способность к выработке бактериоцинов – белков, ингибирующих другие бактерии, которые являются экологическими конкурентами данного микроорганизма;
Выработку токсинов;
Иммунитет к некоторым бактериофагам;
Способность использовать необычные сахара и другие субстраты в качестве продуктов питания.

Плазмиды различаются по своим размерам, составу и совместимости. Совместимые плазмиды могут сосуществовать в одной и той же бактерии-хозяине, в то время как несовместимые – нет.

Третьим источником генетической информации в бактериальной клетке являются бактериофаги (или просто – фаги). Бактериофаги – это вирусы, инфицирующие бактерии. Большинство фагов способно атаковать сравнительно небольшое число штаммов определенных бактерий, то есть имеет узкий и весьма специфический круг потенциальных жертв.

Различают две основные группы фагов:

Вирулентные фаги, которые неминуемо уничтожают любую инфицированную ими бактерию, в результате из каждой лизированной клетки высвобождается ряд новых частичек фагов;
Умеренные (лизогенетические) фаги, которые могут либо лизировать, либо лизогенировать инфицированные бактериальные клетки.
При лизогении геномы бактерий и умеренного фага сосуществуют в виде единой хромосомы, в которой ДНК хромосомы бактерии и передается по наследству дочерним клеткам. Такой «спящий» фаг получил название профага.
Тем не менее, на этой стадии некоторые гены профага могут экспрессироваться и придавать новые свойства (в частности, резистентность к антибиотикам) клетке-хозяину. На определенном этапе (во время одного из каждых несколько тысяч делений бактерии) профаг вступает в литический цикл с последующим разрушением бактерии-хозяина и высвобождением новых фаговых частичек в окружающую среду.

Передача генов, кодирующих резистентность, от резистентных бактерий чувствительным микроорганизмам, является более эффективным механизмом приобретения резистентности.

Такая передача осуществляется тремя путями:

При трансформации свободная ДНК погибшей антибиотикорезистентной бактериальной клетки захватывается из окружающей среды антибиотикочувствительной бактерией-реципиентом;
Трансдукция включает в себя случайную инкорпорацию бактериальной ДНК частичкой бактериофага во время литического цикла фага. При этом ДНК может быть как хромосомной, так и плазмидной. В последующем частичка фага переносит бактериальную ДНК в следующую клетку, которая она инфицирует;
Коньюгация предполагает физический контакт между двумя бактериями.
В то время, когда два микроорганизма прикрепляются один к другому, происходит односторонняя передача ДНК от клетки-донора клетке реципиенту. Способность к конъюгации зависит от соответствующих плазмид или транспозонов в клетке-доноре.

Наличие перечисленных механизмов передачи генетической информации означает, что не только мутации и селекция определяют эволюцию бактерий. Например, ранее чувствительная к антибиотикам бактерия может при конъюгации приобрести плазмиду, содержащую гены, кодирующие резистентность к нескольким различным антибиотикам. В результате в течение короткого промежутка времени в данной экологической нише может сформироваться пул полирезистентных микроорганизмов.

Основные механизмы, с помощью которых развивается приобретенная устойчивость к антибиотикам:

Разрушение или модификация антибиотика;
Меняется мишень для действия антибиотика;
Уменьшается проницаемость клеточной стеки для антибиотика;
Активное выведение антибиотика из бактериальной клетки;
Приобретается новый метаболический путь, на который не влияет антибиотик.

Наиболее важным из этих механизмов является разрушение антибиотика бактериальными клетками (микроорганизмы способны выделять ферменты разрушающие антибиотик). Пример этому служит развитие резистентности к β-лактамным антибиотикам, широко применяемым в клинической практике.

Бактериальные ферменты, разрушающие β-лактамазные антибиотики, получили название β-лактамаз. В связи со способностью гидролиза тех или иных β-лактамных антибиотиков различают пенициллиназы, цефолоспориназы, карбапенемазы и т. д.

Если гены, кодирующие выработку β-лактамаз, находятся в хромосомах, то начинают распространяться резистентные клоны бактерий.
Плазмидная локализация генов, кодирующих выработку β-лактамаз, обуславливает быстрое внутри и межвидовое распространение резистентности.

Практически все грамотрицательные бактерии вырабатывают β-лактамазы (гены локализуются в хромосомах). Опосредованные плазмидами β-лактамазы широко распространены не только среди грамотрицательных микроорганизмов, но и у стафилококков.

Синтезируемые бактериями β-лактамазы могут быть чувствительными и нечувствительными к ингибиторам β-лактамаз.
Ингибиторы β-лактамаз это вещества, которые связываются с β-лактамазами и подавляют их активность.
Плазмидные β-лактамазы грамотрицательных бактерий чувствительны к ингибиторам, а хромосомные, — как правило нет. Некоторые хромосомные β-лактамазы грамотрицательных бактерий эффективно гидролизуют практически все β-лактамные антибиотики, включая карбапенемы.

Также бактериальные клетки могут выделять ферменты модифицирующие антибиотик. В результате этого антибиотик утрачивает возможность связываться со своими мишенями в бактериальной клетке и теряет свою эффективность. Примером служит развитие резистентности к аминогликозидам у грамотрицательных бактерий семейства Enterobacteriacea, когда антибиотики инактивируются в результате ацетилирования, аденилирования или фосфорилирования.

Резистентность может развиваться, когда изменяется мишень для действия антибиотика. Примером этого вида устойчивости может быть резистентность S.pneumoniae к пенициллину.

Существует механизм резистентности, когда антибиотик активно удаляется (выкачивается) с клетки с помощью насосов. Примером служит приобретение устойчивости к тетрациклинам. Тетрациклины, попадая вовнутрь клетки, изгоняются из нее наружу и не успевают связаться со своими мишенями (рибосомами).

Классическим образцом резистентности, опосредованной действием подобных насосов, является разветвленная перекрестная устойчивость некоторых штаммов Pseudomonas auruginosa к β-лактамам, фторхинолонам, тетрациклинам и хлорамфениколу.
Долгое время она приписывалась нарушению проницаемости бактерий для этих антимикробных препаратов. В настоящее время установлено, что она связана с оператором MexAmexBopr M, кодирующим систему изгнания указанных антибиотиков из микробной клетки. Если инактивировать эту систему, то синегнойные палочки становятся высокочувствительными ко всем перечисленным препаратам.

Резистентность может развиваться при нарушении проницаемости бактерий для антибиотиков. Например β-лактамные антибиотики проникают в грамотрицательные бактерии через поры посредством диффузии. Уменьшение числа или радиуса пор приводит к снижению чувствительности бактерий к этим антибиотикам.

Также резистентность может возникнуть, если у бактерий сформируется новый метаболический путь, на который не влияет антибиотик. Например, S. аureus способен образовать дополнительный белок, который полноценно синтезирует клеточную стенку стафилококка и вызывает устойчивость к антистафилококковым пенициллинам (оксациллину и метициллину и), и ко всем β-лактамным антибиотикам.

Описанные механизмы отнюдь не исчерпывают тему приобретения и передачи антибиотикорезистентности. Они дают лишь некоторое представление о способности мира микробов приспосабливаться к изменившимся условиям внешней среды и, прежде всего, — к применению антибиотиков.

Рекомендации по применению антибактериальной терапии для различных инфекций опираются на результатах микробиологических исследований. Такие исследования дают возможность отслеживать чувствительность антибиотиков к ключевым возбудителям заболевания, отслеживать динамику изменения чувствительности, вносить коррективы в стандарты лечения.

На практике различают резистентность возбудителей внебольничных и госпитальных инфекций. При небольшом уровне резистентности эффективность антибактериальной терапии не снижается. Однако лечение становится неэффективным при превышении определенного порогового уровня. Для внебольничных пневмококков пороговый уровень примерно 20-30% резистентных штаммов.

Для госпитальных возбудителей, в результате более широкого применения антибиотиков, формируются высокорезистентные штаммы, которые нередко устойчивы к антибиотикам нескольких классов.
Выраженность и характер резистентности зависит от профиля отделения и традиций использования антибиотиков в конкретном отделении больницы. При этом резистентность будет отличаться не только в разных стационарах, но и в разных отделениях одной и той же больницы.
Поэтому выработка универсальных рекомендаций по терапии госпитальных инфекций вряд ли возможна и должна строиться с учетом микробиологического мониторинга за ситуацией, сложившейся в конкретном отделении.

Распространению резистентных бактерий во многом способствует в медицине.

Неадекватное использование антибиотиков может быть связано как:

С действием врача. Назначение этих медикаментов при и лихорадочных состояниях неинфекционной природы, нерациональная антибиотикотерапия (по длительности, дозировкам, кратности введения, выбору конкретного препарата и т. д.).
С действием пациента (несоблюдение полного курса , самолечение остатками не употребленных лекарств и т.д.).

Однако антибиотики используют не только в медицине. Широкое применение они нашли в сельском хозяйстве и животноводстве, причем не только для лечения и профилактики инфекций, но и в качестве стимуляторов роста (животноводство). В последнем случае они обычно назначаются в субтерапевтических дозах. Несомненно, подобное применение – прямая дорога к возникновению и распространению резистентных бактерий.

Серьезную проблему представляет использование антибиотиков и в сельском хозяйстве при обработке антибиотиками больших площадей занятых сельскохозяйственными растениями с применением авиации и других технических средств. Дальнейшее их распространение происходит как среди обслуживающего персонала, так и через пищевую цепочку.

Сложность и многообразие механизмов устойчивости бактерий к антибиотикам стимулировали разработку различных мер по ограничению распространения и преодолению резистентности.

Перспективными подходами к преодолению резистентности являются:

Защита известных антибиотиков от разрушения ферментами бактерий или от удаления их из бактериальной клетки посредством мембранных насосов;
Применение иных антибиотиков выбранной группы. Например, уровень устойчивости большинства возбудителей госпитальных инфекций к гентамицину в несколько раз выше, чем к другому аминогликозиду антибиотику – амикацину;
Применение комбинации антибиотиков;
Проведение целевой и узконаправленной антибактериальной терапии;
Синтез новых соединений, относящихся к известным классам антибиотиков;
Поиск принципиально новых классов антибактериальных препаратов.

Литература: Инфекции и антибиотики И. Г. Березняков. 2004 год. Харьков.