Первичный генерализованный амилоидоз у детей. Амилоидоз — проклятие укладывания протеинов. Поражения нервной системы при амилоидозе

Амилоидоз (амилоидная дистрофия, лат. amyloidosis, греч. amylon крахмал + eidos вид + ōsis) – группа заболеваний, которые отличаются большим разнообразием клинических проявлений и характеризуются внеклеточным (во внеклеточном матриксе) отложением (системным или локальным) нерастворимых патологических фибриллярных белков (белково-полисахаридного комплекса – амилоида) в органах и тканях, которые образуются в результате сложных обменных изменений (белковых дистрофий). Основными органами-мишенями являются сердце, почки, нервная система [центральная и периферическая], печень, однако при системных формах могут поражаться практически все ткани (к редким локализациям относят амилоидоз надпочечников). Амилоидами их назвали потому что, в реакции с йодом они напоминали крахмал. Амилоид долгое время персистирует в организме и даже после смерти в течение долгого времени не подвергается гниению (И.В. Давыдовский, 1967). Амилоидоз может возникнуть самостоятельно или «вторично» в результате другого заболевания.

В настоящее время амилоидоз рассматривают как группу заболеваний, которые характеризуются отложением в тканях и органах фибриллярного белка амилоида (ФБА) - особой белковой структуры диаметром 5 - 10 нм и длиной до 800 нм, состоящей из 2 и более параллельных разнонаправленных (антипараллельных) филаментов, образующих кросс-β-складчатую конформацию (см. рис. слева). Именно она определяет специфическое оптическое свойство амилоида – способность к двойному лучепреломлению (выявляемого при окраске конго красным [= метод определения амилоида в тканях]). По современным данным распространённость амилоидоза в популяции колеблется от 0,1 до 6,6%.

Название белка «амилоид» было предложено Рудольфом Вирховым, который позаимствовал его из ботаники, где это слово означало целлюлозу или крахмал. По своей структуре амилоид является сложным гликопротеидом, в котором в структуре с полисахаридами (галактозой, глюкозой, глюкозамином, галактозаминами, маннозой и фруктозой) находятся фибриллярные и глобулярные белки. В амилоиде содержатся белки, близкие по своим особенностям к α1-, β- и γ-глобулинам, альбумину, фибриногену, в нём содержится нейраминовая кислота. Связи белков и полисахаридов очень прочные, что сохраняет его стабильность. В структуре амилоида также находится Р-компонент, составляющий до 15% всего амилоида и идентичный сывороточному белку SAP (сывороточный амилоид P). SAP является белком, продуцируемым клетками печени, относящимся к категории острофазовых (SAP - постоянная составная часть амилоидных депозитов при всех формах амилоидоза).

Амилоидоз полиэтиологичен. Основное значение придают амилоидогенности основного белка-предшественника амилоида (БПА), специфичного для каждой формы амилоидоза. Амилоидогенность определяется изменениями в первичной структуре БПА, закрепленными в генетическом коде или приобретенными в течение жизни вследствие мутаций. Для реализации амилоидогенного потенциала БПА необходимо воздействие ряда факторов, таких как воспаление, возраст, физико-химические условия in situ.

ТАБЛИЦА : Классификация амилоидоза (во всех названиях типов амилоидоза первой буквой является прописная буква «А», означающая слово «амилоид», за ней следует обозначение конкретного БПА - А [амилоидный А-протеин; образуется из сывороточного белка-предшественника SAA - острофазового белка, в норме синтезируемого гепатоцитами, нейтрофилами и фибробластами в следовых количествах], L [легкие цепи иммуноглобулинов], TTR [транстиретин], 2М [β2-микро-глобулин], В [В-протеин], IAPP [островковый амилоидный полипептид] и т.д.).

Обратите внимание ! Структурные и химико-физические особенности амилоида определяются основным БПА, содержание которого в фибрилле достигает 80% и является специфичным признаком для каждого типа амилоидоза. У каждого белка (БПА) существенно отличаются механизмы синтеза, утилизации, биологические функции, что определяет различия в клинических проявлениях и подходах к лечению амилоидоза. По этой причине разные формы амилоидоза рассматривают как разные заболевания (см. таблицу ).

Несмотря на достигнутый прогресс в изучении амилоида разных типов, конечный этап амилоидогенеза - образование фибрилл амилоида в межклеточном матриксе из БПА - остается во многом невыясненным. По-видимому, это многофакторный процесс, имеющий свои особые черты при разных формах амилоидоза. Рассмотрим процесс амилоидогенеза на примере АА-амилоидоза. Считают, что при образовании АА из SAA имеют значение процесс неполного расщепления SAA протеазами, связанными с поверхностной мембраной моноцитов-макрофагов, и полимеризация растворимого АА-белка в фибриллы, происходящая, как предполагают, также при участии мембранных ферментов. Интенсивность образования АА-амилоида в тканях зависит от концентрации SAA в крови. Количество SAA, синтезируемого клетками разных типов (гепатоцитами, нейтрофилами, фибробластами), повышается во много раз при воспалительных процессах, опухолях (повышение содержания SAA в крови играет основную роль в патогенезе АА-амилоидоза). Однако для развития амилоидоза недостаточно только высокой концентрации SAA, необходимо также наличие у БПА (т.е. у SAA) амилоидогенности. Развитие амилоидоза у человека связывают с депозицией SAA1. В настоящее время известно 5 изотипов SAA1, из которых наибольшую амилоидогенность приписывают изотипам 1.1 и 1.5. Конечный этап амилоидогенеза - образование фибрилл амилоида из БПА - осуществляется при неполном расщеплении протеазами моноцитов-макрофагов. Стабилизация амилоидной фибриллы и резкое снижение растворимости этого макромолекулярного комплекса во многом обусловлены взаимодействием с полисахаридами интерстиция.

Несмотря на различие в типах амилоидного белка, существует общность патогенеза различных клинических форм амилоидоза. Основной причиной развития болезни служит наличие определенного, нередко повышенного количества амилоидогенного БПА. Появление или усиление амилоидогенности может быть обусловлено циркуляцией вариантов белков с повышенной общей гидрофобностью молекулы, нарушенным соотношением поверхностных молекулярных зарядов, что приводит к нестабильности белковой молекулы и способствует ее агрегации в амилоидную фибриллу. На последнем этапе амилоидогенеза происходит взаимодействие амилоидного белка с белками плазмы крови и гликозоаминогликанами тканей. Кроме структурных особенностей, имеют значение также физико-химические свойства межклеточного матрикса, где происходит сборка амилоидной фибриллы. Многие формы амилоидоза можно объединить также по признаку возникновения в пожилом и старческом возрасте (AL, ATTR, AIAPP, AApoA1, AFib, ALys, AANF, A-бета), что указывает на наличие механизмов возрастной эволюции структуры определенных белков в сторону повышения амилоидогенности и позволяет рассматривать амилоидоз как одну из моделей старения организма.

Неврологические аспекты амилоидоза :

ATTR-амилоидоз . К ATTR-амилоидозу относят семейную амилоидную полиневропатию, которая наследуется по аутосомно-доминантному типу, и системный старческий амилоидоз. Белком-предшественником при этой форме амилоидоза является транстиретин - компонент молекулы преальбумина, синтезируемый печенью и выполняющий функции транспортного белка тироксина. Установлено, что наследственный ATTR-амилоидоз бывает результатом мутации в гене, кодирующем транстиретин, что приводит к замене аминокислот в молекуле TTR. Существует несколько типов наследственной амилоидной нейропатии: португальский, шведский, японский и ряд других. При наиболее частом семейном варианте (португальском) в 30-й позиции от N-конца молекулы транстиретина метионин заменён на валин, что повышает амилоидогенность белка-предшественника и облегчает его полимеризацию в амилоидные фибриллы. Известно несколько вариантных транстиретинов, чем и обусловлено разнообразие клинических форм наследственной невропатии. Клинически это заболевание характеризуется прогрессирующей периферической и вегетативной невропатией, которая сочетается с поражением сердца, почек и других органов различной степени. Системный старческий амилоидоз развивается после 70 лет в результате возрастных конформационных изменений нормального транстиретина, по-видимому, усиливающих его амилоидогенность. Органы-мишени старческого амилоидоза - сердце, сосуды головного мозга и аорта.

читайте также пост: Транстиретиновая амилоидная полинейропатия (на сайт)

читайте также статью «Поражение периферической нервной системы при системном амилоидозе» Сафиулина Э.И., Зиновьева О.Е., Рамеев В.В., Козловская-Лысенко Л.В.; ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» МЗ РФ, Москва (журнал «Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика» №3, 2018) [читать ]

Болезнь Альцгеймера (БА) - это генетически детерминированное прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, в основе которого лежит гибель нейронов больших полушарий головного мозга; клиническими проявлениями заболевания являются снижение памяти и других когнитивных функций (интеллект, праксис, гнозис, речь). На данный момент выявлено 4 основных гена, отвечающих за развитие данного заболевания: ген, кодирующий предшественник амилоидного белка (amyloid precursor protein, APP, 21-я хромосома), гены, кодирующие ферменты [альфа-, бета-, гамма-секретазы], метаболизирующие АРР: пресенилин-1 (14-я хромосома), пресенилин-2 (1-я хромосома). Особая роль отводится гетеро- или гомозиготному носительству четвертой изоформы аполипопротеина Е (АПОЕ 4).

В норме предшественник амилоидного белка (АРР) расщепляется альфа-секретазой на растворимые (одинаковые по величине) полипептиды, которые не являются патогенными, и (АРР) выводится из организма; при патологии генов, отвечающих за метаболизм АРР, последний расщепляется бета- и гамма-секретазами на различные по длине фрагменты. При этом происходит образование нерастворимых длинных фрагментов амилоидного белка (альфа-бета-42), которые в последующем откладываются в веществе (паренхиме) головного мозга и стенках церебральных сосудов (стадия диффузного церебрального амилоидоза), что приводит к гибели нервных клеток. Далее в паренхиме головного мозга происходит агрегация нерастворимых фрагментов в патологический белок – бета-амилоид («гнездные» отложения данного белка в паренхиме головного мозга называют сенильными бляшками). Отложение амилоидного белка в церебральных сосудах приводит к развитию церебральной амилоидной ангиопатии, которая является одной из причин хронической ишемии головного мозга.

читать статью: Церебральная амилоидная ангиопатия (на сайт)

Бета-амилоид и нерастворимые фракции диффузного амилоидного белка обладают нейротоксическими свойствами. В эксперименте показано, что на фоне церебрального амилоидоза активируются тканевые медиаторы воспаления, усиливается выброс возбуждающих медиаторов (глутамат, аспартат и др.), повышается образование свободных радикалов. Результатом всего этого сложного каскада событий является повреждение нейрональных мембран, индикатором которого является образование внутри клеток нейрофибриллярных сплетений (НФС). НФС представляют собой фрагменты биохимически измененной внутренней мембраны нейрона и содержат гиперфосфорилированный тау-протеин. В норме тау-протеин является одним из основных белков внутренней мембраны нейронов. Наличие внутриклеточных НФС свидетельствует о необратимом повреждении клетки и ее скорой гибели, после которой НФС выходят в межклеточное пространство («НФС-призраки»). В первую очередь и в наибольшей степени страдают нейроны, окружающие сенильные бляшки.

От начала отложения амилоидного белка в головном мозге до развития первых симптомов болезни - легкой забывчивости - проходит 10 - 15 лет. В значительной степени скорость прогрессии БА определяется выраженностью сопутствующей соматической патологии, сосудистых факторов риска, а также интеллектуальным развитием пациента. У пациентов с высоким уровнем образования и достаточной интеллектуальной нагрузкой заболевание течет медленнее, чем у пациентов со средним или начальным образованием и недостаточной интеллектуальной активностью. В этой связи была разработана теория когнитивного резерва, согласно которой при интеллектуальной деятельности мозг человека образовывает новые межнейрональные синапсы и в когнитивный процесс вовлекаются все большие популяции нейронов. Это облегчает компенсацию когнитивного дефекта даже при прогрессирующей нейродегенерации.

Диагностика амилоидоза . Предполагаемый на основании клинических и лабораторных данных амилоидоз необходимо подтвердить морфологически обнаружением амилоида в биоптатах тканей. При подозрении на AL-тип амилоидоза рекомендуют производить пункцию костного мозга. Наиболее часто для диагностики разных типов амилоидоза проводят биопсию слизистой оболочки прямой кишки, почки, печени. Биопсия слизистого и подслизистого слоев прямой кишки позволяет выявить амилоид у 70% больных, а биопсия почки - практически в 100% случаев. У пациентов с синдромом запястного канала исследованию на амилоид необходимо подвергать ткань, удаленную при операции декомпрессии запястного канала. Биопсийный материал для выявления амилоида необходимо окрашивать конго красным с последующей микроскопией в поляризованном свете для выявления способности к двойному лучепреломлению.

Современная морфологическая диагностика амилоидоза включает не только обнаружение, но и типирование амилоида, поскольку тип амилоида определяет терапевтическую тактику. Для типирования часто применяют пробу с перманганатом калия. При обработке окрашенных конго красным препаратов 5%-ным раствором перманганата калия АА-тип амилоида теряет окраску и утрачивает свойство двойного лучепреломления, тогда как AL-тип амилоида сохраняет их. Использование щелочного гуанидина позволяет более точно дифференцировать АА- и AL-амилоидоз. Наиболее эффективным методом типирования амилоида служит иммуногистохимическое исследование с применением антисывороток к основным типам амилоидного белка (специфические антитела против АА-белка, легких цепей иммуноглобулинов, транстиретина и бета-2-мик- роглобулина).

Обратите внимание ! Амилоидоз - полисистемное заболевание, поражение только одного органа наблюдается редко. Если в анамнезе упоминается о сочетании таких симптомов, как общая слабость, исхудание, легкое появление кровоподтеков, раннее развитие одышки, периферические отеки, изменения чувствительности (синдром запястного канала) или ортостатическая гипотензия, следует заподозрить амилоидоз. Для наследственного амилоидоза характерен отягощенный семейный анамнез «нейромышечного» поражения неизвестной этиологии или деменции, для амилоидоза Aβ2M - использование гемодиализа, для амилоидоза АА - наличие хронического воспалительного процесса. Также амилоидоз необходимо исключать у пациентов заболеваниями почек неясного генеза, особенно с нефротическим синдромом, в т.ч. у больных с рестриктивной кардиомиопатией. Амилоидоз более вероятен при наличии обоих упомянутых синдромов. При амилоидозе AA доминирующим органом-мишенью, помимо почек, является печень, поэтому при дифференциальной диагностике причин выраженной гепатомегалии в сочетании с поражением почек следует исключить амилоидоз.

Дополнительная литература :

статья «Сложности диагностики и лечения AL-амилоидоза: обзор литературы и собственные наблюдения» В.В. Рыжко, А.А. Клодзинский, Е.Ю. Варламова, О.М. Соркина, М.С. Сатаева, И.И. Калинина, М.Ж. Алексанян; Гематологический научный центр РАМН, Москва (журнал «Клиническая онкогематология» №1, 2009) [

«Амилоидоз» — термин, объединяющий группу заболеваний, которые отличаются большим разнообразием клинических проявлений и характеризуются внеклеточным отложением нерастворимых патологических фибриллярных белков в органах и тканях. Впервые эта патология была описана в XVII в. Боне — саговая селезенка у больного с абсцессом печени. В середине XIX в. Вирхов применил ботанический термин «амилоид» (от греч. amylon — крахмал) для описания внеклеточного материала, обнаруженного в печени при аутопсии, так как полагал, что он близок по структуре к крахмалу. Впоследствии была установлена белковая природа отложений, однако термин «амилоид» сохранился до настоящего времени.

В 20-е гг. XX столетия Бенхольд предложил окрашивать амилоид конго-красным, затем был обнаружен эффект двойного лучепреломления в поляризованном свете — изменение кирпично-красной окраски на яблочно-зеленую. В 1959 г. Коген и Калкинс с помощью электронной микроскопии установили фибриллярную структуру амилоида.

Эволюцию претерпели и клинические представления об амилоидозе: Рокитанский в 1842 г. установил связь «сальной болезни» с туберкулезом, сифилисом, риккетсиозами; Уилкс в 1856 г. описал «жирные органы» у больного, не имевшего никаких сопутствующих заболеваний; Аткинсон в 1937 г. обнаружил амилоидоз у пациентов с миеломной болезнью. Выделены были старческие (Сойка, 1876) и наследственные (Андраде, 1952) формы заболевания, амилоидоз разделяли на генетический, первичный и вторичный, и, наконец, в 1993 г. была принята классификация ВОЗ, построенная на специфичности основного фибриллярного белка амилоида.

В нашей стране большой вклад в развитие представлений об амилоидозе внесли Е. М. Тареев, И. Е. Тареева, В. В. Серов. Огромная роль в изучении первичного и генетических вариантов амилоидоза и периодической болезни принадлежит О. М. Виноградовой, чьи монографии, изданные в 1973 и 1980 гг., не утратили своей актуальности и в наши дни.

В настоящее время амилоидоз принято клинически разделять на системные и локальные формы. Среди системных форм, в зависимости от состава фибриллярных отложений, выделяют четыре типа ( ).

К локальным формам амилоидоза в настоящее время относят болезнь Альцгеймера (A-бета, фибриллы состоят из β-протеина, откладывающегося в головном мозге), амилоидоз островков поджелудочной железы, возможно, имеющий патогенетическую связь с диабетом 2 типа, амилоидоз, возникающий в эндокринных опухолях, амилоидные опухоли кожи, назофарингеальной области, мочевого пузыря и другие редкие виды.

AL-амилоидоз

Развитие AL-амилоидоза возможно при миеломной болезни, болезни Вальденстрема, В-клеточных лимфомах, и оно может быть идиопатическим при первичном амилоидозе. Все эти варианты объединены общим патогенезом, первичный амилоидоз представляет наибольшую трудность для распознавания в связи с отсутствием явных признаков гематологического заболевания, поэтому именно на данной форме стоит остановиться подробно.

При первичном амилоидозе, доброкачественной плазмоклеточной дискразии, родственной множественной миеломе, аномальные клоны плазматических клеток костного мозга продуцируют амилоидогенные иммуноглобулины. Некоторые аминокислоты в вариабельных участках легких цепей этих иммуноглобулинов занимают необычную позицию, что приводит к их нестабильности и обусловливает склонность к фибриллогенезу. У больных с первичным амилоидозом содержание плазматических клеток в костном мозге повышено до 5—10% (в норме их менее 4%, при миеломной болезни — более 12%), и они продуцируют определенный изотип легких цепей иммуноглобулинов, преобладающий при иммуногистохимическом окрашивании. Свободные моноклональные легкие цепи преобладающего лямбда- или (реже) каппа-изотипа определяются в крови и в моче, но содержание их ниже, чем при миеломной болезни.

Клиническая картина первичного амилоидоза многообразна и определяется преимущественным вовлечением в патологический процесс тех или иных органов — сердца, почек, нервной системы, желудочно-кишечного тракта, печени и др. Первыми симптомами являются слабость и потеря веса, но на этой стадии, до появления органных симптомов, диагноз устанавливается крайне редко.

Органами-мишенями при AL-амилоидозе чаще всего становятся почки и сердце. Поражение почек проявляется нефротическим синдромом, персистирующим и при наступлении ХПН, гематурия и артериальная гипертензия не характерны.

При отложении амилоида в миокарде развиваются разнообразные нарушения ритма, прогрессирующая сердечная недостаточность, чему могут предшествовать бессимптомные изменения на ЭКГ в виде снижения вольтажа зубцов. Эхокардиографическое исследование выявляет концентрическое утолщение стенок левого и правого желудочков, уменьшение объема полостей сердца, умеренное снижение фракции выброса, диастолическую дисфункцию миокарда левого желудочка.

Часто отмечаются симптомы вовлечения нервной системы — вегетативной, в виде ортостатической гипотензии, и периферической — в виде расстройств чувствительности. В последние годы стали описывать также поражения ЦНС, хотя ранее считалось, что они не характерны для первичного амилоидоза.

Диспептические явления (ощущение переполнения, запоры, поносы) и синдром нарушенного всасывания могут быть обусловлены как поражением вегетативной нервной системы, так и амилоидозом желудочно-кишечного тракта. Очень характерна гепатомегалия, природу которой следует дифференцировать между застойными явлениями вследствие сердечной недостаточности и амилоидным поражением печени. Последнее подтверждается повышением уровня щелочной фосфатазы сыворотки крови. Селезенка поражается часто, однако спленомегалия обнаруживается не всегда и большого клинического значения не имеет.

Макроглоссия, классический признак первичного амилоидоза, отмечается у 20% пациентов, инфильтрация мягких тканей может приводить к атрофии мышц, кожи, дистрофии ногтей, алопеции и появлению опухолевидных образований — амилоидом.

Реже встречается поражение сосудов, симптомами которого являются периорбитальная пурпура — «глаза енота» и экхимозы. Могут наблюдаться кровотечения, в том числе мочепузырные, обусловленные как изменением сосудистой стенки, так и нарушением свертывающей системы, в первую очередь дефицитом X-фактора, который связывается с амилоидом. Дефицитом факторов свертывания принято объяснять и характерный для амилоидоза тромбоцитоз.

Амилоидоз легких часто обнаруживается лишь при аутопсии. Однако в некоторых случаях одышка, кровохарканье и гидроторакс могут быть обусловлены не только застойной сердечной недостаточностью и нефротическим синдромом, но и амилоидным поражением легких. Возможны отложение амилоида в альвеолах и развитие легочных амилоидом. Рентгенологически могут выявляться сетчатые и нодулярные изменения в легочной ткани.

Поражение надпочечников может привести к надпочечниковой недостаточности, нередко остающейся нераспознанной, так как гипотензия и гипонатриемия рассматриваются как симптомы сердечной недостаточности и поражения вегетативной нервной системы. У 10—20% больных может иметь место гипотиреоз как проявление поражения щитовидной железы, нередко встречается увеличение подчелюстных слюнных желез.

Диагноз первичного амилоидоза помимо указанных клинических черт, которые могут быть сходными и при вторичном амилоидозе, базируется на ряде лабораторных данных. У 85% пациентов при иммуноэлектрофорезе белков сыворотки крови и мочи выявляются моноклональные иммуноглобулины. При рутинных исследованиях те же моноклональные иммуноглобулины обнаруживаются в моче в виде белка Бенс-Джонса. Биопсия костного мозга позволяет провести дифференциальный диагноз с множественной миеломой, а также выявить умеренное повышение количества плазматических клеток и их моноклональность при иммуногистохимическом окрашивании.

Однако даже сочетания характерной клинической картины и наличия моноклональных плазмоцитов и белков еще недостаточно для подтверждения диагноза первичного амилоидоза. Решающую роль здесь играют данные биопсии. Наименее инвазивной является аспирация подкожной жировой клетчатки передней брюшной стенки, дающая 80—90% положительных результатов при AL-амилоидозе (в нашей стране этот метод пока не нашел применения). Определенное диагностическое значение имеет биопсия десны и слизистой оболочки прямой кишки, но процент положительных результатов широко варьирует, в зависимости от стадии процесса, поэтому целесообразно выполнение биопсии одного из пораженных орга-нов — почки, печени, сердца, дающее почти 100% положительных результатов при амилоидозе AL-типа.

В первую очередь биопсийный материал окрашивается конго-красным. При обнаружении конгофилии исследуемого материала необходимо его исследование в поляризованном свете, эффект двойного лучепреломления характерен только для амилоида, другие конгофильные вещества яблочно-зеленой окраски не приобретают. После этого желательно типирование амилоида. Наиболее точным является иммуногистохимический метод с использованием моноклональных антител к белкам-предшественникам амилоида. Однако в настоящее время в нашей стране он практически недоступен. Поэтому для диагностики используется окраска с помощью растворов щелочного гуанидина или перманганата калия, что позволяет, хотя и косвенно, определить тип фибриллярных отложений.

Прогноз при первичном амилоидозе хуже, чем при других формах заболевания, средняя продолжительность жизни не превышает двух лет, при наличии поражения сердца или мультисистемного поражения без лечения больные погибают в течение нескольких месяцев. Наиболее частыми причинами смерти являются сердечная и почечная недостаточность, сепсис, сосудистые осложнения и кахексия. Патогенетическое сходство с миеломной болезнью позволяет рассчитывать на торможение прогрессирования заболевания при химиотерапии, проводимой с целью подавления моноклональных плазмоцитов. Существует несколько схем лечения ().

Применение химиотерапии в случае успеха лечения позволяет увеличить продолжительность жизни больных на срок от 10 до 18 мес. Но эффективность терапии невысока, в частности, в связи с тем, что во многих случаях прогрессирование заболевания приводит к гибели больных до завершения курса лечения, а также из-за развития цитопении, инфекционных осложнений, фатальных нарушений ритма при лечении сверхвысокими дозами дексазона. Применение высоких доз мельфолана с трансплантацией аутологичных стволовых клеток позволяет достичь ремиссии более чем в 50% случаев, однако использование этого метода ограничено тяжестью состояния, возрастом больных, функциональными нарушениями со стороны сердца и почек. Во многих случаях возможна лишь симптоматическая поддерживающая терапия.

AA-амилоидоз

Развитие AA-амилоидоза происходит при хронических воспалительных процессах, предшественниками AA-амилоида являются сывороточные острофазовые белки, α-глобулины, продуцируемые клетками разных типов, в основном нейтрофилами и фибробластами. Вторичный амилоидоз развивается при ревматоидном артрите, болезни Бехтерева, псориатическом артрите, различных опухолях, лимфогранулематозе, неспецифическом язвенном колите и болезни Крона, при периодической болезни (семейной средиземноморской лихорадке), а также при туберкулезе, остеомиелите, бронхоэктатической болезни.

Характерными клиническими особенностями АА-амилоидоза является поражение почек у большинства пациентов, а также относительно редкое поражение печени и/или селезенки (около 10%) и сердца (выявляется лишь при эхокардиографии). Макроглоссия для вторичного амилоидоза не характерна. Диагноз основан на сочетании амилоидоза почек и хронического воспалительного заболевания, подтверждением служит иммуногистохимическое окрашивание биопсийного материала, в нашей стране используются уже упомянутые выше косвенные окрасочные методы.

Прогноз во многом зависит от природы основного заболевания, при естественном течении у трети больных через 5 лет от момента выявления протеинурии развивается почечная недостаточность. При периодической болезни пятилетняя выживаемость составляет 25%.

Лечение основано на подавлении очага — источника продукции сывороточных белков-предшественников. Удаление опухолей, секвестрэктомия, резекция кишки, лечение туберкулеза, уменьшение активности ревматоидного артрита (при использовании цитостатиков) приводят к прекращению прогрессирования амилоидоза, а иногда и к обратному развитию клинических проявлений, в частности нефротического синдрома.

Применение колхицина при периодической болезни является методом выбора, эффективность его доказана, лечение предотвращает развитие амилоидоза и тормозит его прогрессирование. При других формах вторичного амилоидоза эффективность колхицина не подтверждена.

Сенильные и наследственные формы системного амилоидоза, так же как и локальные формы, встречаются редко, диализный амилоидоз хорошо известен специалистам, в общей практике с ним сталкиваться практически не приходится.

Симптоматическая терапия зависит не от типа амилоидоза, а от пораженных органов-мишеней ( ).

Амилоидоз, особенно первичный, считается нечастой патологией, однако в действительности он не столько редко встречается, сколько с трудом диагностируется. Адекватная диагностика требует не только знания клиники и патогенеза данного заболевания, но и наличия определенных диагностических возможностей. Чтобы проиллюстрировать это положение, приведем собственные данные ( ). В нефрологическом отделении МГКБ имени С. П. Боткина в 1993—2003 гг. наблюдалось 88 больных, которым был поставлен диагноз амилоидоза.

Диагноз был подтвержден морфологически у всех больных с AL-амилоидозом, старческим и неуточненным по типу амилоидозом, и у 30 пациентов со вторичным амилоидозом — всего в 53 случаях. У 12 больных выполнялась биопсия почки, а у двоих — биопсия печени, у восьми — биопсия кишки, в 12 случаях — десны, еще в 19 случаях диагноз был подтвержден при морфологическом исследовании секционного материала.

В большинстве случаев диагноз амилоидоза был установлен впервые в результате обследования в нефрологическом отделении. Нами было проведено сопоставление среди больных с AL-амилоидозом направительного и клинического диагнозов ( ).

Лишь в двух случаях из 20 (10%) направительным диагнозом был «первичный амилоидоз», причем одному из этих больных он был поставлен в клинике терапии и профзаболеваний ММА, а другому — в зарубежной клинике.

Все больные, у которых диагностировалась миеломная болезнь с развитием AL-амилоидоза, были переведены в гематологические отделения. Из 11 больных с первичным амилоидозом семь пациентов получали химиотерапию комбинацией мельфолана с преднизолоном внутрь прерывистыми курсами, четверо из них — в сочетании с диализным лечением, и еще одна больная — только диализное и симптоматическое лечение. Из числа этих больных пять человек умерли в сроки от двух недель до двух лет от начала лечения (все с почечной недостаточностью и полиорганным поражением), один больной находится на диализе, один больной был направлен на трансплантацию аутологичных стволовых клеток, и одна больная получает лечение до настоящего времени. У одного пациента химиотерапия отложена в связи с наличием длительно не рубцующейся язвы желудка, и еще двое больных отказались от лечения.

Среди больных с вторичным амилоидозом в нашем исследовании преобладали пациенты с ревматоидным артритом, на втором месте среди причин — хронический остеомиелит и псориатический артрит, остальные заболевания встречались реже ( ).

Лечение ревматоидного артрита и псориатического артрита проводилось с применением цитостатиков (метатрексата, азатиоприна), хотя во многих случаях возможности терапии были ограничены из-за наличия ХПН и сопутствующей патологии. Больные с хроническим остеомиелитом были направлены в отделения гнойной хирургии. Пациенты с болезнью Бехтерева и болезнью Крона получали специфическое лечение, больные с ХНЗЛ и туберкулезом также были направлены в профильные стационары. Одна из больных с опухолью желудка была успешно оперирована, и на протяжение четырех лет наблюдения нефротический синдром постепенно регрессировал, в остальных случаях опухолей распространенность процесса позволяла проводить только симптоматическую терапию, больной с лимфогранулематозом поступил в терминальном состоянии. Смертность среди пациентов со вторичным амилоидозом составила 38% (за счет больных с далеко зашедшим поражением на момент постановки диагноза). Все больные с периодической болезнью получали терапию колхицином.

Особенности диагностики и применения современных методов лечения первичного амилоидоза можно проиллюстрировать на следующем примере: больная К., 46 лет, впервые госпитализирована в конце октября 2002 г. с жалобами на отеки на ногах, сердцебиения, аменорею. В анамнезе — простудные заболевания, аппендэктомия, два нормальных срочных родоразрешения, указаний на заболевание почек, какие-либо хронические заболевания нет. В апреле 2002 г. перенесла острую пневмонию в верхней доле правого легкого, лечилась амбулаторно, получала инъекции абактала, линкомицина. В связи с локализацией пневмонии была обследована в туберкулезном диспансере, диагноз туберкулеза исключен. В начале июня впервые появились отеки на ногах, по поводу которых не обследовалась. Отеки через короткое время самостоятельно ликвидировались, затем возобновились. Больная была госпитализирована в терапевтический стационар, при обследовании выявлена протеинурия до 1,65%, гипопротеинемия (общий белок сыворотки крови 52 г/л), артериальное давление в норме (120/80 мм рт. ст.), мочевой осадок без изменений, креатинин плазмы также в пределах нормы. Установлен диагноз «острый гломерулонефрит», проведено лечение ампициллином, курантилом, гепарином, триампуром, выполнена тонзиллэктомия. Протеинурия сохранялась, отеки постепенно нарастали, в связи с чем для дальнейшего обследования и лечения больная с диагнозом «хронический гломерулонефрит» была направлена в больницу им. С. П. Боткина.

При осмотре — кожа чистая, обычной окраски, анасарка, отеки массивные, плотные, определяется асцит, периферические лимфатические узлы не увеличены. АД 110/70 мм рт. ст., тоны сердца звучные, ясные, ритмичные, ЧСС 90 уд/мин, печень и селезенка не увеличены, диурез до 1000 мл/сут, стул регулярный, без патологических примесей. При обследовании выявлен нефротический синдром — протеинурия 3 г/л, мочевой осадок скудный, гиподиспротеинемия, гиперлипидемия (общий белок сыворотки крови 39 г/л, альбумины 12 г/л, глобулины 7-30-15-19% соответственно α 1 -α 2 -β-γ холестерин 17,8 ммоль/л, β-липопротеиды 250 ЕД), при анализе мочи на белок Бенс-Джонса — реакция отрицательная, суточная экскреция 17-КС не снижена. Клинический анализ крови и другие биохимические показатели в пределах нормы, коагулограмма — выраженная гиперфибриногенемия, повышение уровня РКФМ. Исследование иммуноглобулинов крови: Ig-A — 0,35, Ig-M — 35,7 (две нормы), Ig-G — 1,96 г/л. Рентгенография органов грудной клетки, костей черепа и таза, УЗИ брюшной полости, почек, щитовидной железы, ЭХО-КГ без патологии, УЗИ малого таза — признаки аденомиоза тела матки, ЭГДС — рефлюкс-эзофагит, хронический гастрит. При осмотре невропатологом патологии не найдено, онкологом установлена фиброзно-кистозная мастопатия.

С целью уточнения генеза нефротического синдрома под местной анестезией под УЗ-наведением выполнена тонкоигольная пункционная биопсия правой почки, осложнений не было. При исследовании биоптата в мезангии клубочков и во внегломерулярных сосудах отмечается отложение амилоида. Амилоид загружает до 25% сосудистых петель клубочков. При иммуногистохимическом исследовании специфической люминисценции не найдено. При обработке препаратов раствором щелочного гуанидина в течение 2 ч конгофилия и их свойства в поляризованном свете сохраняются, что характерно для AL-амилоидоза.

Для выяснения природы AL-амилоидоза выполнено иммунохимическое исследование крови и мочи в лаборатории «Иммунотест». Выявлена М-лямбда парапротеинемия со снижением уровня поликлональных иммуноглобулинов и парапротеинурия Бенс-Джонса лямбда-типа на фоне массивной неселективной протеинурии. Больная была консультирована гематологом, высказано предположение о наличии болезни Вальденстрема, произведена трепанобиопсия костного мозга. Заключение: в имеющихся костно-мозговых полостях видны клетки всех трех ростков нормального гемопоэза, а также лимфоидные клетки, не образующие скоплений. Диагноз болезни Вальденстрема отвергнут в связи с отсутствием лимфоидной инфильтрации костного мозга, увеличения лимфоузлов и селезенки и отсутствием субстрата опухоли.

Установлен диагноз первичного амилоидоза с поражением почек, нефротическим синдромом, сохранной почечной функцией, признаков иных органных поражений не выявлено. С января 2003 г. начата химиотерапия мельфоланом 16 мг/сут и преднизолоном 100 мг/сут, курсами по четыре дня каждые шесть недель. Проводится также симптоматическое лечение: фуросемид, верошпирон, препараты калия, фамотидин, переливания альбумина. К настоящему времени проведено пять курсов химиотерапии с хорошей переносимостью, отеки уменьшились, протеинурия снизилась до 1,8 г/л, несколько уменьшилась выраженность гиподиспротеинемии (общий белок 46 г/л, альбумины 18 г/л, α 2 -глобулины 20%). Функция почек остается сохранной, креатинин плазмы 1,3 мг/Дл, признаков поражения других органов и систем при контрольных динамических обследованиях не выявлено.

Данный случай наглядно иллюстрирует тот факт, что для диагностики амилоидоза необходимо морфологическое, иммунологическое и иммунохимическое обследование. Так, у нашей пациентки наиболее очевидным клиническим диагнозом был «хронический гломерулонефрит», и в отсутствии возможности выполнения биопсии почки именно этот диагноз, скорее всего, и был бы поставлен. Никаких клинических указаний на системный характер заболевания, хронический воспалительный процесс, заболевание системы крови, за исключением повышения уровня Ig-M, у больной не было. И лишь полученные при исследовании почечного биоптата данные повлекли за собой трепанобиопсию костного мозга и иммунохимическое исследование, что в совокупности позволило поставить диагноз первичного амилоидоза до появления системных повреждений. Патогенетическая терапия была начата хотя и на фоне уже развившегося нефротического синдрома, но до наступления почечной недостаточности и при загрузке лишь 25% клубочков амилоидом, что прогностически относительно благоприятно.

В заключение отметим, что амилоидоз представляет собой тяжелое заболевание с высоким уровнем летальности, которое чрезвычайно трудно диагностировать, однако своевременное и качественное обследование больных позволяет поставить диагноз в более ранние сроки, а своевременное назначение адекватной терапии, в свою очередь, дает возможность улучшить прогноз в этой группе больных.

Литература

Варшавский В. А., Проскурнева Е. П. Значение и методы морфологической диагностики амилоидоза в современной медицине // Практическая нефрология. — 1998. — 2:16-23.
Виноградова О. М. Первичный и генетический варианты амилоидоза. — М.: Медицина, 1980.
Захарова Е. В., Хрыкина А. В., Проскурнева Е. П., Варшавский В. А. Случай первичного амилоидоза: трудности диагностики и лечения // Нефрология и диализ. — 2002. — 1:54-61.
Рамеев В. В. Особенности поражения почек при AA и AL-амилоидозе: дисс... канд. мед. наук. — М., 2003.
Козловская Л. В., Варшавский В. А., Чегаева Т. В. и др. Амилоидоз: современный взгляд на проблему // Практическая нефрология. — 1998. — 2:24-26.
Rodney H., Raymond L.C and Skinner M. // The systemic Amyloidoses; New England Journal of Medicine, 1997. — 337:898-909.
Dhodapkar M.V., Jagannath S., Vesole d. et al // Treatment of AL-amyloidosis with dexamethasone plus alpha interferon / Leuc Lymphoma. 1997. — 27(3-4):351-365
Gertz M.A., Lacy M.Q., Lust J.A. et all // Phase II trial of high-dose dexamethasone for previosly treated immunoglobulin light-chain amyloidosis. Am J Hematol, 1999,61(2):115-119.
Gertz M.A., Lacy M.,Q., Lust J.A. et al // Phase II trial of high-dose dexamethasone of untreated patients with primary systenic amyloidosis. Med Oncol 1999.- 16(2):104-109
Sezer O., Schmid P.,Shweigert M. et al // Rapid reversal of nephrotic syndrome due to primary systemic AL amyloidosis after VAD and subsequent high-dose chemotherapy with autologous stem sell support. Bone Marrow Transplant. 1999. — 23(9): 967-969.
Sezer O., Neimoller K., Jakob C. et al // Novel approaches to the treatment of primary amyloidosis. Expert Opin Investig Grugs. 2000. — 9(10):2343-2350
Sezer O., Eucker J., Jakob C., Possinger K. // Diagnosis and treatment of AL amyloidosis. Clin Nephrol. 2000. — 53(6):417-423.
Skinner M. «Amyloidosis» Current Therapy in Allergy, Immunology, and Rheumatology. Mosby-Year Book. 1996. — 235-240.
Palladini G., Anesi E., Perfetti V. et al. A modified high-dose dexamethasone regimen for primary systemic (AL) amyloidosis. British Journal of Haematology. 2001. — 113:1044-1046.

Е. В. Захарова
Московская городская клиническая больница им. С. П. Боткина

Таблица 2.Схемы лечения первичного амилоидоза

Циклическое пероральное применение мельфолана (0,15-0,25 мг/кг веса в сутки) и преднизолона (1,5-2,0 мг/кг в сутки) по четыре—семь дней каждые четыре—шесть недель в течение года, до достижения курсовой дозы 600 мг
Пероральное применение мельфолана в дозе 4 мг/сут в течение трех недель, затем, после двухнедельного перерыва — 2—4 мг/сут четыре дня в неделю постоянно, до достижения курсовой дозы 600 мг, в комбинации с преднизолоном
Внутривенное введение высоких доз мельфолана (100-200 мг/мІ поверхности тела в течение двух дней) с последующей трансплантацией аутологичных стволовых клеток
Внутривенное введение дексаметазона в дозе 40 мг в течение четырех дней каждые три недели — восемь циклов
Внутривенное введение дексаметазона в дозе 40 мг в первый—четвертый, 9-12-й и 17-20-й дни 35-дневного цикла, три—шесть циклов, с последующим применением a-интерферона в дозе 3—6 млн единиц три раза в неделю
Схема винкристин-доксорибуцин-дексаметазон (VAD)

Амилоидоз - группа заболеваний, которые отличаются большим разнообразием клинических проявлений и характеризуются внеклеточным отложением нерастворимых патологических фибриллярных белков в органах и тканях .

Амилоид является сложным гликопротеидом, в котором фибриллярные и глобулярные белки тесно связаны с полисахаридами. С помощью электронной микроскопии и рентгеноструктурных методов четко показаны упорядоченность строения амилоида, наличие в нем волокнистых структур. Размеры фибрилл составляют 7,5–10 нм в поперечнике и до 800 нм в длину. Фибрилла состоит из полипептидных цепей с кросс-бета-конформацией, что определяет двойное лучепреломление при окраске конго-красным, свойственное амилоиду. Кроме фибриллярного белка, в состав амилоида входит другой белок – так называемый Р-компонент, который одинаков при всех формах амилоидоза. Роль Р-компонента в амилоидогенезе неясна. Возможно, это нормальный сывороточный белок, который связывается с амилоидными фибриллами.

Вирхов применил ботанический термин «амилоид» (от греч. amylon - крахмал) для описания внеклеточного материала, обнаруженного в печени при аутопсии, так как полагал, что он близок по структуре к крахмалу. Впоследствии была установлена белковая природа отложений, однако термин «амилоид» сохранился до настоящего времени.

Классификация амилоидоза :
1. Первичный амилоидоз: отсутствуют признаки предсуществующего или сосуществующего заболевания; AL тип отложений.
2. Амилоидоз, сочетающийся с миеломой: AL тип.
3. Вторичный (реактивный) амилоидоз: АА тип; связан с хроническими инфекциями или воспалительными заболеваниями.
4. Наследственно-семейный амилоидоз AF тип; амилоидоз связан с наследственной средиземноморской лихорадкой (АА тип) и рядом других синдромов (AF тип).
5. Местный амилоидоз.
6. Сенильный амилоидоз: связан со старением; особенно поражает сердце и мозг.
7. Амилоидоз, связанный с хроническим гемодиализом.

Этиология и патогенез . Этиология первичного амилоидоза неизвестна, а патогенез амилоидоза, как и причины преимущественного поражения некоторых органов при разных его вариантах, остаются не вполне ясными. К факторам, способствующим развитию амилоидоза, относят диспротеинемию, прежде всего гиперглобулинемию, отражающую извращенную белково-синтетическую функцию ретикулоэндотелиальной системы, и иммунологические изменения, касающиеся в первую очередь клеточной системы иммунитета (угнетение Т-системы, изменения фагоцитоза и т. д.). По-видимому, многие нарушения, в частности изменения клеточных реакций, обусловлены генетическими особенностями, так как обнаруживаются уже на ранних стадиях болезни, остаются стабильными при ее дальнейшем прогрессировании и являются стандартными при всех вариантах амилоидоза.

Выделяют идиопатический (первичный), приобретенный (вторичный), наследственный (генетический), локальный амилоидоз, амилоидоз при миеломной болезни и APUD-амилоидоз.

Наиболее часто встречается вторичный амилоидоз, который по происхождению приближается к неспецифическим (в частности иммунным) реакциям. Он развивается при ревматоидном артрите, болезни Бехтерева, туберкулезе, хронических нагноениях – остеомиелите, бронхоэктатической болезни, реже при лимфогранулематозе, опухолях почки, легкого и других органов, сифилисе, неспецифическом язвенном колите, болезнях Крона и Уиппла, подостром инфекционном эндокардите, пеориазе и др. Казуистически редко амилоидоз наблюдается при диффузных болезнях соединительной ткани, саркоидозе.

Наследственный амилоидоз в нашей стране обычно связан с периодической болезнью, которая передается по аутосомно-доминантному типу. При этом заболевании амилоидоз может быть единственным проявлением. Реже встречаются другие формы наследственного амилоидоза. В частности, выделяют португальский нейропатический амилоидоз, характеризующийся периферической полинейропатией, нарушением функции кишечника, иногда изменением внутрисердечной проводимости, импотенцией, Отложения амилоида обнаруживают во многих органах, в основном в стенках мелких сосудов и нервах. Аналогичный вариант семейного амилоидоза описан в Японии. Другая форма наследственного нейропатического амилоидоза с поражением верхних конечностей, в основном кистей, помутиением стекловидного тела была прослежена в семье швейцарского происхождения. Сходный вариант амилоидоза с аутосомно-доминантным типом наследования наблюдали в немецкой семье. Финский вариант – амилоидоз с атрофией роговицы и краниальной невропатией, Известны также наследственный кардиопатический амилоидоз (датский тип), нефропатический амилоидоз с глухотой, лихорадкой и крапивницей.

В отличие от вторичного и наследственного амилоидоза при первичном амилоидозе установить причину или наследственный характер заболевания не удается. По структуре амилоида и характеру поражения внутренних органов к первичному амилоидозу близок амилоидоз при миеломной болезни, который выделяют в отдельную группу. В последнее время обращают внимание на развитие амилоидоза в старческом возрасте (особенно у лиц старше 70 – 80 лет), когда поражаются головной мозг, аорта, сердце, поджелудочная железа. Описывают новые формы амилоидоза, в частности амилоидоз у пациентов, находящихся на хроническом гемодиализе, характеризующийся деструктивной артрапатией, синдромом запястного канала и костными дефектами. Вопрос о взаимоотношении между амилоидозом и атеросклерозом остается до настоящего времени открытым, хотя имеются указания, что атероматозные изменения могут способствовать отложению амилоида.

APUD-амилоидоз – особый вид локальной эндокринной формы амилоидоза, при котором образование основного компонента амилоидной фибриллы происходит из продуктов жизнедеятельности клеток APUD -системы (апудоцитов), что характерно для опухолей – апудом. К APUD -амилоидозу относят амилоидоз стромы медуллярного рака щитовидной железы, островков поджелудочной железы, аденомы паращитовидных желез, гипофиза, а также изолированный старческий амилоидоз предсердий.

В настоящее время амилоидоз принято клинически разделять на системные и локальные формы.

Системные формы амилоидоза (классификация по биохимическому составу амилоидных фибрилл) :
1.тип AL - состав фибрилл: легкие цепи иммуноглобулинов или их фрагменты (ассоциированные заболевания: первичный амилоидоз, миеломная болезнь, болезнь Вальденстрема, В-клеточные злокачественные лимфомы);
2.тип AA - состав фибрилл: острофазовый альфа-глобулин SAA, близкий по своим свойствам к C-реактивному белку (ассоциированные заболевания: вторичный амилоидоз при хронических воспалительных и ревматических заболеваниях, опухолях, а также при периодической болезни, синдроме Макла-Уэлса);
3.тип A-бета2M - состав фибрилл: 2-микроглобулин (ассоциированные заболевания: хроническая почечная недостаточность, развивается вследствие резкого снижения выведения указанного белка почками и непроницаемости для него диализных мембран);
4.тип ATTR - состав фибрилл: транспортный белок трансферрин - мутантный и нормальный (ассоциированные заболевания: с мутантным трансферрином - семейные наследственные формы (португальская, японская и др.), а с нормальным трансферином - старческие* формы).

Локальные формы амилоидоза :
1 - болезнь Альцгеймера (A-бета, фибриллы состоят из -протеина, откладывающегося в головном мозге);
2 - амилоидоз островков поджелудочной железы (возможно, имеющий патогенетическую связь с диабетом 2 типа);
3 - амилоидоз, возникающий в эндокринных опухолях;
4 - амилоидные опухоли кожи, назофарингеальной области, мочевого пузыря и другие редкие виды.

* Старческий амилоидоз . Выявлены как системная, так и локальные формы старческого амилоидоза. Старческий системный амилоидоз – редок (его следует дифференцировать с AL-амилоидозом). Преобладают локальные формы старческого амилоидоза, представленные как эндокринным, так и неэндокринным амилоидозом. К эндокринным формам следует отнести старческий изолированный амилоидоз предсердий и старческий амилоидоз островков поджелудочной железы, а к неэндокринным – старческий амилоидоз аорты, старческий церебральный амилоидоз, старческий амилоидоз глаза и старческий амилоидоз простаты и/или семенных пузырьков. Помимо наиболее часто встречающихся при локальном старческом амилоидозе моноорганных проявлений возможны и полиорганные – старческий полиорганный (сочетанный) амилоидоз, который обнаруживается не более чем в 5% наблюдений. Наиболее частыми являются сочетания эндокринных форм амилоидоза с амилоидозом аорты или амилоидоза островков поджелудочной железы с церебральным амилоидозом и сопряженным с ним амилоидозом глаза. Клинические проявления старческого амилоидоза крайне разнообразны: нарушения функций миокарда, инсулиннезависимый сахарный диабет, пресенильная и сенильная деменция, катаракта, глаукома, сенильная макулярная дистрофия и др. Однако при жизни старческий амилоидоз распознается крайне редко.

Клинические проявления . Симптомы и течение амилоидоза разнообразны. Могут включать протеинурию, нефротический синдром, азотемию, застойную сердечную недостаточность, кардиомегалию, аритмии, поражение кожи с формированием восковых папул, обструкцию или образование язв в ЖКТ, кровотечение, потерю белка, диарею, макроглоссию, нарушение перистальтики пищевода, невропатию, постуральную гипотензию, артрит, дыхательную обструкцию и избирательную недостаточность факторов свертывания крови. Клинические проявления зависят от локализации амилоидных отложений, степени их распространенности в органах, длительности течения заболевания, наличия осложнений. Клиническая картина становится развернутой при поражении почек - наиболее частой локализации, а также кишечника, сердца, нервной системы. Поражение почек является типичным не только при наиболее распространенной вторичной форме амилоидоза, но и при первичном, в том числе наследственном амилоидозе.

Диагностика . Появление и прогрессирование протеинурии, тем более возникновение нефротического синдрома или почечной недостаточности, при наличии клинических или анамнестических признаков заболевания, при котором может развиться амилоидоз, имеет первостепенное значение для диагноза. Об амилоидозе следует думать и при отсутствии указаний на такое заболевание, особенно когда остается неясной сущность нефропатии или имеется недостаточность кровообращения, синдром нарушенного всасывания и полинейропатия, которые трудно объяснить другими причинами. Достоверная диагностика амилоидоза требует выявления амилоида в биоптатах пораженных тканей после специального окрашивания конго красный (прежде всего почки, затем слизистой оболочки прямой кишки, реже ткани десны.). Электрофорез и иммуноэлектрофорез сыворотки крови и мочи помогают в определении парапротеинов. Аспирация абдоминальной жировой ткани или биопсия слизистой оболочки прямой кишки выявляют амилоидные фибриллы. Морфологическое подтверждение необходимо во всех случаях, когда тщательное изучение анамнеза, в том числе семейного, клинических проявлений и лабораторных показателей делают вероятным диагноз амилоидоза.

Прогноз и лечение . Прогноз различен и зависит от причины заболевания. Прогноз плохой при миеломе, но при хронических инфекциях, поддающихся лечению, возможна ремиссия. Почечная недостаточность - главная причина смерти при прогрессирующем амилоидозе. Эффективность схем ведения амилоидоза доказана не полностью. Рекомендации по общему режиму и питанию при амилоидозе соответствуют таковым при хроническом нефрите. Важно активное лечение того заболевания, которое привело к развитию амилоидоза. Объем симптоматической терапии определяется выраженностью тех или иных клинических проявлений. Больным показан длительный (8-10 месяцев) прием сырой печени (100-120 г/сут). В начальных стадиях болезни назначают препараты 4-аминохинолинового ряда, например, делагил по 0,25 г один раз в день, длительно под контролем за числом лейкоцитов в крови (возможно развитие лейкопении) и преломляющими средами глаз (возможность отложения дериватов препарата). Используют также унитиол (6-10 мл 5% раствора ежедневно внутримышечно повторными курсами по 30 дней с перерывами 1 - 2 мес), диметилсульфоксид (5-8 г препарата в сутки в течение многих месяцев), делаются попытки применять колхицин. Колхицин (1 - 2 мг в день) может блокировать отложение амилоида. Первичный амилоидоз может реагировать на лечение преднизолоном с алкилирующими средствами (мелфолан), вероятно, потому, что действие этих препаратов направлено на синтез AL протеина амилоида. Отдельным больным показана трансплантация почек.

Схемы лечения первичного амилоидоза . (1) Циклическое пероральное применение мельфолана (0,15-0,25 мг/кг веса в сутки) и преднизолона (1,5-2,0 мг/кг в сутки) по четыре-семь дней каждые четыре-шесть недель в течение года, до достижения курсовой дозы 600 мг. (2) Пероральное применение мельфолана в дозе 4 мг/сут в течение трех недель, затем, после двухнедельного перерыва – 2-4 мг/сут четыре дня в неделю постоянно, до достижения курсовой дозы 600 мг, в комбинации с преднизолоном. (3) Внутривенное введение высоких доз мельфолана (100–200 мг/мІ поверхности тела в течение двух дней) с последующей трансплантацией аутологичных стволовых клеток. (4) Внутривенное введение дексаметазона в дозе 40 мг в течение четырех дней каждые три недели - восемь циклов. (5) Внутривенное введение дексаметазона в дозе 40 мг в первый-четвертый, 9–12-й и 17–20-й дни 35-дневного цикла, три-шесть циклов, с последующим применением a-интерферона в дозе 3-6 млн единиц три раза в неделю. (6) Схема винкристин-доксорибуцин-дексаметазон (VAD)

Амилоидоз - заболевание, характеризующееся нарушением обмена веществ, в результате чего образуется новое для организма вещество (амилоид), которое откладывается в органах и нарушает их функции.

Амилоид является сложным гликопротеидом, в котором фибриллярные и глобулярные белки тесно связаны с полисахаридами. Фибрилла амилоида состоит из полипептидных белков; кроме фибриллярного белка, в состав амилоида входит и другой белок - так называемый Р-компонент, одинаковый при всех формах амилоида. Предполагают, что Р-компонент является нормальным сывороточным белком, связанным с амилоидными фибриллами.

Амилоидоз может возникать как осложнение каких-либо заболеваний или развиваться как самостоятельный процесс.

В настоящее время в зависимости от этиологии выделяют несколько форм амилоидоза, имеющих свойственный им биохимический состав амилоидных фибрилл.

Первичный (идиопатический) амилоидоз развивается без видимых причин и поражает различные органы (сердце, почки, кишечник, печень, нервную систему). Биохимическая форма первичного амилоидоза - AL-форма, предшественником такого амилоида являются Ig и легкие цепи иммуноглобулинов. По структуре амилоида и характеру поражения внутренних органов к первичному (идиопатическому) амилои-дозу близок амилоидоз при миеломной болезни, который в настоящее время выделяется в отдельную группу.

Наследственный (генетический) амилоидоз проявляется преимущественным поражением почек, сочетанием поражения почек и нервной системы. В нашей стране наследственный амилоидоз обычно связан с периодической болезнью, которая передается по аутосомно-доми-нантному типу. При этом заболевании амилоидоз может быть единственным проявлением. Биохимическая форма наследственного амилоидоза - AF (предшественником амилоида является преальбумин). В случае периодической болезни биохимическая форма - АА (предшественником является белок SAA).

Приобретенный (вторичный) амилоидоз встречается наиболее часто и развивается при ревматоидном артрите, болезни Бехтерева, туберкулезе, хронических нагноениях - остеомиелите, бронхоэкта-тической болезни, хроническом абсцессе легкого, реже - при неспецифическом язвенном колите, псориазе, лимфогранулематозе, сифилисе, опухолях почки, легкого и др. Биохимическая форма вторичного амилоидоза - АА (его сывороточный предшественник - белок SAA, синтезируемый гепатоцитами).

Старческий амилоидоз - результат инволютивных нарушений обмена белка, обнаруживается в головном мозге, поджелудочной железе, сердце. Биохимическая формула - AS (предшественником является преальбумин).

Локальный амилоидоз развивается без видимых причин, его биохимическая формула - АЕ (предшественник неизвестен).

Патогенез. Хорошо известны лишь отдельные звенья патогенеза (схема 22). Из схемы следует, что под влиянием мутации генов, а также воздействия внешних факторов изменяется иммунитет - уменьшается

Амилоидоз почек – это достаточно редкое заболевание. Им страдает лишь один человек на 50-60 тысяч. Малая распространенность и клиническая картина, во многом совпадающая с проявлениями гломерулонефрита или хронического пиелонефрита в некоторых случаях не позволяют вовремя поставить верный диагноз. Чаще всего на ранних стадиях его обнаруживают случайно, когда страдающий хроническим заболеванием человек обращается к специалистам для полного обследования, включающего и обследование мочевыделительной системы.

Существует множество причин, способных спровоцировать амилоидоз. Из-за чего он развивается, как проявляется, чем опасен, и можно ли полностью излечиться, навсегда забыв о болезни?

Амилоидоз, или амилоидная дистрофия, относится к группе так называемых болезней накопления, или тезаурисмозов – нарушений метаболизма, при которых в тканях организма скапливаются разнообразные продукты обмена веществ. В данном случае это амилоид: белково-полисахаридный комплекс, образующийся при аутоиммунной реакции на аномальные белки плазмы крови – гликопротеиды. Откладываясь во внутренних органах, амилоид постепенно замещает здоровую ткань, что ведет к нарушению функций пораженного органа, а со временем – и к его гибели.

Название «амилоид» переводится с латыни, как «крахмалоподобный». Это связано со свойством вещества взаимодействовать с йодом, окрашиваясь в сине-зеленоватый цвет.

С наибольшей частотой именно почки становятся мишенью заболевания. На втором месте находится печень, потом – селезенка, сердечная мышца, желудок и кишечник. Часто поражение оказывается системным, и амилоид скапливается сразу в нескольких органах.

Разновидности амилоидоза

Долгое время амилоидоз почек смешивали с другими заболеваниями мочевыделительной системы. В 1842 году он был описан в качестве самостоятельного заболевания австрийским патологоанатомом Карлом фон Рокитанским. На тот момент медицина была недостаточно развита для того, чтобы выявить причины перерождения тканей, однако сейчас врачам известно множество факторов, которые ведут к развитию амилоидоза.

Отложения амелоида в тканях почки

Современные специалисты разграничивают пять форм заболевания:

Первичный, или идиопатический амилоидоз возникает внезапно и без видимой причины. Часть случаев идиопатического амилоидоза представляет собой спорадическое проявление наследственной амилоидной дистрофии, развивающееся из-за возникшей de novo генетической поломки.
Локальный опухолевидный амилоидоз также развивается на первый взгляд беспричинно. При нем амилоид скапливается в эндокринных железах, образуя плотные узелки.
Наследственный амилоидоз, известный также, как семейный – генетический дефект образования фибриллярных белков, передающийся по наследству. Существуют как доминантные, так и рецессивные его формы, отличающиеся тяжестью проявлений, возрастом возникновения первых симптомов и составом амилоида.
Старческий амилоидоз – следствие возрастных нарушений белкового обмена, обнаруживается у 80% людей в возрасте старше 80 лет.
Вторичный, или приобретенный амилоидоз сопутствует множеству заболеваний, начиная красной волчанкой и заканчивая множественной миеломой.

Первые четыре формы рассматриваются в качестве самостоятельных нозологических единиц, приобретенный амилоидоз – в качестве осложнения основной болезни. Наследственный амилоидоз поражает почки в 30-40% всех случаев, идиопатический – примерно в 80%. При старческом и диализном амилоидозе поражения мочевыделительной системы нехарактерны

В зависимости от того, какой орган поражен заболеванием, амилоидоз делят на нефропатический, затрагивающий почки, гепатопатический, когда амилоид откладывается в печени, кардиопатический – поражающий сердце, а также энтеропатический, панкреатический и нейропатический. При генерализованном амилоидозе обнаруживают множественные поражения внутренних органов.

Существует около 20 белково-полисахаридных комплексов, образующихся при аутоиммунной реакции. В медицинской книжке диагноз больного записывается в виде комбинации букв, которая отображает локализацию поражений и состав комплекса: первая буква «А» обозначает собственно заболевание, далее идут обозначения типа фибриллярного белка, а также специфических белков, встречающихся в отдельных случаях.

Наиболее опасны для почек два типа заболевания: спровоцированный множественной миеломой или возникший в качестве первичного AL-амилоидоз – в этом случае в состав амилоида входят легкие иммуноглобулиновые цепи, и AA-амилоидоз, в случае развития которого он образуется из сывороточного белка крови SAA, выделяющегося в печени при хроническом воспалительном процессе.

Что приводит к амилоидозу почек?

Вторичный амилоидоз развивается в качестве осложнения множества болезней. Специалисты включают в этот список:

Аутоиммунные заболевания – болезнь Крона, красная волчанка, ревматоидный и псориатический артрит, болезнь Бехтерева, неспецифический язвенный колит;
Злокачественные новообразования – множественный миеломатоз, лимфогранулематоз, макроглобулинемия Вальденстрема, саркома, опухоли паренхимы почек и легких;
Хронические инфекционные болезни – туберкулез, малярия, лепра (проказа), сифилис;
Гнойно-деструктивные процессы – в их число входят эмпиема плевры, бронхоэктатическая болезнь, остеомиелит различного генеза.

Трещины в стенках кишечника при болезни Крона носит аутоиммунный характер.

Помимо них, спровоцировать амилоидную дистрофию может гемодиализ: в этом случае в крови накапливается белок 2-микроглобулин, у здорового человека выводящийся с мочой. Диализный амилоидоз обозначается аббревиатурой Аβ 2 М.

Поражение почек нехарактерно для большинства наследственных вариаций заболевания и наблюдается в основном при семейной средиземноморской лихорадке, распространенной среди армян, евреев-сефардов и арабов и крайне редкой у представителей других этносов, а также встречающемся у жителей Великобритании синдроме Макла-Уэльса, который сопровождается холодовой крапивницей и прогрессирующей тугоухостью.

Семейная средиземноморская лихорадка имеет аутосомно-рецессивный тип наследования и может развиться только при наличии в организме двух копий дефектного гена, передавшихся от обоих родителей. Синдром Макла-Уэльса – аутосомно-доминантный, и для рождения больного ребенка достаточно наличия заболевания у одного из родителей.

Патогенез заболевания

Единого мнения насчет механизма синтеза и накопления амилоида пока не существует. Помимо наиболее распространенной и аргументированной клональной, или мутационной теории, которая объясняет данный процесс возникновением в организме дефектных клеток, так называемых амилоидобластов, при разрушении которых иммунными клетками выделяются патологические белки, существует еще несколько теорий, связанных с происхождением амилоида.

Локально-клеточная теория предлагает в качестве источника вещества нарушениями работы ретикуло-эндотелиальной системы, гиперсекрецией γ-глобулинов и скоплением α-глобулиновой фракции. Теория диспротеиноза объясняет накопление амилоидов переходом дефектных белков в межклеточное пространство и сыворотку крови. Иммунологическая теория говорит, что амилоид является продуктом аутоиммунного разрушения здоровых клеток.

Есть вероятность, что относительно различных типов амилоидоза верными могут оказаться все данные теории.

Стадии и симптомы заболевания

Клиническая картина во многом зависит от причины амилоидоза. При первичной амилоидной дистрофии поражения почек чаще всего не успевают зайти далеко и привести к их тяжелым поражениям: больной умирает от сердечной недостаточности или иных причин раньше, чем развивается ХПН.

Вторичный, а также наследственный амилоидоз прогрессируют значительно медленнее. Специалисты выделяют в развитии заболевания четыре основных стадии, каждая из которых характеризуется определенными признаками.

Доклиническая, или латентная стадия не сопровождается выраженными симптомами со стороны почек, несмотря на то, что при биопсии уже можно обнаружить скопления амилоида. В почечных пирамидках образуются склеротизированные очажки, наблюдается отечность тканей. При начале приобретенного амилоидоза больного больше тревожат признаки основного заболевания: боли в позвоночнике при болезни Бехтерева, кашель, потливость и истощение при туберкулезе, ухудшение пищеварения и кишечные кровотечения при неспецифическом язвенном колите. Анализ мочи показывает небольшое завышение показателей белка, в крови повышено содержание гаммаглобулинов, СОЭ также повышается, причем изменение данного показателя не связано с обострениями первоначальной болезни. В среднем данный этап развития болезни длится около 3-5 лет.
Уремическая, или протеинурическая стадия характеризуется прежде всего повышением концентрации белка в моче – она может доходить до 3,0 г/л. Наблюдается микрогематурия: крайне малая примесь крови в моче. Амилоид начинает откладываться в кровеносных сосудах и капиллярных петлях, пирамидках, гломерулах и мезангии почек, что приводит к атрофии нефронов. Внешний вид органов изменяется: почки становятся отечными, плотными, и их поражение становится заметным при ультразвуковом обследовании. В крови обнаруживается высокое содержание фибриногенов и гаммаглобулинов, низкая концентрация белка. При этом поражение почек практически не влияет на состояние пациента. Длительность уремической стадии часто затягивается на 10-15 лет.
Нефротическая стадия, известная также, как отечная стадия или амилоидно-липоидный нефроз, сопровождается серьезными изменениями почек и нарушениями их работы. Амилоид скапливается во всех частях органа, значительная часть нефронов отмирает, здоровая ткань мозгового слоя практически полностью замещается желтовато-белой жирной массой, что при вскрытии дает характерную картину «большой жирной почки». При анализе мочи обнаруживается высокая концентрация белка, наличие лейкоцитов, микрогематурия и макрогематурия (заметная невооруженным глазом примесь крови, придающая моче вид мясных помоев). Состояние больного сильно ухудшается – появляются сильные отеки вплоть до анасарки, устойчивые перед воздействием мочегонных, кахексия, слабость, отсутствие аппетита, увеличение печени и селезенки, частое и обильное мочеиспускание, или, напротив, олигурия. В некоторых случаях наблюдается гипертония или гипотония – один из признаков амилоидного поражения надпочечников. Этот этап может затянуться на 5-6 лет.
Уремическая, или терминальная стадия сопровождается развитием хронической почечной недостаточности. Пораженные почки усыхают, сморщиваются, их поверхность покрывается рубцами, возникающими на месте очагов склероза. Повышение содержания азотистых веществ в крови приводит к хронической интоксикации, сопровождающейся тошнотой и рвотой, слабостью. В отличие от спровоцированной гломерулонефритом почечной недостаточности, ХПН при амилоидозе сопровождается постоянными отеками. Больные умирают от азотемической уремии или тромбоза питающих почки вен.

Внешний вид больного, страдающий нефротической стадией.

На поздних стадиях заболевания к симптомам поражения почек присоединяются нарушения функций других внутренних органов: образование узелков и кровоподтеков на коже, в особенности вокруг глаз (так называемые «глаза енота»), боли в сердце, увеличение размеров языка, запоры и боли в животе, тугоподвижность суставов, потеря кожной чувствительности. Появление хотя бы одного из этих симптомов на фоне признаков повреждения почек – достаточное основание для подозрения на амилоидоз и дальнейшего обследования.

Методы диагностики

При постановке диагноза требуется учитывать анамнез пациента, характер протекания заболевания-первопричины в случае вторичного амилоидоза, наследственность при подозрении на генетический порок.

В первую очередь проводится клинический и биохимический анализ крови, а также анализ мочи и УЗИ почек. Амилоидоз почек сопровождается ускорением СОЭ до 15 мм\час и быстрее, высоким содержанием лейкоцитов. Биохимический анализ показывает высокую концентрацию мочевой кислоты, мочевины, креатинина и C-реактивного белка в крови, падение общего белка крови до 67г\л и ниже. В моче, напротив, обнаруживается повышенное содержание белка – протеинурия, в некоторых случаях присутствует примесь лейкоцитов и эритроцитов, при спровоцированном миеломной болезнью амилоидозе выявляется наличие белка Бенс-Джонса. На ультразвуковом обследовании видно, что органы значительно увеличены в размерах. Все эти признаки указывают на нарушение работы почек, однако для того, чтобы быть уверенным в диагнозе, их недостаточно: аналогичная картина наблюдается при гломерулонефрите, миеломной нефропатии, туберкулезе почек.

Общие клинические анализы могут достоверно подтвердить наличие заболевания

Однозначный признак амилоидной дистрофии – это обнаружение в тканях накопившегося амилоида. Убедиться в их наличии или отсутствии можно только при помощи биопсии. Наиболее информативны:

Пункция почки – она позволяет установить точный диагноз в 80-85% случаев;
Пункция подкожной клетчатки – очень часто скопления амилоида можно найти не только в затронутых патологическим процессом органах, но и в жировой ткани.

При необходимости возможна также биопсия костного мозга, печени, тканей прямой кишки.

Чтобы обнаружить амилоид, пробы тканей подвергаются обработке различными красителями. Наилучший результат дает окрашивание конго красным с последующим изучением в поляризационном свете, придающем скоплениям вещества ярко-зеленое свечение. Также нередко прибегают к иммунопероксидазной реакции с использованием антисывороток к составляющим белково-полисахаридного комплекса.

Для того, чтобы определить степень поражения почек, прибегают к радиотопной сцинтиграфии. Она позволяет отслеживать течение заболевания и успешность терапии.

Лечение амилоидоза почек

Перед специалистом, к которому попал страдающий амилоидозом больной, стоит две основных задачи: снизить синтез патологических белков, которые формируют отложения амилоида, и защитить внутренние органы от дальнейшего перерождения. Меры, которые потребуется для этого предпринять, во многом зависят от вызвавшей болезнь причины.

Вторичный амилоидоз почек требует в первую очередь направленной на устранение основного заболевания терапии. При наличии в организме хронического гнойного очага необходима его санация: резекция легкого при его абсцессе, ампутация конечности или удаление разрушенной части кости при остеомиелите. Терапия антибиотиками поможет справиться с инфекционными заболеваниями, такими, как туберкулез и сифилис. При аутоиммунных болезнях, таких как ревматоидный артрит и неспецифический язвенный колит, требуется применение цитостатиков и кортикостероидов в высоких дозировках, противовоспалительных препаратов, таких, как Димексид.

В терапии приобретенных и наследственных форм АА-амилоидоза применяется колхицин: алкалоид, который получают из луковиц безвременника. Несмотря на свою высокую токсичность, он способен предупреждать приступы семейной средиземноморской лихорадки, снижает протеинурию и в случае вовремя начатого лечения останавливает прогресс заболевания. В случае эффективности и хорошей переносимости средства возможно пожизненное употребление колхицина. Побочные эффекты средства – тяжелые нарушения работы пищеварительного тракта и выпадение волос – встречаются достаточно часто, поэтому в настоящее время кохицин назначают далеко не во всех случаях, при возможности заменяя его аналогами. Кроме того, он неэффективен против AL-амилоидоза. Данная форма заболевания лучше всего поддается терапии собственными стволовыми клетками больного, Талидомидом и Бортезомидом.

К препаратам, замедляющим образование и отложение во внутренних органах амилоида, относятся Унитол, связывающий патологические белки, и Делагил – ингибитор ферментов, участвующих в образовании белково-полисахаридного комплекса. Данные препараты способны стабилизировать состояние больного, остановив разрушение почек. Клинические исследования говорят, что они наиболее действенны на ранних стадиях.

В качестве вспомогательного средства применяется Фибриллекс: он способствует разрушению амилоида и выведению его из организма.

Дозировку медикаментов определяет врач, ориентируясь на реакцию пациента и течение заболевания. Недопустимо самостоятельно изменять схему лечения, заменять назначенные препараты аналогами или отменять их при возникновении побочных эффектов.

Ежедневное употребление в пищу 100-150 грамм сырой или слегка обжаренной говяжьей печени в течение длительного времени также улучшает состояние больных с амилоидозом почек. Причины терапевтического эффекта точно не установлены: специалисты предполагают, что дело в высоком содержании антиоксидантов.

При тяжелой почечной недостаточности необходим гемодиализ. В некоторых случаях больному требуется пересадка почки, однако не каждая клиника в России оказывает данную услугу, а время ожидания донорского органа зачастую настолько велико, что у человека нет шансов дождаться почки.

В случае удачной пересадки почки первые признаки ее амилоидного поражения возникают на 3-4 год, а повторное возникновение почечной недостаточности – в среднем через 15 лет.

Диета при амилоидозе

Как и все заболевания почек, амилоидоз почек требует соблюдения диеты с низким содержанием поваренной соли, ограничением количества потребляемого белка. Следует исключить из рациона богатые казеином продукты: творог, сыр, молоко, а также красное мясо – телятину, говядину. Запрещены соленые, консервированные и копченые продукты. При наличии лишнего веса не рекомендуются мучные изделия, повышающие содержание холестерина в крови.

Питание находящегося на диете больного должно быть полноценным и разнообразным, несмотря на ограничения в употреблении белка. Небольшие порции белого мяса и рыбы следует рассчитывать в зависимости от веса: на килограмм массы тела больного должно приходиться не больше грамма протеинов. В любых количествах разрешены крупы: гречневая, перловая, рисовая, сырые и тушеные овощи и фрукты, содержащие большое количество витаминов. Придать вкус несоленым блюдам помогут такие пряности, как базилик, чеснок, черный и красный перец.

Прогнозы

При вторичном амилоидозе прогноз во многом зависит от течения основного заболевания: частые обострения приводят к резкому ухудшению состояния почек. Ранняя диагностика и правильно подобранная терапия позволяет избежать тяжелых поражений мочевыделительной системы и замедлить амилоидную дистрофию тканей почек. В таком случае больной может прожить 30-40 лет после обнаружения амилоидоза и умереть от естественных причин. При вовремя обнаруженном семейном амилоидозе прогноз также относительно благоприятен, и у пациента есть шанс дожить до старости, контролируя свою болезнь.

Первичный, или идиопатический амилоидоз, напротив, в большинстве случаев развивается молниеносно и имеет крайне неблагоприятный прогноз. В среднем продолжительность жизни больных, у которых была обнаружена данная его форма, составляет около полутора лет со времени постановки диагноза.