Между строк ДНК: чем занимается эпигенетика? Генетика предполагает, а эпигенетика располагает Попробуем разобраться в основах
Стремительное изучение эпигенетики приближает нас к пониманию самых фундаментальных принципов устройства и функционирования внутренних систем всех живых организмов.
Знаете ли вы, что наши клетки обладают памятью? Они помнят не только то, что вы обычно едите на завтрак, но и чем питались во время беременности ваши мама и бабушка. Клетки хорошо помнят, занимаетесь ли вы спортом и как часто употребляете алкоголь. Память клеток хранит в себе ваши встречи с вирусами* и то, насколько сильно вас любили в детстве. Клеточная память решает, будете ли вы склонны к ожирению и депрессиям. И во многом благодаря клеточной памяти мы отличаемся от шимпанзе, хотя имеем с ним примерно одинаковый состав генома. Эту удивительную особенность наших клеток помогла понять наука эпигенетика .
* — Наиболее виртуозно это делает иммунная система, сохраняя антитела к большинству вирусов, когда-либо вторгавшихся в организм. Именно индивидуальные профили этих антител теперь можно «читать» с помощью метода ВироСкан, причем зафиксировать всю историю иммунных баталий можно по одному микролитру крови: «Следствие ведет ВироСкан. Новый подход выявляет большинство вирусов, с которыми сталкивался человек»
Эпигенетические ландшафты
Эпигенетика — довольно молодое направление современной науки. И пока она не так широко известна, как ее «родная сестра» — генетика. В переводе с греческого приставка «эпи-» означает «над», «выше», «поверх». Если генетика изучает процессы, которые ведут к изменениям в наших генах, в ДНК, то эпигенетика исследует изменения активности генов, при которых первичная структура ДНК остается прежней. Эпигенетика похожа на «командира», который в ответ на внешние стимулы (такие, как питание, эмоциональные стрессы, физические нагрузки) отдает приказы нашим генам усилить или, наоборот, ослабить их активность.*
* — Подробно об эпигенетических процессах и связанных с ними явлениях рассказано в статьях: «Развитие и эпигенетика, или история о минотавре» , «Эпигенетические часы: сколько лет вашему метилому?» , «Обо всех РНК на свете, больших и малых» , «Шестое ДНК-основание: от открытия до признания» .
Пожалуй, самое ёмкое и в то же время точное определение принадлежит выдающемуся английскому биологу, нобелевскому лауреату Питеру Медавару : «Генетика предполагает, а эпигенетика располагает».
Развитие эпигенетики как отдельного направления молекулярной биологии началось в сороковых годах прошлого столетия. Тогда английский генетик Конрад Уоддингтон сформулировал концепцию «эпигенетического ландшафта» (рис. 1), объясняющую процесс формирования организма . Прошло несколько десятилетий, прежде чем эпигенетику стали воспринимать серьезно, как новую научную дисциплину. Такое положение сохранялось долго потому, что эпигенетика своими выводами подрывала устоявшиеся в генетике догмы. Например, относительно наследования приобретенных признаков. Почти зеркально повторилась ситуация с открытием Б. Мак-Клинток мобильных элементов генома, в которые полвека мало кто хотел верить. Но после серии определяющих работ, проведенных в 70-х годах прошлого века Джоном Гёрдоном , Робином Холлидеем, Борисом Ванюшиным и другими, эпигенетику стали наконец воспринимать всерьез . И уже недавно, на рубеже тысячелетий, был проведен ряд блестящих экспериментов, после которых стало ясно, что эпигенетические механизмы влияния на геном не только играют важнейшую роль в работе систем организма, но и могут наследоваться несколькими поколениями. Сразу в нескольких лабораториях были получены свидетельства, заставившие генетиков сильно задуматься.
Рисунок 1. К.Х. Уоддингтон и его рисунок «эпигенетического ландшафта». Шарик вверху обозначает первоначальные неспециализированные клетки зародыша. Под воздействием генетических и эпигенетических сигналов клетке будет задана траектория онтогенеза (развития), и она станет специализированной — клеткой сердца, печени и т.д. Рисунок с сайтаwww.computerra.ru .
Так, в 1998 году Р. Паро и Д. Кавалли проводили опыты с трансгенными линиями дрозофил, подвергая их тепловому воздействию. После этого дрозофилы меняли цвет глаз, и этот эффект — уже без внешнего влияния — сохранялся у нескольких поколений (рис. 2). Как обнаружилось, хромосомный элемент Fab-7 передавал эпигенетическую наследственность в процессе как митоза, так и мейоза .
Рисунок 2. Глаза двух дрозофил.
Разная окраска глаз обусловлена
эпигенетическими изменениями.
Рисунок с сайтаwww.ethlife.ethz.ch .
В 2003 году американские ученые из Дюкского университета Р. Джиртл и Р. Уотерленд провели эксперимент с беременными трансгенными мышами агути (yellow agouti (Avy) mouse), которые имели желтую шерсть и предрасположенность к ожирению (рис. 3). Они добавляли в корм мышам фолиевую кислоту, витамин В12, холин и метионин. В результате этого появилось нормальное потомство без отклонений . Пищевые факторы, выступавшие донорами метильных групп, путем метилирования ДНК нейтрализовали ген агути, вызывавший отклонения: фенотип их Avy-потомства изменялся за счет метилирования CpG-динуклеотидов в локусе Avy. Причем воздействие диеты сохранялось и в нескольких последующих поколениях: детеныши мышей агути, родившиеся нормальными благодаря пищевым добавкам, и сами рожали нормальных мышей. Хотя питание у них было уже обычное, не обогащенное метильными группами.
Рисунок 3. Подопытные мыши из лаборатории Рэнди Джиртла.
Видно, как происходит изменение в окрасе шерсти детенышей в зависимости
от приема матерью доноров метильных групп — фолиевой кислоты,
витамина В 12 , холина и метионина.Рисунок из .
Вслед за этим, в 2005 году, журнал Science опубликовал работу Майкла Скиннера и его коллег из Вашингтонского университета. Они обнаружили, что, если в пищу беременным самкам крыс добавлять пестицид винклозолин, у их потомков мужского пола резко снижается количество и жизнеспособность сперматозоидов. И эти эффекты сохранялись на протяжении четырех поколений. Была четко установлена их связь с эпигеномом: ухудшение репродуктивной функции коррелировало с изменениями метилирования ДНК в зародышевой линии .
Ученые были вынуждены сделать сенсационный вывод: вызванные стрессом эпигенетические изменения, не затронувшие последовательность нуклеотидов ДНК, могут закрепляться и передаваться следующим поколениям!
Судьба записана не только в генах
Позже выяснилось, что и у людей влияние эпигенетических механизмов (рис. 4, 5) так же велико. Исследования, о которых дальше пойдет речь, приобрели широкую известность — они упоминаются почти в каждой научной работе по эпигенетике. Ученые из Голландии и США в конце 2000-х годов обследовали пожилых голландцев, родившихся сразу после Второй мировой войны. Период беременности их матерей совпал с очень тяжелым временем, когда в Голландии зимой 1944-1945 гг. был настоящий голод. Ученым удалось установить: сильный эмоциональный стресс и полуголодный рацион матерей самым негативным образом повлиял на здоровье будущих детей. Родившись с малым весом, они во взрослой жизни в несколько раз чаще были подвержены болезням сердца, ожирению и диабету, чем их соотечественники, родившиеся на год-два позже (или раньше) .
Анализ их генома показал отсутствие метилирования ДНК именно в тех участках, где оно обеспечивает сохранность хорошего здоровья. Так, у пожилых голландцев, чьи матери пережили голод, существенно снижалось метилирование гена инсулиноподобного фактора роста 2 (ИФР-2), из-за чего количество ИФР-2 в крови повышалось. А этот фактор, как известно, имеет обратную связь с продолжительностью жизни: чем выше в организме уровень ИФР, тем жизнь короче .
Рисунок 4. Структура хроматина и механизмы эпигенетических модификаций. Хроматин — комплекс белков и нуклеотидов, обеспечивающий надежное хранение и нормальную работу ДНК. В наших клетках упаковка ДНК похожа на склад бижутерии . Иначе никак невозможно уложить спираль ДНК длиной в два метра в одно маленькое клеточное ядро. Нить ДНК наматывается в полтора оборота на многочисленные «бусинки», которые называются нуклеосомами. Этинуклеосомы , в свою очередь, состоят из нескольких специальных белков,гистонов . Гистоны имеют «хвостики» — белковые наросты, которые могут удлиняться или укорачиваться особыми ферментами. Длина такого «хвоста» напрямую влияет на уровень активности генов, находящихся вблизи него.Рисунок из .
Новозеландским ученым П. Глюкману и М. Хансону удалось сформулировать логическое объяснение взаимосвязи количества пищи во время беременности матери со здоровьем ребенка. В 2004 году в журнале Science вышла их статья, в которой они сформулировали «гипотезу несоответствия» (mismatch hypothesis) . В соответствии с ней в развивающемся организме на эпигенетическом уровне может происходить прогностическая адаптация к условиям обитания, которые ожидаются после рождения. Если прогноз подтверждается — это увеличивает шансы организма на выживание в мире, где ему предстоит жить, если нет — адаптация становится дезадаптацией, то есть болезнью. Например, если во время внутриутробного развития плод получает недостаточное количество пищи, в нем происходят метаболические перестройки, направленные на запасание пищевых ресурсов впрок, «на черный день».
Если после рождения пищи действительно мало, это помогает организму выжить. Если же мир, в который попадает человек, оказывается более благополучным, чем прогнозировалось, такой «запасливый» характер метаболизма может привести к ожирению и диабету 2-го типа на поздних этапах жизни. Именно этот вариант мы сегодня чаще всего и наблюдаем.
Рисунок 5. Рентгеновская кристаллическая структура нуклеосомы. Гистоны показаны желтым, красным, синим и зеленым цветами. Рисунок из .
В целом, можно уверенно сказать, что период беременности и первых месяцев жизни является самым важным в жизни всех млекопитающих, в том числе и человека. Все имеющиеся сегодня данные говорят, что именно в этот период закладываются все основы не только физического, но и психического здоровья человека. И влияние этого начального периода жизни настолько велико, что не исчезает до самой глубокой старости, формируя — так или иначе — судьбу человека. Как метко выразился немецкий нейробиолог Петер Шпорк, «в преклонных годах на наше здоровье порой гораздо сильнее влияет рацион нашей матери в период беременности, чем пища в текущий момент жизни» . В это трудно поверить, но факты прямо говорят об этом.
Эпигенетика помогла сделать очень важный вывод: от того, что ела мама во время беременности, в каком психологическом состоянии она находилась и сколько времени уделяла малышу в первые годы после его рождения, будет зависеть буквально вся дальнейшая жизнь ребенка. В это время закладываются основы всего.
Метилирование ДНК
Рисунок 6. Метилирование цитозинового основания ДНК. Схема метилированного цитозина. Зеленым овалом со стрелкой показан главный фермент метилирования — ДНК-метилтрансфера́за (DNMT), красным кругом — метильная группа (—СН 3). Рисунок с сайта www.myshared.ru .
Наиболее изученным механизмом эпигенетической регуляции активности генов является процесс метилирования, который заключается в добавлении метильной группы (одного атома углерода и трех атомов водорода, —CH3) к цитозиновым основаниям ДНК, находящимся в составе CpG-динуклеотида (рис. 6). Уже известно, что метилирование ДНК у эукариот видоспецифично, и у беспозвоночных степень метилирования генома очень незначительна по сравнению с позвоночными и растениями. Основы понимания функций метилирования были заложены еще полвека назад профессором МГУ Б.Ф. Ванюшиным и его коллегами. Хотя обычно считается (и вполне правильно), что метилирование «выключает» ген, не давая возможности регуляторным белкам связаться с ДНК, было обнаружено и обратное явление. Иногда метилирование ДНК выступает обязательным условием взаимодействия с белками — были описаны специальные m5CрG-связывающие белки .
Метилирование ДНК имеет наибольшее прикладное значение из всех эпигенетических механизмов, так как оно напрямую связано с рационом, эмоциональным статусом, мозговой деятельностью и другими факторами. Так что об этом стоит рассказать поподробнее. И начнем мы с рациона.
Сегодня уже известно, что многие пищевые продукты содержат компоненты, которые определенным образом влияют на эпигенетические процессы. Почти все женщины знают, что во время беременности очень важно потреблять достаточно фолиевой кислоты. Эпигенетика помогает понять исключительную важность этой кислоты в рационе: ведь всё дело в том самом метилировании ДНК. Фолиевая кислота вместе с витамином В12 и аминокислотой метионином является донором («поставщиком») метильных групп, необходимых для нормального метилирования. Метилирование непосредственно участвует во многих процессах, связанных с развитием и формированием всех органов и систем ребенка: и в инактивации Х-хромосомы у эмбриона, и в геномном импринтинге, и в клеточной дифференцировке*. Соответственно, принимая фолиевую кислоту, будущая мама имеет неплохие шансы выносить здорового ребенка без отклонений.
* — Подробно об этом написано в статьях на «биомолекуле»: «Загадочное путешествие некодирующей РНК Xist по X-хромосоме» и «Истории из жизни Х-хромосомы круглого червя-гермафродита» .
Витамин В12 и метионин почти невозможно получить из вегетарианского рациона, так как они содержатся преимущественно в животных продуктах. И дефицит витамина В12 и метионина, вызванный разгрузочными диетами беременной женщины, может иметь для ребенка самые неприятные последствия. Не так давно было обнаружено, что недостаток в рационе этих двух веществ, а также фолиевой кислоты, может стать причиной нарушения расхождения хромосом у плода. А это сильно повышает риск рождения ребенка с синдромом Дауна, что обычно считается простой трагической случайностью . В свете этих фактов ответственность родителей сильно увеличивается, и списывать всё на несчастный случай теперь будет затруднительно.
Также известно, что недоедание и стресс в период беременности меняют в «худшую сторону» концентрацию целого ряда гормонов в организмах матери и плода: глюкокортикоидов, катехоламинов, инсулина, гомона роста и др. Из-за этого у зародыша происходят негативные эпигенетические изменения (ремоделирование хроматина) в клетках гипоталамуса и гипофиза . Чем это чревато? Тем, что малыш появится на свет с искаженной функцией гипоталамо-гипофизарной регуляторной системы. Из-за этого он будет хуже справляться со стрессом самой различной природы: с инфекциями, физическими и психическими нагрузками и т.д. Вполне очевидно, что, плохо питаясь и переживая во время вынашивания, мама делает из своего будущего ребенка уязвимого со всех сторон неудачника.
Пластичность эпигенома: опасности и возможности
Выяснилось, что так же, как стресс и недоедание, на здоровье плода могут влиять многочисленные вещества, искажающие нормальные процессы гормональной регуляции (рис. 7). Они получили название «эндокринные дизрапторы» (разрушители). Эти вещества, как правило, имеют искусственную природу: человечество получает их промышленным способом для своих нужд. Самым ярким и негативным примером, пожалуй, является бисфенол А, который уже много лет применяется в качестве отвердителя при изготовлении изделий из пластмасс. Он содержится во всей пластиковой таре, которая используется сегодня в пищевой промышленности: в пластиковых бутылках для воды и напитков, в пищевых контейнерах и многом другом. Бисфенол А присутствует в жестяных банках консервов и напитков (им выстилают внутренний слой банок), а также в стоматологических пломбах.
Рисунок 7. Молекулярные составляющие развития отклонений под воздействием «эндокринных разрушителей»:бисфенола А (А) и фталатов (В) . Рисунок из . Нажмите на рисунок, чтобы просмотреть его в полном размере.
Негативные воздействия даже небольших концентраций бисфенола А многочисленны и разнообразны, а распространение его таково, что сегодня почти невозможно найти человека без бисфенола А в организме. Его постоянно обнаруживают не только в крови, но и в грудном молоке и пуповинной крови беременных. Причем в амниотической жидкости (жидкости, окружающей эмбрион) концентрация бисфенола А в несколько раз превышает его содержание в сыворотке крови матери . В 2003-2004 гг. американскими исследователями из Центра по контролю и профилактике заболеваний были получены такие результаты распространенности бисфенола А: из 2517 обследованных человек у 92% в моче содержался бисфенол, и его концентрация была значительно выше в организмах детей и подростков, у которых еще плохо сформированы «очистные системы» организма .
Очевидно, что, так или иначе, в результате контактов пищи с пластиком какая-то часть бисфенола попадает в организм человека. Последствия такого «обогащения» находятся сегодня в стадии активного изучения. Но уже всплывают тревожные факты.
Так, биологи с медицинского факультета Гарварда — Кэтрин Раковски и ее коллеги — обнаружили способность бисфенола А тормозить созревание яйцеклетки и тем самым приводить к бесплодию. Бисфенол сильно увеличивал частоту хромосомных аномалий в яйцеклетках. Вывод ученых был однозначным: «Поскольку соприкосновение с этим веществом происходит повсеместно, медикам надо знать, что бисфенол А может вызывать значительные нарушения в репродуктивной системе» .
Их коллеги из Колумбийского университета в экспериментах с животными выявили еще один тревожный факт. Они обнаружили способность бисфенола А стирать различия между полами и стимулировать рождение потомства с гомосексуальными наклонностями. Под воздействием бисфенола нарушалось нормальное метилирование генов, кодирующих рецепторы к эстрогенам — женским половым гормонам. Из-за этого мыши-самцы рождались с «женским» характером — покладистыми и спокойными. Исчезала разница в поведении самцов и самок. Профессор Ф. Шемпейн и его коллеги вынуждены были сказать: «Мы показали, что воздействие малых доз бисфенола А вызывает неизгладимые эпигенетические нарушения в головном мозге, что, возможно, лежит в основе прочных воздействий бисфенола А на функции мозга и поведение — особенно в отношении межполовых различий» .
Другие проведенные исследования показывают, что бисфенол А обладает очень сильно выраженной эстрогенной активностью (не зря его называют «вездесущим ксеноэстрогеном») и способен изменять во время развития эмбриона профиль метилирования, а значит, и активность некоторых генов (например, Hoxa10) . Последствия этого для здоровья человека могут быть самыми неблагоприятными — во взрослом возрасте повышается риск развития некоторых болезней (ожирения, диабета, нарушений репродукции и др.) .
Но, к счастью, есть и противоположные примеры. Так, известно, что регулярное употребление зеленого чая может снижать риск онкозаболеваний, поскольку в нём содержится вещество эпигаллокатехин-3-галлат, которое может активизировать гены — супрессоры (подавители) опухолевого роста, деметилируя их ДНК. Очень популярным в последние годы модулятором эпигенетических процессов является генистеин, содержащийся в продуктах из сои. Многие исследователи напрямую связывают содержание сои в рационе жителей азиатских стран с их меньшей подверженностью некоторым возрастным болезням.
Характер — это судьба?
Эпигенетика также помогла понять, почему одни люди отличаются психологической устойчивостью и оптимизмом, а другие склонны к паническим настроениям и депрессии*. Как это заведено в научном мире, вначале были проведены эксперименты с животными. Эта серия работ приобрела широкую известность и название «licking and grooming» (вылизывание и уход). Канадские биологи из Университета Макгилла — Майкл Мини и его коллеги — начали изучать влияние материнской заботы у крыс в первые месяцы жизни потомства . Разделив крысят на две группы, они отнимали одну часть выводка у матерей сразу после рождения. Не получавшие материнской заботы в виде вылизывания, такие крысята все поголовно вырастали «неадекватными»: нервными, необщительными, агрессивными и трусливыми.
* — Дополнительно об этом — в статьях на «биомолекуле»: «Развитие и эпигенетика, или история о минотавре» и «Эпигенетика поведения: как бабушкин опыт отражается на ваших гена» .
Все детеныши в группе, получавшей материнскую заботу в полном объеме, развивались так, как это и положено крысам: энергичными, хорошо обучаемыми и социально активными. В чём же причина такого разительного отличия? Почему материнский уход оказал решающее влияние на развитие психических особенностей у потомства? Анализ ДНК помог ответить на эти вопросы.
Исследовав ДНК крыс, ученые выяснили, что у детенышей, которых не вылизывали матери, произошли негативные эпигенетические изменения в области мозга под названием гиппокамп. В гиппокампе оказалось уменьшено количество рецепторов к стрессовым гормонам. И именно из-за этого наблюдалась неадекватная реакция нервной системы на внешние раздражители: гипофиз подавал команду на избыточное производство стрессовых гормонов. Другими словами, те ситуации, которые переносились спокойно обычными крысами, у потомства, не получившего материнского ухода, вызывали неадекватно сильный стресс.
Как оказалось, всё вышеописанное абсолютно точно подходит и к человеческому развитию. Были проведены многочисленные исследования детей, которые в раннем детстве лишались родительской заботы или подвергались какому-либо насилию. Все эти дети без исключения вырастали потом с той или иной искаженной функцией нервной системы. И эти искажения были эпигенетически закреплены в клетках мозга. Всем таким детям была свойственна неадекватная реакция даже на слабые раздражители, которые нормально воспринимались благополучными детьми. Всё это формировало во взрослом возрасте склонность к алкоголизму, наркомании, суицидам и прочим неадекватным поступкам . Вот почему первые годы после рождения являются решающими в формировании социального поведения и закладывают все основы характера. От того, сколько времени родители уделяли своему малышу в этот период, будет зависеть всё его будущее: будет ли он психологически устойчивым, коммуникабельным и успешным или же склонным депрессиям и расстройствам.
Очевидно, что влияние эпигенома распространяется и на процессы, связанные со старением . С возрастом можно наблюдать общее понижение метилирования, в том числе загадочных участков генома, которые составляют почти половину всей последовательности ДНК, — мобильных генетических элементов (МГЭ). Они были открыты полвека назад нобелевским лауреатом Барбарой Мак-Клинток как последовательности, способные — в отличие от обычных генов — удивительным образом перемещаться по ДНК*. Излишне активизируясь с возрастом из-за деметилирования, МГЭ дестабилизируют геном, вызывая нежелательные хромосомные перестройки .
Также с возрастом становятся отчетливыми изменения в метилировании генов, связанных с возрастными заболеваниями: атеросклерозом, гипертонией, диабетом, болезнью Альцгеймера и др. . Кроме этого, была обнаружена прямая связь изменений эпигенома с продукцией активных форм кислорода, а также с функцией одного из белков, к которым приковано большое внимание геронтологов: белка p66Shc, названного академиком В.П. Скулачёвым «посредником запрограммированной гибели организма» . И потому знание эпигенетических основ возрастных изменений может принести нам существенную пользу в борьбе за продление жизни и здоровую старость.
Итоги и перспективы
Изучение эпигенетических механизмов помогло понять очень важную истину: человеческая судьба формируется большей частью не астрологическими прогнозами, а поведением самогό человека и его родителей. Эпигенетика совершенно ясно показывает, что очень многое в жизни зависит от нас, и в наших силах поменять жизнь к лучшему.
Эпигенетика также стирает границы между человеком и внешней средой. Очевидно, что никто не может чувствовать себя в безопасности, пока практикуется масштабное использование опасных химических веществ. Пестициды винклозолин и метоксихлор, применяющиеся в сельском хозяйстве и действующие как «эндокринные разрушители», ртуть из промышленных отходов и бисфенол А из разлагающегося пластика проникают в почву и в воду рек и морей. А потом вместе с продуктами и водой попадают в организм человека. И это — реальная угроза для человечества.
Но есть и хорошие новости. В отличие от относительно стабильной генетической информации, эпигенетические «метки» при определенных условиях могут быть обратимыми. И это позволяет разработать принципиально новые стратегии и методы борьбы с самыми распространенными болезнями: методы, нацеленные на устранение* тех эпигенетических модификаций, которые возникли у человека при воздействии неблагоприятных факторов. Не случайно нынешнее столетие некоторые ученые называют веком эпигенетики. При изучении истории развития естественных наук, биологии и генетики в частности, может сложиться впечатление, что все предыдущие годы были большим подготовительным этапом, накоплением сил перед открытиями действительно сверхважного значения. И, вероятно, мы сегодня стоим на пороге этих открытий.
* — Как это может реализовываться (и реализуется ужé), описано в статье «Пилюли для эпигенома»
За последние десятилетия исследования показали, что прогрессивные изменения в эпигенетической информации сопровождают процесс старения делящихся и неделящихся клеток.
Функциональные исследования простых организмов и сложных как человек показывают, что эпигенетические изменения оказывают огромное влияние на процесс старения. Эти эпигенетические изменения происходят на различных уровнях, в том числе снижение массового уровня основных гистонов.
Гистоны – белки, связывающие непосредственно ДНК
У ребенка клетки в пределах каждого типа аналогичны. Во время жизни спорадически эпигенетическая информация меняется в зависимости от экзогенных и эндогенных факторов (внешних условий). В результате ненормального состояния хроматина характерны различные варианты изменения ДНК, включая мутации ДНК.
Биологическая предрасположенность старения
Старение организма – сложный многофакторный биологический процесс, общий для всех живых организмов. Он проявляется постепенным снижением нормальных физиологических функций в зависимости от времени. Биологическое старение организма имеет важное значение для здоровья человека, потому что с возрастом увеличивается восприимчивость ко многим болезням, включая рак, метаболические расстройства, такие как диабет, сердечно-сосудистые нарушения и нейродегенеративные заболевания. С другой стороны, старение клеток, также называемое репликативная деградация, является специализированным процессом и рассматривается как потенциальный эндогенный противоопухолевый механизм при котором происходит необратимый рост потенциальных онкогенных стимулов. Клеточное старение носит много общего с процессом старения, но и показывает отличительные черты. Хотя причины старения недостаточно изучены, продолжаются усилия, чтобы очертить пути долголетия.
В последние годы большие успехи достигнуты в ходе многочисленных исследований, что эффективно проявляется на клеточных и молекулярных признаках старения. Среди этих признаков эпигенетические изменения являются одними из важнейшим механизмов ухудшения функции клеток, наблюдаемые при старении и возраст-зависимых заболеваний.
Эпигенетика изучает закономерности изменения генов
По определению эпигенетика представляет обратимый наследственный механизм который происходит без какого-либо изменения базовой последовательности ДНК, а также происходит репарация ДНК.
Репарация ДНК – способность исправлять повреждения
Хотя хромосомы в геноме несут в себе генетическую информацию, эпигеном, ответственным за функциональное использование и стабильность является генотип с фенотипом – общими характеристиками. Эти эпигенетические изменения могут быть спонтанными или под влиянием внешних или внутренних воздействий. Эпигенетика потенциально служит недостающим звеном, чтобы объяснить, почему картина деградации отличается от двух генетически идентичных особей, таких, как однояйцовые близнецы, или же, в животном мире, между животными с одинаковой генетической структурой, например, матки и рабочих пчел.
Исследования долголетия населения показали, что генетические факторы могут объяснить от 20 до 30% различий наблюдаемых в продолжительности жизни близнецов, большинство остального разброса возникло через эпигенетическое изменение в течение своей жизни – различное влияние окружающей среды, включая питание.
Например, различные дифференциальные изменения хранимой эпигенетической информации создает поразительный контраст во внешности, репродуктивном поведении и продолжительности жизни рабочих пчел и матки, несмотря на идентичное содержание ДНК.
Таким образом, эпигенетика открывает большие перспективы для выбора лечебных мероприятий при генетических изменениях, которые в настоящее время технически необратимы в организме человека. Соответственно, определение и понимание эпигенетики и эпигенетических изменений, которые происходят во время старения, является основной областью исследования, которое может проложить путь к разработке новых терапевтических подходов к задержке старения и возрастных заболеваний.
Эпигенетические изменения при старении
Существуют различные типы эпигенетической информации, закодированной в наш эпигеном, включая, но не ограничиваясь наличием или отсутствием гистонов на какой-либо конкретной последовательности ДНК.
Эти различные типы эпигенетической информации составляют наш эпигеном и являются важными определяющими факторами функционирования и судьбу всех клеток и тканей организма как одноклеточных, так и многоклеточных организмов. Несомненно, каждый из этих различных видов эпигенетической информации является функционально значимым для процесса старения.
Все больше свидетельств в последние годы также явно указывают на структуру хроматина, который несет много эпигенетической информации, как основного игрока в процессе старения. Основная единица структуры хроматина является нуклеос, который состоит из 147 пар оснований ДНК обернутых вокруг гистонов. Упаковка геномной ДНК в высокоорганизованную структуру хроматина регулирует все геномные процессов в ядре, в том числе репликацию ДНК, транскрипцию, рекомбинацию и репарацию ДНК, контролируя доступ к ДНК.
Хроматин – вещество хромосом
Исследования на людях и различных моделей деградации свидетельствуют о прогрессирующей потери конфигурации при старении хромосомной архитектуры, целостность генома и экспрессия генов. Исследования подтвердили, что все эти эффекты в основном сохраняется на всем пути от одноклеточных организмов, таких как дрожжи, до сложных многоклеточных как человек. Эти сохраняющиеся механизмы помогают получить более четкое представление о процессе старения. Эпигенетические изменения в значительной степени влияют на процесс старения для последующих достижений в области эпигенетики и выявления возможных перспективных направлений.
Сокращение гистона при старении
Репликативное нарушение сопровождается потерей примерно половина основных гистоновых белков.
Гистоны – белки ДНК
Резкое снижение основных гистоновых белков обусловлено снижением синтеза белков гистонов. У человека, снижение синтеза новых гистонов во время деградации является следствием роста укороченной , которые активируются в ответ на повреждение ДНК, потенциально объясняя механизм укорочения теломер ограничением числа делений клеток. Следовательно, потери основных гистонов может быть более обобщенное явление, наблюдаемое с возрастом у многих организмов.
Процесс старения, несомненно, является сложным. В организме жизни, старение клетки претерпевает множество изменений и происходит накопление повреждений макромолекул. Фенотип старения проявляется путем суммирования изменений различных сигналов.
Генетические и экологические изменения однозначно важно расшифровать для действия конкретного фактора на процесс долголетия. Становится очевидным механистически, что многие из тех факторов, которые влияют на продолжительность жизни, действуют главным образом путем модификации эпигенома. Несомненно, эпигенетическое влияние на процессы старения должны быть включены в нашем нынешнем понимании старения.
Старение клетки
Молодые здоровые клетки поддерживают эпигенетическое состояние, что способствует образованию компактной структуры гистона и регуляции основных биологических процессов. Однако старение клетки испытывают изменения во всех аспектах. Обратимый характер эпигенетических механизмов позволяет восстановить или обратить вспять некоторые из этих фенотипов для достижения более молодой клетки. В то время как некоторые молекулярные изменения при старении могут быть классифицированы как причина старения, другие изменения просто сопровождают процесс старения. Однако, характеризуя причины и последствия деградации, нужно внимательно проанализировать экспериментальные результаты, поскольку большинство соответствующих путей взаимосвязаны.
Постоянное сочетание функционального анализа и молекулярного анализа в разных возрастных группах, у разных организмов и разных типах тканей даст всю необходимую информацию чтобы постичь этот эволюционно законсервированный основной процесс с целью разработки терапевтических мероприятий, чтобы противодействовать возраст-индуцированным осложнениям. Центральное понятие складывается для разработки эпигенетических препаратов или даже эпигенетического питания.
Таким образом, основные проблемы, которые будут доминировать на поле в ближайшем будущем будет достижение иерархического понимания того, как эпигенетика влияет на процесс старения и понимание долгосрочных эффектов лечебных вмешательств на эпигеном в стареющем человеке, учитывая взаимосвязанность эпигенетических механизмов.
Несколько важные выводы вытекают из этих исследований: генетическая предрасположенность старения 20-30 %, а остальное в нашей жизни во многом определяется питанием и другими воздействиями внешней среды.
Генетика предполагает, а эпигенетика располагает.Результаты обеспечивают лучшее понимание механизмов вовлеченных в процесс старения. Учитывая обратимый характер эпигенетической информации, исследования подчеркивают огромные возможности для терапевтического вмешательства при старении и возраст-ассоциированных заболеваний, включая рак.
Генетика предполагает, а эпигенетика располагает. Почему беременным женщинам надо принимать фолиевую кислоту?
Меня всегда поражал один интересный факт - отчего некоторые люди, так рьяно старающиеся вести здоровый образ жизни, не курить, спать положенное число часов каждый день, употреблять в пищу самые свежие и натуральные продукты, одним словом, делать всё то, о чем так любят назидательно рассказывать врачи и диетологи, порой живут гораздо меньше, чем заядлые курильщики или предпочитающие не сильно ограничивать себя в еде лежебоки? Может быть, врачи просто сгущают краски?
Что происходит?
Всё дело в том, клетки нашего организма обладают памятью, и это уже вполне доказанный факт.
Наши клетки содержат в своих ядрах одинаковый набор генов - участков ДНК, которые несут информацию о молекуле белка или РНК, определяющих путь развития организма в целом. Несмотря на то, что молекула ДНК - это самая длинная молекула в человеческом организме, в которой заключена полная генетическая информация об индивидууме, не все участки ДНК работают одинаково эффективно. В каждой конкретной клетке могут работать разные участки макромолекулы, а большая часть генов человека и вовсе неактивна. На долю генов ДНК, кодирующих белок, у человека приходится менее 2 % генома, а ведь именно они считаются носителями всех генетических признаков. Те гены, которые несут основную информацию об устройстве клетки, как раз активны на протяжении всего времени жизни клетки, но ряд других генов «работает» непостоянно, и их работа зависит от множества факторов и параметров, в том числе и внешних.
Существует достаточно большое количество наследственных заболеваний, среди которых особо выделяются генные болезни - так называемые моногенные заболевания, которые возникают при повреждениях ДНК на уровне гена - это многочисленные болезни обмена углеводов, липидов, стероидов, пуринов и пиримидинов, билирубина, металлов, соединительной ткани и так далее. Известно, что часто наследуется именно предрасположенность к тому или иному заболеванию, поэтому человек может быть лишь носителем мутаций в структурных генах и не страдать от генетического заболевания.
Памятник около Института цитологии и генетики СО РАН, Академгородок, Новосибирск
В организме человека существуют особые механизмы контроля экспрессии генов и клеточной дифференцировки, не затрагивающие саму структуру ДНК. «Регулировщики» могут находиться в геноме или представлять собой особые системы в клетках и осуществлять контроль над работой генов в зависимости от внешних и внутренних сигналов различной природы. Подобные процессы - дело рук эпигенетики, которая накладывает свой отпечаток даже на сверхблагополучную генетику, и последняя может в итоге не реализоваться. Другими словами, эпигенетика дает объяснение тому, как факторы окружающего мира могут повлиять на генотип, «активируя» или «дезактивируя» разные гены. Нобелевский лауреат по биологии и медицине Питер Медавар, ёмкое выражение которого вынесено в заголовок статьи, очень точно сформулировал важность влияния эпигенетики на конечный результат.
Что это такое и с чем её едят?
Эпигенетика - наука совсем молодая: её существование не насчитывает и ста лет, что, впрочем, вовсе не мешает ей находиться в статусе одной из самых перспективных дисциплин последнего десятилетия. Направление это настолько популярное, что заметки об эпигенетических исследованиях достаточно часто появляются в последнее время как в серьезных научных журналах, так и в ежемесячниках для широкого круга читателей.
Сам термин появился в 1942 году, и его придумал один из известнейших биологов Туманного Альбиона - Конрад Уоддингтон. А известен этот человек прежде всего тем, что именно он заложил основы междисциплинарного направления, названного в 1993 году термином «системная биология» и сплавляющего воедино собственно биологию и теорию сложных систем.
Конрад Хэл Уоддингтон (1905-1975)
В книге немецкого нейробиолога Петера Шпорка «Читая между строк ДНК» объясняется происхождение этого термина следующим образом - Уоддингтон предложил такое название, которое было чем-то средним между непосредственно термином «генетика» и пришедшим к нам ещё из трудов Аристотеля «эпигенезом» - так когда-то было названо учение о последовательном эмбриональном развитии организма, в ходе которого происходят образования новых органов. С переводе с греческого «epi
» означает «на, над, сверху», эпитенетика - это как будто что-то «над» генетикой.
Вначале к эпигенетике относились очень пренебрежительно, что было, конечно же, следствием неясных представлений о том, как различные эпигенетические сигналы могут реализовываться в организме и к каким последствиям могут приводить. На момент выхода работ Конрада Уоддингтона в научном мире витали разрозненные догадки, а сам костяк теории ещё не был построен.
Вскоре стало понятно, что один из эпигенетических сигналов в клетке - это метилирование ДНК , то есть добавление метильной группы (-CH3
) к цитозиновому основанию в матрице ДНК. Оказалось, что такая модификация ДНК приводит к снижению активности генов, поскольку этот процесс способен влиять на уровень транскрипции. Именно с этого момента эпигенетика прошла реинкарнацию и наконец превратилась в полноценную ветвь науки.
В 1980-е годы была опубликована работа, в которой показывалось, что метилирование ДНК коррелирует с репрессией - «замалчиванием» - генов. Это явление можно наблюдать у всех эукариот, кроме дрожжей. Нашими соотечественниками в дальнейшем были открыты тканевая и возрастная специфичность метилирования ДНК у эукариотических организмов, а также было показано, что ферментативная модификация генома может регулировать экспрессию генов и клеточную дифференцировку. Чуть позднее было доказано, что метилирование ДНК можно контролировать гормонально.
Профессор Моше Зиф (из Университета Макгилла, Канада) даёт такое образное сравнение: «Давайте представим гены в ДНК, как предложения, составленные из букв-нуклеотидов, полученных от родителей. Тогда метилирование - это как расстановка знаков препинания, которая может влиять на смысл фраз, акценты фраз, разбивку на параграфы. В итоге весь этот «текст» может по-разному читаться в разных органах -сердце, мозге и так далее. И, как мы знаем теперь, расстановка таких «знаков препинания» зависит и от тех сигналов, которые мы получаем извне. По всей видимости, этот механизм помогает гибче адаптироваться к изменчивым обстоятельствам внешнего мира».
Помимо метилирования ДНК, существует ещё целый ряд эпигенетических сигналов разнообразной природы - деметилирование ДНК, гистоновый код (модификация гистонов - ацетилирование ,метилирование , фосфорилирование и прочие), позиционирование элементов хроматина , транскрипционная и трансляционная репрессия генов малыми РНК . Интересно, что некоторые из этих процессов связаны с друг другом и даже взаимозависимы - это помогает надёжно осуществлять эпигенетический контроль за избирательным функционированием генов.
Попробуем разобраться в основах
По Уоддингтону, эпигенетика - «ветвь биологии, изучающая причинные взаимодействия между генами и их продуктами, образующими фенотип». Согласно современным представлениям, фенотип многоклеточных - это результат взаимодействия огромного количества продуктов генов в онтогенезе. Таким образом, генотип развивающегося организма на самом деле представляет собой эпигенотип. Работа эпигенотипа достаточно жёстко скоординирована и задаёт определённое направление в развитии. Однако, помимо этого направления, которое в итоге приводит к реализации основной для популяции линии фенотипа (фенотип нормы), существуют «тропинки» - субтраектории, благодаря которым реализуются устойчивые, но отличные от нормы состояния фенотипа. Так реализуется поливариантность онтогенеза.
Интересно задуматься о том, что все клетки развивающейся особи вначале тотипотентны - это значит, что они обладают одинаковой потенцией к развитию и способны дать начало любому типу клеток организма. С течением времени происходит дифференцировка, в ходе которой клетки приобретают разные свойства и функции, становясь нейронами, эритроцитами, миоцитами и так далее. Расхождение свойств происходит за счет экспрессии различных паттернов генов: на определенных этапах развития клетка получает специальные сигналы, например, гормональной природы, которые реализуют тот или иной эпигенетический «маршрут», что и приводит к клеточной дифференцировке.
Конрад Уоддингтон ввел удачную метафору - «эпигенетический ландшафт», благодаря которой становится понятен механизм влияния природно-средовых факторов на развитие молодого организма эукариот. Процесс онтогенеза - это поле возможностей, представляющее собой ряд эпигенетических траекторий, по которым проложена дорога в развитии особи от зиготы до взрослого состояния. Каждая «равнина» этого ландшафта существует не просто так - она ведёт к формированию ткани или органа, а иногда и целой системы или части организма. Траектории, получающие преимущество, в работах Уоддингтон называны креодами, а холмы и хребты, разделяющие траектории, репеллерами - «отталкивателями». В сороковых годах прошлого века ученые не имели представлений о физической модели генома, поэтому предположения Уоддингтона были настоящей революцией.
Эпигенетический ландшафт по Уоддингтону
Развивающийся организм - это шар, который может катиться, следуя различным «вариациям» своего развития. Ландшафт накладывает некоторые ограничения на траекторию движения шара по мере того, как он спускается с возвышенности. Фактор из внешней среды может повлиять на изменение курса шара, тем самым спровоцировав попадание шара в более глубокую впадину, из которой не так легко выбраться.
Промежутки между эпигенетическими впадинами - это критические точки для молодого организма, в которых процесс развития приобретает чёткие формы в том числе и в зависимости от факторов среды. Переходы между соединяющимися впадинами указывают на процесс развития между основными изменениями, а склоны впадин характеризуют скорость этого процесса: пологие впадины - знак относительно устойчивых состояний, в то время как крутые склоны - сигнал быстрых изменений. При этом в местах переходов внешние факторы вызывают более серьёзные последствия, в то время как в других областях ландшафта их влияние может быть незначительным. Красота идеи эпигенетического ландшафта заключается ещё и в том, что она хорошо иллюстрирует один из принципов развития: к одинаковому результату можно прийти совершенно разными путями.
Критические точки эпигенетического ландшафта, аналогия с шаром: 2 возможных траектории
После того, как эпигенетическая траектория выстроена, клетки уже не могут свободно отойти от своего пути развития - так из зиготы, одной-единственной «стартовой» клетки, образуется эукариотический организм, обладающий набором клеток, совершенно разных по виду и функциям. Таким образом, эпигенетическое наследование - это наследование паттерна экспрессии генов.
Иллюстрация к теории эпигенетического ландшафт. Варианты развития событий
Кроме описания морфогенеза конкретной особи, вполне можно говорить об эпигенетическом ландшафте популяции, то есть о предсказуемости реализующегося фенотипа для той или иной популяции, в том числе и относительной частоты возможных вариативных признаков.
Фолиевая кислота и неслучайные случайности
Один из первых наглядных экспериментов, показывающих, что эпигенетика действительно «располагает», был проведён профессором Рэнди Джиртлом и постдоком Робертом Уотерлендом из университета Дьюка, США. Они внедрили обычным лабораторным мышами ген окраски агути. Агути или, как их ещё называют, «южноамериканские золотистые зайцы» - род млекопитающих отряда грызунов, внешне похожих на морских свинок. Эти грызуны обладают золотистой шерстью, иногда даже с оранжевым оттенком. Интегрированный в геном мышей «чужой» ген привёл к тому, что лабораторные мыши поменяли окраску - их шерсть стала жёлтой. Однако ген агути принёс мышам некоторые неприятности: после его внедрения животные приобрели лишний вес, а также предрасположенность к диабету и онкологическим заболеваниям. Такие мыши приносили нездоровое потомство, с теми же предрасположенностями. Мышата были золотистого цвета.
Симпатичный агути (Dasyprocta aguti)
Однако экспериментаторам всё же удалось «выключить» нехороший ген, не прибегая к изменению нуклеотидов ДНК. Беременных самок трансгенных мышей посадили на специальную диету, обогащённую фолиевой кислотой - источником метильных групп. В результате рождённые мышата были уже не золотистого, а естественного окраса.
Почему «сработала» фолиевая кислота? Чем больше метильных групп поступало из пищи в развивающийся зародыш, тем больше возможностей было у ферментов, катализирующих присоединение метильной группы к эмбриональной ДНК, что дезактивировало возможное действие гена. Профессор Джиртл так прокомментировал свой эксперимент и его результаты: «Эпигенетика доказывает, что мы ответственны за целостность нашего генома. Раньше мы думали, что только гены предопределяют, кто мы. Сегодня мы точно знаем: всё, что мы делаем, всё, что мы едим, пьем или курим, оказывает воздействие на экспрессию наших генов и генов будущих генераций. Эпигенетика предлагает нам новую концепцию свободного выбора».
Профессор Рэнди Джиртл и его трансгенные мыши
Не менее интересных результатов добился Майкл Мини из Университета Макгилла в канадском Монреале, наблюдая за крысами, воспитывающими своё потомство. Если крысята с рождения постоянно получали внимание и заботу матери, то они росли спокойными по характеру и достаточно смышлёными. Напротив, крысята, матери которых с самого начала игнорировали своё потомство и мало его опекали, вырастали боязливыми и нервными. Как оказалось, причина крылась в эпигенетических факторах: забота крыс-мам о детях контролировала метилирование генов, которые отвечают за реакцию на стресс-рецепторы кортизола, экспрессируемых в гиппокампе. Ещё в одном эксперименте, проведённом чуть позже, те же факторы рассматривались применительно к человеку. Эксперимент проводился с использованием магнитно-резонансной томографии и имел целью установить какую-либо зависимость между оказываемой родителями заботой во время детского возраста и организацией мозга в целом. Оказалось, что забота матери играет ключевую роль в этом процессе. Взрослый человек, страдавший в детстве от дефицита любви и внимания матери, имел меньший размер гиппокампа, чем человек, детские годы которого были благополучны. Гиппокамп, как орган лимбической системы мозга, крайне многофункционален и похож на ОЗУ компьютера: принимает участие в формировании эмоций, определяет силу памяти, участвуя в процессе перевода кратковременной памяти в долговременную, связан с удержанием внимания, отвечает за скорость мышления, а также, помимо много другого, определяет предрасположенность человека к ряду психических заболеваний, в том числе к посттравматическому стрессовому расстройству.
Эрик Нестлер, профессор нейробиологии Фридмановского института мозга при Медицинском центре Маунт-Синай, Нью-Йорк, США, изучал механизмы возникновения депрессии на опытах всё с теми же мышами. Спокойных и дружелюбных мышей помещали в клетки с агрессивными особями. Спустя десять дней некогда счастливые и мирные мыши проявляли признаки депрессии: теряли интерес к вкусной еде, общению с противоположным полом, становились беспокойными, а некоторые из них и вовсе постоянно ели, набирая вес. Иногда оказывалось, что состояние депрессии было стабильным и полный выход представлялся возможным лишь в случае лечения антидепрессантами. Исследование ДНК-клеток «системы вознаграждения » мозга мышей из эксперимента показало, что примерно у 2000 генов изменилась картина эпигенетической модификации, а у 1200 из них увеличилась степень метилирования гистонов, при котором подавляется активность генов. Как оказалось, аналогичные эпигенетические изменения были обнаружены в ДНК головного мозга людей, которые умерли, находясь в депрессивном состоянии. Разумеется, депрессия сама по себе сложный многопараметрический процесс, но, видимо, он умеет «выключать» гены той области мозга, которая связана с получением удовольствия от жизни.
Но ведь депрессии подвержены не все люди… То же самое происходило и с мышами - около трети грызунов избежали негативного состояния, находясь в стрессовой ситуации, при том, что устойчивость присутствовала на уровне генов. Иными словами, у таких мышей отсутствовали характерные эпигенетические изменения. Однако, у «стойких» мышей произошли эпигенетические изменения в других генах клеток центра «системы вознаграждения » мозга. Таким образом, возможна альтернативная эпигенетическая модификация, которая выполняет защитную функцию, а устойчивость к стрессу - это не результат отсутствия генетически обусловленной склонности, а влияние эпигенетической программы, которая включается для защиты и противостояния травмирующему воздействию на психику.
Нестлер в своём отчете сообщил также следующее: «Мы обнаружили, что среди «защитных» генов, эпигенетически модифицированных у стойких к стрессу мышей, много таких, чья активность восстанавливается до нормы у депрессивных грызунов, которые были пролечены антидепрессантами. Это означает, что у людей, склонных к депрессии, антидепрессанты оказывают свое действие, помимо всего прочего, запуская защитные эпигенетические программы, которые естественным образом работают у более стойких индивидов. В таком случае следует искать не только новые, более мощные антидепрессанты, но и вещества, мобилизующие защитные системы организма».
Если есть в кармане пачка сигарет….
Ни для кого не секрет, что в обществе периодически вспыхивают серьезные споры, связанные с вопросом курения. Приверженцы пачки сигарет в кармане любят повторять о недоказанности вреда этой привычки, однако эпигенетика и здесь внезапно выходит из-за кулис. Всё дело в том, что у человека есть важный ген р16, способный тормозить развитие онкологических опухолей. Исследования, проведённые в последнее десятилетие, показывают, что некоторые вещества, содержащиеся в табачном дыме, заставляют выключаться р16, что, естественно, ни к чему хорошему не приводит. Но - вот что интересно! - недостаток белка, за производство которого отвечает р16, - стоп-кран для процессов старения. Учёные из Китая утверждают, что при правильном и безопасном для организма выключении гена возможно задержать процессы утраты мышечной массы и помутнения хрусталика.
В нормально функционирующей, здоровой и полноценной клетке гены, запускающие процесс образования онкологической опухоли, неактивны. Это происходит благодаря метилированию промоторов (стартовых «площадок» специфической транскрипции) этих онкогенов, называемых островками CpG. В ДНК азотистые основания цитозин (С) и гуанин (G) соединены фосфором, при этом на одном островке может находится до нескольких тысяч оснований, и около 70 % промоторов всех генов имеют эти островки.
Thymine(красный) , Adenine(зеленый) , Cytosine(синий) , Guanine(черный) - мягкие игрушки
Ацетальдегид алкоголя, побочный продуктпереработки этанола в организме человека, как и некоторые вещества, содержащиеся в табаке, ингибируют образование метильных групп на ДНК, что включает «спящие» онкогены. Известно что до 60 % всех мутаций в половых клетках приходится именно на островки CpG, что нарушает правильную эпигенетическую регуляцию генома. Метильные группы попадают в наш организм с пищей, поскольку мы не вырабатываем ни фолиевой, ни метиониновой аминокислот - богатых источников СН3 -групп. Если наш рацион не содержит этих аминокислот, то нарушение процессов метилирования ДНК неизбежно.
Разработки и планы на будущее
За последние годы эпигенетика успела существенно прорасти в технологии. В одном из обзоров Массачуссетского технологического института (США) эпигенетика названа среди десяти важнейших технологий, которые в ближайшее время могут изменить мир и оказать наибольшее влияние на человечество.
Моше Зиф так прокомментировал сложившуюся ситуацию: «В противоположность генетическим мутациям, эпигенетические изменения потенциально обратимы. Мутировавший ген скорее всего никогда не сможет вернуться в нормальное состояние. Единственное решение в данной ситуации - вырезать или дезактивировать этот ген во всех клетках, которые его несут. Гены же с нарушенным паттерном метилирования, с измененным эпигеномом могут быть возвращены к норме, и довольно просто. Уже существуют эпигенетические лекарства, например 5-азацитидин (коммерческое название - видаза), представляющий собой неметилированный аналог цитидина, нуклеозида ДНК и РНК, который, встраиваясь в ДНК, снижает ее уровень метилирования. Это лекарство используется сейчас против миелодиспластического синдрома, известного также, как прелейкемия».
Немецкая компания Epigenomics уже выпустила серию скрининг-тестов, позволяющих диагностировать онкологическое заболевание на разных стадиях его развития по эпигенетическим изменениям в организме, основанных на ДНК-метилировании. Компания продолжает свои исследования в направлении создания тестов на предмет предрасположенности к разным видам онкологии, стремясь «сделать тестирование на ДНК-метилирование в качестве обычной практики в клинической лаборатории». В том же направлении ведут работу и другие компании: Roshe Pharmaceuticals, MethylGene, NimbleGen, Sigma-Aldrich, Epigentek. В 2003 году был запущен проект Human Epigenome Project, в рамках работы над которым учёные смогли расшифровать вариабельные локусы метилирования ДНК на трех хромосомах человека: 6, 20 и 22.
Эпигенетические механизмы, участвующие в регуляции экспрессии генов
На сегодняшний день уже стало понятно, что изучение механизмов «включения-выключения» генов даёт медицине куда больше возможностей для развития, чем генная терапия. Планируется, что в будущем эпигенетика сможет рассказать нам о причинах и процессах развития некоторых заболеваний с «генетическим уклоном» - например, болезни Альцгеймера, Крона, диабета, поможет изучить механизмы, приводящие к образованию онкологических опухолей, развитию психических расстройств и так далее.
19 февраля 2015 года в журнале Nature увидела свет статья «Cell-of-origin chromatin organization shapes the mutational landscape of cancer». Группой учёных было обнаружено, что паттерн мутаций в раковой клетке соотносится со структурой хроматина. Что это означает? Очень многое. Часто онкологи развивают методы лечения конкретных видов опухолей, но плохо идентифицируют границы частных случаев. Если каждому виду онкологической опухоли поставить в соответствие изменённую структуру хроматина, то станет понятно, что та или иная опухоль развилась из конкретного типа клеток, а это полностью революционизирует лечение рака. Так называемые эпигеномные карты помогут с определением причин развития онкологии: опухолевые клетки «живут» с мутациями, распространёнными по всей ДНК клетки.
Исследуя болезнь Альцгеймера, учёные достаточно давно обнаружили некоторые «генетические вариации», связанные с заболеванием. Они были слабо изучены вследствие того, что содержались в части генома, не кодирующей белки. Биолог Манолис Келлис из Массачусетского технологического института, изучая эпигеномные карты головного мозга человека и мыши, пришёл к выводу, что эти «вариации» некоторым образом связаны с иммунной системой. «В общем-то это то, о чем многие в научной среде интуитивно догадывались, - говорит Келлис, - но на самом деле никто не показал этого на должном уровне». Исследования продолжаются.
Несмотря на превеликое множество работ, посвященных эпигенетике, в ней ещё более чем достаточно и чёрных дыр, и белых пятен. Международная организация под названием The International Human Epigenome Consortium ( http://ihec-epigenomes.org/) ставит своей целью предоставление свободного доступа к эпигенетическим материалам человека для развития фундаментальных и прикладных исследований в областях, связанных с эпигенетикой. В планах - отображение более 1000 типов клеток, исследование изменений эпигенома выбранных для испытания людей на протяжении нескольких лет с параллельным изучением влияния внешних факторов. «Эта работа будет занимать нас, по крайней мере, в ближайшие десятилетия. Геном не только трудно читать, сам процесс занимает много времени», - утверждает Манолис Келлис.
Кроме того, на данный момент ведутся серьезные разработки в области альтернативных и эффективных методов лечения психических расстройств. Уже показано, что некоторые лекарственные вещества, защищающие ацетильные группы гистонов, инактивируя ферменты-отщепители ацетильных групп, оказывают сильный антидепрессивный эффект. Фермент гистон-дезацетилаза, катализирующий отщепление, можно найти в клетках разных областей головного мозга, во многих тканях и органах, поэтому-то лекарство из-за неизбирательной активности и оказывает побочное действие. Исследователи изучают возможности создания таких веществ, которые подавляли бы активность только гистон-дезацетилазы в головном мозге, отвечающих за психическое состояние человека («центре вознаграждения»). Но никто не мешает попытаться идентифицировать другие белки, участвующие в эпигенетической модификации хроматина клеток головного мозга, или выявить гены, эпигенетически модифицирующиеся при депрессии (например, связанные с синтезом рецепторов специфических нейромедиаторов или сигнальных белков, которые участвуют в активации нейронов). Такие исследования позволят запустить поиск или синтез лекарств, которые смогут инактивировать эти конкретные гены или их продукты.
И напоследок
«Так всё-таки, как жить сейчас? Вести здоровый образ жизни? Срочно записываться в спортзал и пересматривать свой рацион питания?» - с нетерпением спросите вы. Питер Шпорк в своей книге «Читая между строк ДНК» отвечает на него с долей юмора. Он говорит о том, что резко и навсегда вычёркивать из своей жизни вечера на диване и вредную еду всё-таки не стоит, ведь такая встряска скорее всего приведёт к стрессам, которые также могут отразиться на эпигенетике. Главное, чтобы «вредности» не стали образом жизни или укоренившейся привычкой. Эпигенетика, как маячок в бурном море жизни, показывает нам, что наш организм проходит порой через критические периоды развития, когда эпигены чувствительны к раздражителям из внешней среды. Именно поэтому женщине, ждущей ребёнка, обязательно надо регулярно принимать фолиевую кислоту и оберегать себя от стрессов и негативных ситуаций.
A. and others. Cell-of-origin chromatin organization shapes the mutational landscape of cancer. Nature 518, pp 360-364, 19 February 2015. http:// biochemies. com
Наука
Что если ваше решение сегодня съесть еще один пакет чипсов или выкурить еще одну сигарету может повлиять не только на ваше здоровье, но и на здоровье ваших детей? Более того, что если ваш образ жизни влияет на здоровье ваших детей, ваших внуков и правнуков? Как оказалось, от нашего повседневного выбора зависит намного больше, чем мы себе представляли.
Традиционный взгляд на ДНК заключается в том, что она выражает себя через наши гены, которые помогают нам выживать, размножаться, развиваться, а также, что ДНК – это постоянная величина, заложенная природой на протяжении многих тысячелетий. Теперь, однако, представляется, что условия окружающей среды, такие как стресс, питание и окружение оказывают влияние на то, как ведет себя не только наша ДНК, но и ДНК наших детей, даже если они еще только в проекте.
Все это относится к сравнительно новой науке, которая называется эпигенетика. Ниже мы рассмотрим пять самых значимых открытий эпигенетики, а также что они означают для нашего здоровья.
5. То, что ДНК может сделать намного важнее, чем ее структура
ДНК – это важная структура, однако, она не ответственна за все. Подобные надзорные функции принадлежат эпигеному. Как описывал Джон Клауд (John Cloud), эпигеном берет бразды правления в верхней части генома и говорит каждому гену работать или нет посредством эпигенетических маркеров. Это основа эпигенетики, изучение изменений в поведении наших генов, которые могут быть переданы, фактически не изменяя наш генетический код. Потенциально, это означает, что наш организм может обладать биологическими реакциями на условия окружающей среды, которые позитивно или негативно сказываются на нашем здоровье, не меняя при этом ДНК.
К примеру, Клауд предлагает проиллюстрировать эпигенетику, рассмотрев близнецов, которые обладают идентичным генетическим материалом. Почему же тогда близнецы не страдают от одних и тех же заболеваний, таких как, к примеру, астма или психические расстройства? Играет ли в данном случае роль эпигенетика? В настоящее время именно этими вопросами и занята наука. Кроме того, исследователи изучают, существуют ли лекарственные препараты или методы, которые можно использовать для того, чтобы в лучшую сторону изменить генетическое поведение.
4. Когда дело доходит до развития заболевания, эпигенетика задает тон
Хорошо, что можно использовать ДНК в качестве козла отпущения, однако, есть и другие факторы, увеличивающие наши шансы на развитие того или иного заболевания, среди которых: экологические проблемы, плохое питание, социальные взаимодействия и воздействия окружающей среды, которые способствуют эпигенетическим изменениям.
Как отмечает Сара Бальдауф (Sarah Baldauf), специалист по эпигенетике, выражение эпигенетических изменений в более позднем возрасте может быть причиной возрастных заболеваний, таких, как, к примеру, болезнь Альцгеймера. "С возрастом, стареют и наши гены, поэтому они могут просто отключиться, что и приводит к болезни", - говорит она. Что это может означать? Исследователи надеются разработать препараты, которые будут управлять эпигенетическими изменениями и которые защитят нас или остановят болезнь.
Далее она приводит один пример работы исследовательской команды, которая обнаружила эпигенетические изменения у мышей, приведшие к развитию у грызунов волчанки. Однако, им удалось полностью вылечить мышей, создав лекарственный препарат, который вызвал эпигенетические изменения.
3. Эпигенетика тесно связана с развитием рака
Ранее раковые заболевания уже были включены в список потенциальных болезней, связанных с эпигенетическими изменениями. Эта тема заслуживает дальнейшего обсуждения из-за вероятности ее близкой связи с наукой.
Исследователи рассматривают возможность того, что изменения в эпигеноме вызывают рост опухоли. Некоторое время назад эксперты полагали, что рак связан либо с мутациями, из-за которых наши клетки перестают нас защищать либо с потерей этой защиты при делении клеток. Это правда, однако, существует и третья причина. Опухоли могут расти, потому что хорошие клетки с отличной защитой получают эпигенетический сигнал не выполнять свою работу. С помощью лекарственных препаратов и даже меняя образ жизни, мы, возможно, в будущем сможем изменить эпигенетическое поведение, и вернуть эти защитные клетки к работе.
На недавней конференции американского института раковых исследований была рассмотрена связь между эпигенетикой и раком. К примеру, один из специалистов Родерик Дэшвуд (Roderick Dashwood) описывал исследование, которое показало, что с помощью определенных продуктов питания, таких как брокколи, удалось "выключить" работу особых белков, которые развиваются в организме человека вместе с раком и не позволяют клетками умереть естественным путем.
2. Дородовой уход необходим для того, чтобы следить за эпигенетическими изменениями
Что произойдет, если беременную крысу подвергать воздействию инсектицидов и фунгицидов? Повлияет ли это на ее потомство? Безусловно, да. В ходе исследования во время такого воздействия произошли эпигенетические изменения, которые привели к увеличению случаев мужского бесплодия или же способствовали очень слабому производству спермы. Более того, эти эпигенетические изменения сохранились на протяжении следующих четырех (!) поколений. Поэтому дородовой уход является ключом к здоровью наших потомков и будущих поколений.
Таким образом, если дородовой уход важен, есть ли определенный период беременности, во время которого нужен особый контроль? Похоже, что так. Проведенное колумбийским университетом исследование связывает недостаточное питание во время беременности с негативными последствиями для здоровья ребенка на протяжении всей его жизни. Однако, еще более интригующим оказался тот факт, что особенно опасно недоедание в первые 10 недель беременности.
1. Эпигенетика связана не только с экологией, но и социальными взаимодействиями
Когда дело доходит до эпигенетики, подсчет того, сколько раз в день вы обнимаете своего ребенка, обретает совершенно иной смысл. Похоже, что эпигенетические изменения также связаны с социальными и поведенческими взаимодействиями.
Одно из проведенных исследований показало, что от того, как крыса ухаживает за своими детенышами, зависит поведение малышей в будущем и их эпигенетические маркеры. Более того, команда исследователей показала, что они могут восполнить нехватку заботы при помощи специальных лекарственных препаратов, тем самым меняя эпигенетический фон.
Что касается людей, то когда в их жизни происходят стрессовые ситуации, они также накладывают свой отпечаток на то, как ведет себя наш геном. Кроме того, эпигенетические изменения сохраняются даже после того, как гормон стресса покидает наш организм.
