Организм человека существует как единое целое благодаря системе внутренних связей, которая обеспечивает передачу информации от одной клетки к другой в одной и той же ткани или между разными тканями. Без этой системы невозможно поддерживать гомеостаз. В передаче информации между клетками в многоклеточных живых организмах, принимают участие три системы: ЦЕНТРАЛЬНАЯ НЕРВНАЯ СИСТЕМА (ЦНС), ЭНДОКРИННАЯ СИСТЕМА (ЖЕЛЕЗЫ ВНУТРЕННЕЙ СЕКРЕЦИИ) и ИММУННАЯ СИСТЕМА.

Способы передачи информации во всех названных системах - химические. Посредниками при передаче информации могут быть СИГНАЛЬНЫЕ молекулы.

К таким сигнальным молекулам относятся четыре группы веществ: ЭНДОГЕННЫЕ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ ВЕЩЕСТВА (медиаторы иммунного ответа, факторы роста и др.), НЕЙРОМЕДИАТОРЫ, АНТИТЕЛА (иммуноглобулины) и ГОРМОНЫ.

Б И О Х И М И Я Г О Р М О Н О В

ГОРМОНЫ - это биологически активные вещества, которые синтезируются в малых количествах в специализированнных клетках эндокринной системы и через циркулирующие жидкости (например, кровь) доставляются к клеткам-мишеням, где оказывают свое регулирующее действие.

Гормоны, как и другие сигнальные молекулы, обладают некоторыми общими свойствами.

ОБЩИЕ СВОЙСТВА ГОРМОНОВ.

1) выделяются из вырабатывающих их клеток во внеклеточное пространство;

2) не являются структурными компонентами клеток и не используются как источник энергии.

3) способны специфически взаимодействовать с клетками, имеющими рецепторы для данного гормона.

4) обладают очень высокой биологической активностью - эффективно действуют на клетки в очень низких концентрациях (около 10 -6 - 10 -11 моль/л).

МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ГОРМОНОВ.

Гормоны оказывают влияние на клетки-мишени.

КЛЕТКИ-МИШЕНИ - это клетки, которые специфически взаимодействуют с гормонами с помощью специальных белков-рецепторов. Эти белки-рецепторы располагаются на наружной мембране клетки, или в цитоплазме, или на ядерной мембране и на других органеллах клетки.

БИОХИМИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ПЕРЕДАЧИ СИГНАЛА ОТ ГОРМОНА В КЛЕТКУ-МИШЕНЬ.

Любой белок-рецептор состоит, минимум из двух доменов (участков), которые обеспечивают выполнение двух функций:

- "узнавание" гормона;

Преобразование и передачу полученного сигнала в клетку.

Каким образом белок-рецептор узнает ту молекулу гормона, с которой он может взаимодействовать?

Один из доменов белка-рецептора имеет в своем составе участок, комплементарный какой-то части сигнальной молекулы. Процесс связывания рецептора с сигнальной молекулой похож на процесс образования фермент-субстратного комплекса и может определяется величиной константы сродства.

Большинство рецепторов изучены недостаточно, потому что их выделение и очистка очень сложные, а содержание каждого вида рецепторов в клетках очень низкое. Но известно, что гормоны взаимодействуют со своими рецепторами физико-химическим путем. Между молекулой гормона и рецептором формируются электростатические и гидрофобные взаимодействия. При связывании рецептора с гормоном происходят конформационные изменения белка-рецептора и комплекс сигнальной молекулы с белком-рецептором активируется. В активном состоянии он может вызывать специфические внутриклеточные реакции в ответ на принятый сигнал. Если нарушен синтез или способность белков-рецепторов связываться с сигнальными молекулами, возникают заболевания - эндокринные нарушения. Есть три типа таких заболеваний:

1. Связанные с недостаточностью синтеза белков-рецепторов.

2. Связанные с изменением структуры рецептора - генетических дефекты.

3. Связанные с блокированием белков-рецепторов антителами.

Стероидные гормоны (рис. 6.3) обладают двумя путями действия на клетки: 1) классическим геномным или медленным и 2) быстрым негеномным. Геномный механизм действия
Геномный механизм действия на клетки-мишени начинается трансмембранным переносом молекул стероидных гормонов в клетку (благодаря их растворимости в липидном бислое клеточной мембраны), с последующим связыванием гормона с цитоплазменным белком-рецептором.

Эта связь с рецепторным белком необходима для поступления стероидного гормона в ядро, где происходит его взаимодействие с ядерным рецептором. Последующее взаимодействие комплекса гормон-ядерный рецептор с хромати- новым акцептором, специфическим кислым белком и ДНК влечет за собой: активацию транскрипции специфических мРНК, синтез транспортных и рибосомных РНК, процессинг первичных РНК-транскриптов и транспорт мРНК в цитоплазму, трансляцию мРНК при достаточном уровне транспортных РНК с синтезом белков и ферментов в рибосомах. Все эти явления требуют длительного (часы, сутки) присутствия гормон-рецеп- торного комплекса в ядре. Негеномный механизм действия
Эффекты стероидных гормонов проявляются не только спустя несколько часов, что требуется для ядерного влияния, часть из них проявляется очень быстро, в течение нескольких минут. Это такие эффекты, как повышение проницаемости мембран, усиление транспорта глюкозы и аминокислот, освобождение лизосомальных ферментов, сдвиги энергетики митохондрий. К числу быстрых негеномных эффектов стероидных гормонов относятся, например, увеличение в течение 5 мин после введения человеку альдосте- рона общего периферического сосудистого сопротивления и артериального давления, изменение транспорта натрия через мембрану эритроцитов (вообще лишенных ядра) под влиянием альдостерона в опытах in vitro, быстрый вход Са2+ в клетки эндометрия под влиянием эстрогенов и др. Механизм негеномного действия стероидных гормонов заключается в связывании на плазматической мембране клетки со специфическими рецепторами и активации каскадных реакций систем вторичных посредников, например фосфолипазы С, инозитол-3-фосфата, ионизированного Са2+, протеинки- назы С. Под влиянием стероидных гормонов в клетке может увеличиваться содержание цАМФ и цГМФ. Негеномный эффект стероидных гормонов

Рис. 6.3. Схема путей действия стероидных гормонов.
1 - классический геномный путь действия (гормон проникает через клеточную мембрану и цитоплазму в ядро, где после взаимодействия с ядерным рецептором воздействует на гены-ми- шени, активируя их). 2а и 26 - негеномные пути действия через мембранные рецепторы: 2а - пути, связанные с мембранным ферментом и образованием вторичного посредника, ведущего к активации протеинкиназ. Последние через фосфорилирование в ядре белка-коактиватора (БКА) активируют гены-мишени; 26 - пути, связанные с ионными каналами клеточной мембраны, в результате чего гормон-рецепторный комплекс активирует ионные каналы, меняя возбудимость клетки. 3 - альтернативный негеномный путь действия (молекула гормона, проникая через мембрану в цитоплазму, взаимодействует с цитозольным рецептором, что приводит к активации цитозольных киназ.

может быть реализован и после их связывания с цитоплазматическими рецепторами. Часть негеномных эффектов стероидных гормонов осуществляется благодаря их взаимодействию с рецепторами, связанными с воротным механизмом ионных каналов мембран нервных клеток, являясь тем самым модуляторами, например, глицин-, серотонин- или гамма-аминобу- тиратергических нейронов. Наконец, растворяясь в липидном бислое мембраны, стероидные гормоны могут менять физические свойства мембраны, такие как ее текучесть или проницаемость для гидрофильных молекул, что также является негеномным эффектом.
Таким образом, механизмы действия гормонов разной химической структуры имеют не только различия, но и общие черты. Как и стероиды, пептидные гормоны обладают способностью избирательно влиять на транскрипцию генов в ядре клетки. Этот эффект пептидных гормонов может быть реализован не только с поверхности клетки при образовании вторичных посредников, но и путем поступления пептидных гормонов внутрь клетки за счет интернализации гормон-рецепторного комплекса.

Еще по теме Механизм действия стероидных гормонов:

1. Химическая природа и общие механизмы действия гормонов
2. Регуляторные функции гормонов клеток, сочетающих выработку гормонов и неэндокринные функции Регуляторные функции гормонов плаценты

Конечными эффектами действия гормонов на клеточном уровне могут быть изменения метаболизма, проницаемости мембраны для различных ве ществ (ионов, глюкозы и др.), процессов роста, дифференцировки и деления клеток, сократительной или секреторной активности и др. Реализация этих эффектов начинается со связывания гормона со специфическими клеточны ми белками-рецепт орами: мембранными или внутриклеточными (цито плазматическими и ядерными). Эффект действия гормонов через мембранные рецепторы проявляется относительно быстро (в течение нескольких минут), а через внутриклеточные рецепторы - медленно (от получаса и более).

Действие через м ем бранны е рецепторы типично для белково-пептид ных гормонов и производных аминокислот. Эти гормоны (за исключением тироидных), являются гидрофильными и не могут проникать сквозь били пидный слой плазмалеммы. Поэтому, гормональный сигнал передается в клетку по относительно длинной цепи, которая в общем случае выглядит так: гормон -> мембранный рецептор -> мембранный фермент -> вторичный посредник -> протеинкиназа -> внутриклеточные функциональные белки -> физиологический эффект.

Соответственно действие гормона через мембранные рецепторы реа лизуется в несколько этапов:

1) взаимодействие гормона с мембранным рецептором приводит к изменению конформации рецептора и его активированию;

2) рецептор активирует (реже - ингибирует) связанный с ним мем бранный фермент;

3) фермент изменяет концентрацию в цитоплазме того или иного низкомолекулярного вещества - вторичного посредника",

4) вторичный посредник активирует определенную цитоплазматичес кую протеинкиназу - фермент, катализирующий фосфорилирование и из менение функциональных свойств белков;

5) протеинкиназа изменяет активность внутриклеточных функцио нальных белков, регулирующих внутриклеточные процессы (ферментов, ионных каналов, сократительных белков и т.п.), в результате чего реализу ется тот или иной конечный эффект действия гормона, например, ускоре ние синтеза или распада гликогена, запуск мышечного сокращения и др.

В настоящее время известны четыре типа ферментов, связанных с мембранными рецепторами гормонов, и пять основных вторичных посредников (рис. 1, табл. 1).

Рис. 1. Основные системы трансмембранной передачи гормонального сигнала.

Обозначения: Г - гормоны; R - мембранные рецепторы; G - G-белки; Ж - тирозин-

киназа; Г Ц - гуанилатциклаза; А Ц ~ аденилатциклаза; Ф.П С - фосфолипаза С; фл - мембранные фосфолипиды; ИТФ - инозитолтрифосфат, Д АТ - диацилглицерол; ЭПР - эндоплазматический ретикулум; ПК - различные протеинкиназы.

Таблица 1

Мембранные ферменты и вторичные посредники, опосредующие действие гормонов через мембранные рецепторы

Мембранный фермент		Вторичные посредники	Основные активирующие гормоны
Тирозинкиназа			инсулин, гормон роста, пролактин
Гуанилатциклаза			предсердный натрийуретический гормон
Аденилатциклаза			многие гормоны, например, адреналин через 3-адренорецепторы
Фосфорилаза С			многие гормоны, например, адреналин через а г адренорецепторы

В зависимости от того, как осуществляется связь между рецептороми мембранным ферментом различают два типа рецепторов: 1) каталитические рецепторы; 2)рецепторы, сопряженные с G-белками.

Каталитические рецепторы: рецептор и фермент связаны непосредственно (могут представлять собой одну молекулу с двумя функциональными участками). Мембранными ферментами у этих рецепторов могут быть:

Тирозинкиназа (разновидность протеинкиназ); действие гормонов через тирозинкиназные рецепторы не требует обязательного наличия вторичных посредников;

Гуанилатциклаза - катализирует образование вторичного посредника циклической ГМФ (цГМФ) из ГТФ.

Рецепторы, сопряженные с G-белками: сигнал от молекулы рецептора передается сначала особому мембранному G-белку1, который далее активирует или ингибирует определенный мембранный фермент, которым может быть:

Аденилатциклаза - катализирует образование вторичного посредника циклической АМФ (цАМФ) из АТФ;

Фосфолипаза С - катализирует образование из мембранных фосфо­липидов двух вторичных посредников: инозитолтрифосфата (ИТФ) и диацилглицерола (ДАГ). ДАГ стимулирует протеинкиназу, а также является предшественником простагландинов и подобных им биологически активных веществ. Основной эффект ИТФ заключается в повышении содержания в цитоплазме еще одного вторичного посредника - ионов Са 2+ , которые поступают в цитозоль через ионные каналы плазмалеммы (из внеклеточной среды) или внутриклеточных депо Са2+(эндоплазматического ретикулума и митохондрий). Свое физиологическое действие ионы Са2+ осуществляют, как правило, в соединении с белком кальмодулином.

Действие через внутриклеточные рецепторы типично для стероидных и тироидных гормонов, которые благодаря своей жирорастворимости способны проникать через клеточные мембраны внутрь клетки и ее ядра (рис. 2).

Взаимодействуя с ядерными рецепторами, указанные гормоны влияют на процессы клеточного деления и реализации генетической информации (экспрессии генов), в частности, регулируют скорость биосинтеза функциональных клеточных белков - ферментов, рецепторов, пептидных гормонов и др.

В результате действия гормонов на цитоплазматические рецепторы изменяется активность клеточных органелл, например, интенсивность биологического окисления в митохондриях или синтеза белка в рибосомах.

В комплексе с цитоплазматическими рецепторами гормоны могут прони кать в ядро, действуя так же, как через ядерные рецепторы.

Рис.2. Механизмы внутриклеточного действия гормонов.

Обозначения: Г - гормоны; Rh - ядерные рецепторы; Rif - цитоплазматические рецепторы.

Механизм действия тиреоидных гормонов на клетки-мишени

Гормоны T3 и Т4 являются жирорастворимыми гормонами, которые транспортируются через мембрану в цитоплазму клетки-мишени (шаг 1) и связываются с тиреоидными рецепторами в ядре (шаг 2). Образованный комплекс ГР взаимодействует с ДНК (шаг 3), стимулирует процессы транскрипции - образование мРНК (шаг 4) и как следствие - синтез новых белков на рибосомах (шаг 5), что приводит к изменению функции клетки-мишени (шаг 6) (рис. 6.13).

Роль гормонов щитовидной железы в процессах роста, психического развития и метаболизма

Влияние гормонов на рост. Тиреоидные гормоны, как синергисты гормона роста и соматомединов (ИФР-I), в физиологических концентрациях стимулируют рост и развитие скелета, путем потенциации синтеза белков в клетках-мишенях, в том числе в хондроцитах, скелетных мышцах.

Гормоны также способствуют оссификации костей - закрыванию эпифизарных ростовых зон. При их недостатке ростовые зоны долго не закрываются и развитие костей отстает от хронологического возраста.

Влияние гормонов на ЦНС. Развитие ЦНС у детей после рождения осуществляется с обязательным учас-

РИС. 6.13. Схема механизма действия тиреоидных гормонов и их основные влияния на функции организма. 1-6 - последовательность реакции гормона со структурами ядра и системой синтеза новых белков

тю тиреоидных гормонов. Они способствуют миелинизации и разветвления отростков нейронов головного мозга, развития психических функций. Наибольшее влияние проявляется на кору большого мозга, базальные ганглии, завиток. При отсутствии тиреоидных гормонов в перинатальном периоде возникает умственная отсталость - кретинизм. Существует очень короткий период времени после рождения, когда заместительная терапия гормонами может способствовать нормальному психическому развитию. Поэтому важно выявлять дефицит гормонов еще до рождения ребенка.

У взрослых людей нормальные психические функции, память, скорость рефлекторных реакций поддерживаются с участием тиреоидных гормонов непосредственно и косвенно - благодаря увеличению количества адренорецепторов в нейронах ЦНС.

Люди, у которых наблюдается избыток тиреоидных гормонов, становятся раздражительными, неугомонными, скорость мыслительных процессов ускоряется. У людей с недостатком тиреоидных процессов мыслительные процессы замедляются, память ухудшается, скорость рефлекторных реакций уменьшается.

Влияние гормонов на интенсивность метаболизма. Интенсивность метаболизма в состоянии покоя под влиянием гормонов возрастает, особенно это заметно в условиях избытка тиреоидных гормонов. Увеличение интенсивности метаболизма происходит почти во всех клетках-мишенях, за исключением головного мозга, яичек, лимфатических узлов, селезенки, аденогипофиза. Повышается поглощение кислорода, теплообразования.

Рост интенсивности метаболизма под действием тиреоидных гормонов может в своей основе иметь их влияние на синтез клеточного ферментного белка - натрий калиевой АТФ-азы, расположенной в мембранах клеток. В свою очередь, интенсивная работа натрий-калиевых насосов увеличивает интенсивность метаболизма.

Влияние гормонов на углеводный метаболизм. Тиреоидные гормоны в физиологических концентрациях потенцируют действие инсулина и способствуют гликогенеза и утилизации глюкозы.

При увеличении концентрации гормонов (во время стресса или фармакологическим путем) развивается гипергликемия за счет потенциации гликогенолиза, вызванного адреналином. Растет глюконеогенез, окисления глюкозы и ее всасывания в кишечнике вторичным активным транспортом.

Влияние гормонов на белковый метаболизм. Тиреоидные гормоны в физиологических концентрациях имеют анаболическим действием - стимулируют синтез белков, однако в больших концентрациях вызывают их катаболизм.

Влияние гормонов на жировой метаболизм. Тиреоидные гормоны стимулируют все аспекты жирового метаболизма - синтез липидов, их мобилизацию и использование. Увеличение их концентрации приводит к липолиза - уменьшение в крови концентрации триглицеридов, фосфолипидов и рост свободных жирных кислот и глицерина. Под влиянием гормонов повышается количество рецепторов липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и падает число холестероловых - в печени. Это приводит к увеличению выделения холестерина из организма, уменьшение его уровня в крови.

Метаболизм жирорастворимых витаминов также находится под влиянием тиреоидных гормонов - они необходимы для синтеза витамина А из каротина и превращение его в ретинен.

Влияние гормонов на автономную нервную систему заключается в том, что в клетках-мишенях увеличивается количество бета-адренорецепторов, которые синтезируются под влиянием тиреоидных гормонов, что приводит к усилению эффекта катехоламинов в эффекторных клетках.

Влияние гормонов на висцеральные системы. Система кровообращения. Частота сокращения сердца ускоряется благодаря увеличению количества β-адренорецепторов в пейсмекера и усиление влияния катехоламинов; сила сокращения - повышается в результате увеличения в кардиомиоцитах пула тяжелых цепей α-миозина, имеющих высокую активность АТФ-азы.

Система дыхания. Вентиляция легких углубляется, что является приспособительной реакцией к росту поглощения кислорода при увеличении интенсивности метаболизма.

Стероидные гормоны являются относительно простыми органическими соединениями с небольшим молекулярным весом. О механизме их действия известно сейчас больше, чем о действии других гормонов. Скелет стероидных гормонов образован четырьмя углеводородными кольцами, и все разнообразие достигается за счет боковых групп – метальных, гидроксильных и др. Хотя сейчас известны десятки стероидных гормонов и их активных аналогов, общее число этих соединений, которые в принципе могут существовать, не превышает двухсот. Тем не менее в это число у позвоночных входят гормоны с совершенно различным действием – мужские половые гормоны (андростероны), женские половые гормоны (эстрогены), а также неполовые стероидные гормоны надпочечников – кортикостероиды.

Половые стероидные гормоны у позвоночных синтезируются в половых железах, и их синтез стимулируется гонадотропными гормонами гипофиза. У личинок насекомых стероидный гормон линьки – экдизон (экдистерон) синтезируется параторакальными железами.

Хорошей моделью действия женских половых стероидных гормонов (например, эстрадиола) служит синтез желточного белка ооцитов – вителлогенина в печени кур или овальбумина в яйцеводе цыплят. Для исследования начала синтеза вителлогенина часто используют петухов или самцов лягушек. У них в норме нет эстрогенов, вителлогенин не синтезируется и кодирующий его ген, очевидно, полностью не активен. Ho при введении эстрадиола синтез этого белка начинается и в печени самцов. Кроме генов вителлогенина, активируется также транскрипция рибосомных РНК и образование новых рибосом, в то время как активность других генов уменьшается. На новых мРНК и новых рибосомах интенсивно синтезируется вителлогенин и происходит его быстрый выход в кровяное русло. Однако, так как ооцитов у самцов нет, этот белок длительное время остается в плазме крови.

Введение эстрадиола молодым курочкам и даже цыплятам стимулирует дифференцировку клеток в их яйцеводах. Часть клеток эпителия яйцевода под влиянием эстрадиола дифференцируется в железистые клетки, в которых активируются гены овальбумина. Через несколько дней начинается синтез самого овальбумина.

В слюнных железах личинок дрозофилы или комара хирономуса (его личинки – это мотыль, живой корм для аквариумных рыб) действие стероидного гормона линьки – экдизона на активность генов можно видеть прямо под микроскопом. Политенные хромосомы значительно длиннее и толще обычных, и активные гены у них выглядят как утолщение хромосомы. Они называются пуфы. Уже через 5–10 мин после введения личинкам экдизона можно видеть появление нескольких новых пуфов (один – у хирономуса, два – у дрозофилы). Ho только через несколько часов у них возникает еще несколько десятков новых пуфов, появление которых характерно для личинки, вступившей в метаморфоз. Можно предполагать, что первые пуфы являются результатом прямого действия экдизона. Недавно при введении радиоактивного экдизона было показано, что он концентрируется в первых активирующихся пуфах. Более позднее включение остальных генов уже не требует прямого влияния экдизона и, вероятно, регулируется теми генами, которые активируются экдизоном в первые минуты. Механизм влияния «гена на ген» пора практически неизвестен, хотя такие влияния хорошо укладываются во многие схемы генной регуляции. Ингибиторы синтеза РНК подавляют включение второй очереди новых пуфов, но не препятствуют появлению первых пуфов.

Механизмы действия стероидных гормонов сейчас хорошо изучены. Эти гормоны проникают в клетки. В цитоплазме клеток‑мишеней находится специфический белок‑рецептор, который «опознает» тот гормон, к которому клетка компетентна, связывается с ним и образует гормон‑рецепторный комплекс. Такие комплексы мигрируют в ядро и связываются, как предполагают, с теми участками хромосом, где находятся гены, которые гормон в этих клетках активирует. Один и тот же стероидный гормон в разных видах клеток активирует разные гены, например эстрадиол активирует в печени гены вителлогенина, а в яйцеводе – гены овальбумина. Следовательно, эти клетки должны отличаться или своими рецепторами, или состоянием хромосом. Сейчас преобладает мнение, что рецепторы в разных видах клеток одинаковы. Если это так, то различными являются хромосомы. Предполагается, что в ядрах клеток‑мишеней на соответствующих генах находятся особые белки – акцепторы, с которыми может связываться гормон‑рецепторный комплекс и каким‑то (пока неясным) образом активировать данный ген.