Макрофаги - это что? Макрофаги - это клетки иммунитета, которые необходимы для полноценной защиты организма от агрессивных воздействий Что такое клеточный иммунитет

6591 0

Основная роль в развитии и поддержании хронического воспа­ления принадлежит системе фагоцитирующих макрофагов (это понятие заменило широко применявшийся ранее, но по существу недостаточно обоснованный термин «ретикулоэндотелиальная система»). Основная клетка этой системы—макрофаг, развив­шийся из моноцита крови. Моноциты, происходящие из стволовой клетки костного мозга, поступают вначале в периферическую кровь, а из нее в ткани, где под влиянием различных местных стимулов превращаются в макрофаги.

Последние имеют чрезвы­чайно большое значение в осуществлении адаптивных реакций организма — иммунных, воспалительных и репаративных. Участию в подобных реакциях способствуют такие биологические свойства макрофагов, как способность мигрировать в очаги воспаления, возможность быстрого и стойкого увеличения продукции клеток костным мозгом, активный фагоцитоз чужеродного материала с быстрым расщеплением последнего, активация под действием чужеродных стимулов, секреция ряда биологически активных ве­ществ, способность «обрабатывать» проникший в организм анти­ген с последующей индукцией иммунного процесса.

Принципиально важно также, что макрофаги являются долгоживущими клет­ками, способными длительно функционировать в воспаленных тканях. Существенно, что они способны пролиферировать в очагах воспаления; при этом возможна трансформация макрофагов в эпителиоидные и гигантские многоядерные клетки.

Не обладая иммунологической специфичностью (как Т- и В-лимфоциты), макрофаг действует в качестве неспецифической вспомогательной клетки, обладающей уникальной способностью не только захватывать антиген, но и обрабатывать его так, что последующее распознавание этого антигена лимфоцитами значи­тельно облегчается. Этот этап особенно необходим для активации Т-лимфоцитов (для развития иммунных реакций замедленного типа и для продукции антител к тимусзависимым антигенам).

Кроме участия в иммунных реакциях за счет предварительной обработки антигена и его последующего «представления» лимфоцитам, макрофаги осуществляют защитные функции и более не­посредственно, уничтожая некоторые микроорганизмы, грибы и клетки опухолей.

Таким образом, при ревматических заболеваниях в клеточных реакциях иммунного воспаления участвуют не только специфически иммунизированные лимфоциты, но и не имеющие иммунологической специфичности моноциты и макрофаги.

Эти клетки привлекаются моноцитарными хемотаксическими веществами, вырабатываемыми в очагах воспаления. К ним отно­сятся С5а, частично денатурированные белки, калликреин, активатор плазминогена, основные белки из лизосом нейтрофилов Т-лимфоциты вырабатывают подобный фактор при контакте ее специфическим антигеном, В-лимфоциты — с иммунными комп­лексами.

Кроме того, лимфоциты продуцируют также факторы угнетающие миграцию макрофагов (т. е. фиксирующие их в очаге воспаления) и активирующие их функцию. В воспалительных оча­гах в отличие от нормальных условий наблюдаются митозы мак­рофагов и таким образом количество этих клеток нарастает также за счет местной пролиферации.

Значение макрофагов в поддержании воспалительного процесса определяется рассматриваемыми ниже противовоспалительными агентами, освобождаемыми из этих клеток.

1. Простагландины.

2. Лизосомные ферменты (в частности, при фагоцитозе комп­лексов антиген — антитело, причем клетка при их выделении не разрушается).

3. Нейтральные протеазы (активатор плазминогена, коллагеназа, эластаза). В норме их количество ничтожно, но при чужерод­ной стимуляции (при фагоцитозе) продукция данных ферментов индуцируется и они выделяются в значительных количествах. Продукция нейтральных протеаз угнетается ингибиторами белко­вого синтеза, в том числе глюкокортикостероидами. Выработка активатора плазминогена и коллагеназы стимулируется также факторами, секретируемыми активированными лимфоцитами.

4. Фосфолипаза Аз, освобождающая из более сложных комп­лексов арахидоновую кислоту — основной предшественник простагландинов. Активность этого фермента тормозится глюкокортико­стероидами.

5. Фактор, стимулирующий освобождение из костей как мине­ральных солей, так и органической основы костного матрикса. Этот фактор реализует свое влияние на костную ткань за счет прямого воздействия, не требуя присутствия остеокластов.

6. Ряд компонентов комплемента, которые активно синтезиру­ются и выделяются макрофагами: С3, С4, С2 и, по-видимому, так­же С1 и фактор В, необходимый для альтернативного пути активирования комплемента. Синтез этих компонентов повышается при активировании макрофагов и тормозится ингибиторами бел­кового синтеза.

7. Интерлейкин-1, который является типичным представителем цитокинов — биологически активных веществ полипептидной при­роды, вырабатываемых клетками (прежде всего клетками иммун­ной системы). В зависимости от источников продукции этих ве­ществ (лимфоциты или моноциты) нередко применяются терми­ны «лимфокины» и «монокины». Название «интерлейкин» с соответствующим номером используется для обозначения конкретных цитокинов — особенно тех, которые опосредуют клеточное взаимо­действие. Пока не вполне ясно, представляет ли интерлейкин-1, являющийся наиболее важным монокином, одно вещество или семейство полипептидов, обладающих очень близкими свойствами.

К этим свойствам относятся следующие:

• стимуляция В-клеток, ускоряющих их трансформацию в плазматические клетки;
• стимуляция активности фибробластов и синовиоцитов с повышенной выработкой ими простагландинов и коллагеназы;
• пирогенное влияние, реализующееся в развитии лихорадки;
• активирование синтеза в печени острофазовых белков, в частности сывороточного предшественника амилоида (этот эф­фект, возможно, является опосредованным — благодаря стиму­ляции выработки интерлейкина-6).

Среди системных эффектов интерлейкина-1, помимо лихорад­ки, могут быть отмечены также нейтрофилез и протеолиз скелет­ных мышц.

8. Интерлейкин-6, который также активирует В-клетки, стимулирует гепатоциты к выработке острофазовых белков и обладает свойствами b-интерферона.

9. Колониестимулирующие факторы, способствующие образо­ванию в костном мозге гранулоцитов и моноцитов.

10. Фактор некроза опухолей (ФНО), который не только действительно способен вызывать некроз опухолей, но и играет заметную роль в развитии воспаления. Этот полипептид, состоящий из 157 аминокислот, в раннюю фазу воспалительной реакции способствует прилипанию нейтрофилов к эндотелию и способствует тем самым их проникновению в очаг воспаления. Он служит так­же мощным сигналом к выработке токсичных кислородных радикалов и является стимулятором В-клеток, фибробластов и эндо­телия (2 последних типа клеток при этом вырабатывают колониестимулирующие факторы).

Клинически важно, что ФНО, так же как интерлейкин-1 и интерферон, подавляют активность липопротеинлипазы, которая обеспечивает отложение жира в организме. Именно поэтому при воспалительных заболеваниях часто отмеча­ется выраженное похудание, не соответствующее калорийному питанию и сохранившемуся аппетиту. Отсюда второе название ФНО — кахектин.

Активация макрофагов, проявляющаяся увеличением их разме­ра, большим содержанием ферментов, нарастанием способстности к фагоцитозу и уничтожению микробов и опухолевых клеток, может быть и неспецифичной: за счет стимуляции иными (не относящимися к имеющемуся патологическому процессу) микроорганизмами, минеральным маслом, лимфокинами, продуцируемыми Т-лимфоцитами, в меньшей степени — В-лимфоцитами.

Макрофаги активно участвуют в резорбции кости и хряща. При электронномикроскопическом исследовании на границе пан­нуса и суставного хряща обнаружены макрофаги, тесно связанные с частичками переваренных коллагеновьгх волокон. То же явление отмечено и при контакте макрофагов с резорбируемой костью.

Таким образом, макрофаги играют важную роль в развитии воспалительного процесса, его поддержании и хронизации и уже априорно могут рассматриваться как одна из главных «мишеней» антиревматической терапии.

Душкин Михаил Иванович – доктор медицинских наук, профессор, заведующий лабораторией молекулярно–клеточных механизмов терапевтических заболеваний Института терапии СО РАМН (Новосибирск).
Автор и соавтор более 100 научных работ и 3 патентов.

Сто тридцать лет назад замечательный русский исследователь И.И. Мечников в опытах на личинках морских звезд из Мессинского пролива сделал удивительное открытие, круто изменившее не только жизнь самого будущего Нобелевского лауреата, но и перевернувшее тогдашние представления об иммунной системе.

Втыкая в прозрачное тело личинки розовый шип, ученый обнаружил, что занозу окружают и атакуют крупные амебоидные клетки. И если чужеродное тело было небольшим, эти блуждающие клетки, которые Мечников назвал фагоцитами (от греч. Φάγος – пожиратель), могли полностью поглотить пришельца.

Долгие годы считалось, что фагоциты выполняют в организме функции «». Однако исследования последних лет показали, что благодаря своей огромной функциональной пластичности эти клетки еще и «» многих метаболических, иммунологических и воспалительных процессов, как в норме, так и при патологии. Это делает фагоциты перспективной мишенью при разработке стратегии лечения ряда тяжелых заболеваний человека.

Подвижные клетки иммунной системы – фагоциты или макрофаги , присутствуют практически во всех тканях организма. .

В зависимости от своего микроокружения тканевые макрофаги могут выполнять и различные специализированные функции. Например, макрофаги костной ткани – остеокласты , также занимаются выведением из кости гидроксиапатита кальция. При недостаточности этой функции развивается мраморная болезнь – кость становится чрезмерно уплотненной и при этом хрупкой.

Но самым, пожалуй, удивительным свойством макрофагов оказалась их огромная пластичность, т. е. способность изменять свою транскрипционную программу («включение» тех или иных генов) и свой облик (фенотип). Следствием этой особенности является высокая разнородность клеточной популяции макрофагов, среди которых присутствуют не только «агрессивные» клетки, встающие на защиту организма-хозяина; но и клетки с «полярной» функцией, отвечающие за процессы «мирного» восстановления поврежденных тканей.

ЛИПИДНЫЕ «АНТЕННЫ»

Своей потенциальной «многоликостью» макрофаг обязан необычной организации генетического материала – так называемому открытому хроматину . Этот не до конца изученный вариант структуры клеточного генома обеспечивает быстрое изменение уровня экспрессии (активности) генов в ответ на различные стимулы.

Выполнение макрофагом той или иной функции зависит от характера получаемых им стимулов. Если стимул будет распознан как «чужой», то происходит активация тех генов (и соответственно функций) макрофага, которые направлены на уничтожение «пришельца». Однако макрофаг могут активировать и сигнальные молекулы самого организма, которые побуждают эту иммунную клетку участвовать в организации и регуляции обмена веществ. Так, в условиях «мирного времени», т. е. при отсутствии патогена и обусловленного им воспалительного процесса, макрофаги участвуют в регуляции экспрессии генов, отвечающих за.

Интеграция между взаимоисключающими «мирным» и «военным» направлениями работы макрофагов осуществляется путем изменения активности рецепторов клеточного ядра, представляющих собой особую группу регуляторных белков.

Среди этих ядерных рецепторов следует особо выделить так называемые липидные сенсоры , т. е. белки, способные взаимодействовать с липидами (например, окисленными жирными кислотами или производными холестерина) (Смирнов, 2009). Нарушение работы этих чувствительных к липидам регуляторных белков в макрофагах может быть причиной системных обменных нарушений. Например, дефицит в макрофагах одного из этих ядерных рецепторов, обозначаемых как PPAR-гамма , приводит к развитию диабета 2 типа и дисбалансу липидного и углеводного обмена во всем организме.

Так выглядят под флуоресцентным микроскопом макрофаг(сверху)/пенистые клетки (снизу), полученные при введении бактериального полисахарида. Зеленые липидные включения, окрашенные специальным красителем, могут занимать более половины клеточной цитоплазмы.

КЛЕТОЧНЫЕ МЕТАМОРФОЗЫ

В разнородном сообществе макрофагов на основе базовых характеристик, определяющих их принципиальные функции, выделяют три основных клеточных субпопуляции: макрофаги М1 , М2 и Мox , которые участвуют, соответственно, в процессах, поврежденных тканей, а также организма от окислительного стресса.

«Классический» макрофаг М1 формируется из клетки-предшественника (моноцита ) под действием каскада внутриклеточных сигналов, запускающихся после распознавания инфекционного агента с помощью специальных рецепторов, расположенных на поверхности клетки.

Образование «пожирателя» М1 происходит в результате мощной активации генома, сопровождаемой активацией синтеза более чем сотни белков – так называемых факторов воспаления . К ним относятся ферменты, способствующие генерации свободных радикалов кислорода; белки, привлекающие в очаг воспаления другие клетки иммунной системы, а также белки, способные разрушать оболочку бактерий; воспалительные цитокины – вещества, обладающие свойствами активировать иммунные клетки и оказывать токсическое действие на остальное клеточное окружение. В клетке активируется фагоцитоз и макрофаг начинает активно разрушать и переваривать все, что встретится на его пути (Шварц, Свистельник, 2012). Так появляется очаг воспаления.

Однако уже на начальных этапах воспалительного процесса макрофаг М1 начинает активно секретировать и противовоспалительные субстанции – низкомолекулярные липидные молекулы. Эти сигналы «второго эшелона» начинают активировать вышеупомянутые липидные сенсоры в новых «рекрутах»-моноцитах, прибывающих в очаг воспаления. Внутри клетки запускается цепь событий, в результате которых активирующий сигнал поступает на определенные регуляторные участки ДНК, усиливая экспрессию генов, отвечающих за гармонизацию обмена веществ и одновременно подавляя активность «провоспалительных» (т. е. провоцирующих воспаление) генов (Душкин, 2012).

Так в результате альтернативной активации образуются макрофаги М2 , которые завершают воспалительный процесс и способствуют тканевому восстановлению. Популяцию М2 макрофагов можно, в свою очередь, разделить на группы в зависимости от их специализации: ; , а также соединительной тканью.

Еще одна группа макрофагов – Мох , формируется в условиях так называемого окислительного стресса , когда в тканях возрастает опасность повреждения их свободными радикалами. Например, Мох составляют около трети всех макрофагов атеросклеротической бляшки. Эти иммунные клетки не только сами устойчивы к повреждающим факторам, но и участвуют в антиоксидантной защите организма(Gui et al., 2012).

ПЕНИСТЫЙ КАМИКАДЗЕ

Одной из самых интригующих метаморфоз макрофага является его превращение в так называемую пенистую клетку . Такие клетки были обнаружены в атеросклеротических бляшках, а свое название получили из-за специфического внешнего вида: . По сути, пенистая клетка – это тот же макрофаг М1, но переполненный жировыми включениями, преимущественно состоящими из водонерастворимых соединений холестерина и жирных кислот.
В зависимости от своего микроокружения макрофаги могут радикально менять свой фенотип, каждый раз исполняя в прямом смысле «полярные» функции. М1 макрофаги защищают организм от инфекционных агентов, М2 курируют процессы восстановления поврежденных тканей, а Мox макрофаги участвуют в антиоксидантной защите организма.

Была высказана гипотеза, ставшая общепринятой, что. Однако впоследствии было обнаружено, что накопление липидов и драматическое (в десятки раз!) возрастание скорости синтеза ряда липидов в макрофагах можно спровоцировать в эксперименте только лишь одним воспалением, без всякого участия липопротеинов низкой плотности (Душкин, 2012).

Макрофаги образуются из клеток-предшественников (моноцитов) уже в самые первые часы воспаления, вызванного определенным стимулом (например, бактерией). Макрофаги М1 и пенистые клетки начинают продуцировать провоспалительные факторы и кислородные метаболиты и активно захватывать «чужеродные» молекулы. На 1-3-е сутки воспалительного процесса пенистые клетки начинают секретировать противовоспалительные факторы, которые активируют липидные сенсоры моноцитов, мигрирующих из русла крови в очаг воспаления. Так образуются макрофаги М2. Сами пенистые клетки погибают в ходе запрограммированной клеточной смерти (апоптоза) и поглощаются макрофагами М2. Это сигнал о завершении воспаления (5-е сутки). На фото – фазово-контрастная микроскопия клеток, полученных из перитонеальной полости мышей при воспалении.

Это предположение подтвердилось клиническими наблюдениями: оказалось, что превращение макрофагов в пенистую клетку происходит при разнообразных заболеваниях воспалительной природы: в суставах – при ревматоидном артрите, в жировой ткани – при диабете, в почках – при острой и хронической недостаточности, в ткани мозга – при энцефалитах. Однако понадобилось около двадцати лет исследований, чтобы понять, как и зачем макрофаг при воспалении превращается в клетку, нафаршированную липидами.

Оказалось, что активация провоспалительных сигнальных путей в М1 макрофагах приводит к «выключению» тех самых липидных сенсоров, которые в нормальных условиях контролируют и нормализуют липидный обмен (Душкин, 2012). При их «выключении» клетка и начинает накапливать липиды. При этом образующиеся липидные включения представляют собой вовсе не пассивные жировые резервуары: входящие в их состав липиды обладают способностью усиливать воспалительные сигнальные каскады. Главная цель всех этих драматических изменений – любыми средствами активировать и усилить защитную функцию макрофага, направленную на уничтожение «чужих» (Melo, Drorak, 2012).

Однако высокое содержание холестерина и жирных кислот дорого обходится пенистой клетке – они стимулируют ее гибель путем апоптоза, запрограммированной клеточной смерти. На внешней поверхности мембраны таких «обреченных» клеток обнаруживается фосфолипид фосфатидилсерин , в норме расположенный внутри клетки: появление его снаружи является своеобразным «похоронным звоном». Это сигнал «съешь меня», который воспринимают М2 макрофаги. Поглощая апоптозные пенистые клетки, они начинают активно секретировать медиаторы заключительной, восстановительной стадии воспаления.

ФАРМОКОЛОГИЧЕСКАЯ МИШЕНЬ

Воспаление как типовой патологический процесс и ключевое участие в нем макрофагов является, в той или иной мере, важной составляющей в первую очередь инфекционных заболеваний, вызванных различными патологическими агентами, от простейших и бактерий до вирусов: хламидиальные инфекции, туберкулез, лейшманиоз, трипаносомоз и др. Вместе с тем макрофаги, как уже упоминалось выше, играют важную, если не ведущую, роль в развитии так называемых метаболических заболеваний: атеросклероза (главного виновника сердечно-сосудистых заболеваний), диабета, нейродегенеративных заболеваний мозга (болезнь Альцгеймера и Паркинсона, последствия инсультов и черепно-мозговых травм), ревматоидного артрита, а также онкологических заболеваний.

Разработать стратегию управления этими клетками при различных заболеваниях позволили современные знания о роли липидных сенсоров в формировании различных фенотипов макрофага.

Так, оказалось, что в процессе эволюции хламидии и туберкулезные палочки научились использовать липидные сенсоры макрофагов, чтобы стимулировать не опасную для них альтернативную (в М2) активацию макрофагов. Благодаря этому поглощенная макрофагом туберкулезная бактерия может, купаясь как сыр в масле в липидных включениях, спокойно дожидаться своего освобождения, а после гибели макрофага размножаться, используя содержимое погибших клеток в качестве пищи (Melo, Drorak, 2012).

Если в этом случае использовать синтетические активаторы липидных сенсоров, которые препятствуют образованию жировых включений и, соответственно, предотвращают «пенистую» трансформацию макрофага, то можно подавить рост и понизить жизнеспособность инфекционных патогенов. По крайней мере в экспериментах на животных уже удалось в разы снизить обсемененность легких мышей туберкулезными бациллами, используя стимулятор одного из липидных сенсоров или ингибитор синтеза жирных кислот (Lugo-Villarino et al., 2012).

Еще один пример – такие болезни, как инфаркт миокарда, инсульт и гангрена нижних конечностей, опаснейшие осложнения атеросклероза, к которым приводит разрыв так называемых нестабильных атеросклеротических бляшек, сопровождаемый моментальным образованием тромба и закупоркой кровеносного сосуда.

Формированию таких нестабильных атеросклеротических бляшек и способствует макрофаг М1/пенистая клетка, который продуцирует ферменты, растворяющие коллагеновое покрытие бляшки. В этом случае наиболее эффективная стратегия лечения – превращение нестабильной бляшки в стабильную, богатую коллагеном, для чего требуется трансформировать «агрессивный» макрофаг М1 в «умиротворенный» М2.

Экспериментальные данные свидетельствуют, что подобной модификации макрофага можно добиться, подавляя в нем продукцию провоспалительных факторов. Такими свойствами обладает ряд синтетических активаторов липидных сенсоров, а также природные вещества, например, куркумин – биофлавоноид, входящий в состав.

Нужно добавить, что такая трансформация макрофагов актуальна при ожирении и диабете 2 типа (большая часть макрофагов жировой ткани имеет М1 фенотип), а также при лечении нейродегенеративных заболеваний мозга. В последнем случае в мозговых тканях происходит «классическая» активация макрофагов, что приводит к повреждению нейронов и накоплению токсичных веществ. Превращение М1-агрессоров в мирных дворников М2 и Mox, уничтожающих биологический «мусор», может в ближайшее время стать ведущей стратегией лечения этих заболеваний (Walace, 2012).


Вопреки первоначальной гипотезе, макрофаг/пенистая клетка, наполненная жировыми включениями, может формироваться даже при низкой концентрации липопротеинов – для этого достаточно лишь воспалительного процесса. Введение в перитонеальную полость мышей стимулятора воспаления зимозана, полученного из оболочек дрожжевых клеток, вызывает драматическое возрастание скорости синтеза неполярных липидов и их предшественников – жирных кислот и холестерина, которые и образуют липидные включения в макрофагах.

С воспалением неразрывно связано и раковое перерождение клеток: например, имеются все основания считать, что 90 % опухолей в печени человека возникает как следствие перенесенных инфекционных и токсических гепатитов. Поэтому.

Однако не все так просто. Так, в уже сформированной опухоли макрофаги преимущественно приобретают признаки статуса. Более того, такие. Поэтому для лечения уже образовавшихся опухолей разрабатывается другая стратегия, основанная на стимулировании у макрофагов признаков классической М1-активации (Solinas et al., 2009).

Примером такого подхода служит технология, разработанная в новосибирском Институте клинической иммунологии СО РАМН, при которой макрофаги, полученные из крови онкобольных, культивируют в присутствии стимулятора зимозана, который накапливается в клетках. Затем макрофаги вводят в опухоль, где зимозан освобождается и начинает стимулировать классическую активацию «опухолевых» макрофагов.

Сегодня становится все более очевидно, что соединения, вызывающие метаморфозы макрофагов, оказывают выраженное атеропротективное, антидиабетическое, нейропротективное действие, а также защищают ткани при аутоиммунных заболеваниях и ревматоидном артрите .

Однако такие препараты, имеющиеся на сегодня в арсенале практикующего врача, – фибраты и производные тиазолидона , хотя и снижают смертность при этих тяжелых заболеваниях, но при этом имеют выраженные тяжелые побочные действия.

Эти обстоятельства стимулируют химиков и фармакологов к созданию безопасных и эффективных аналогов. За рубежом – в США, Китае, Швейцарии и Израиле уже проводятся дорогостоящие клинические испытания подобных соединений синтетического и природного происхождения. Несмотря на финансовые трудности, российские, в том числе и новосибирские, исследователи также вносят свой посильный вклад в решение этой проблемы.

Так, на кафедре химии Новосибирского государственного университета было получено безопасное соединение TS-13 , стимулирующее образование Мox фагоцитов, которое обладает выраженным противовоспалительным эффектом и оказывает нейропротективное действие в экспериментальной модели болезни Паркинсона (Дюбченко и др., 2006; Зенков и др., 2009). В Новосибирском институте органической химии им. Н. Н. Ворожцова СО РАН созданы безопасные антидиабетические и противоатеросклеротические препараты, действующие сразу на несколько факторов, благодаря которым «агрессивный» макрофаг М1 превращается в «мирный» М2 (Dikalov et al., 2011). Большой интерес вызывают и растительные препараты, получаемые из винограда, черники и других растений с помощью механохимической технологии, разработанной в Институте химии твердого тела и механохимии СО РАН (Dushkin, 2010).

С помощью финансовой поддержки государства можно в самое ближайшее время создать отечественные средства для фармакологических и генетических манипуляций с макрофагами, благодаря которым появится реальная возможность превращать эти иммунные клетки из агрессивных врагов в друзей, помогающих организму сохранить или вернуть здоровье.

Стратегия управления фенотипом макрофага при различных заболеваниях различна: в одних случаях (например, при диабете и других метаболических заболеваниях), необходимо способствовать уменьшению количества «агрессивных» макрофагов М1 и увеличению «мирных» макрофагов М2. При заболеваниях же инфекционной природы и опухолях требуется, наоборот, увеличить число макрофагов-пожирателей М1.

ЛИТЕРАТУРА

1. Душкин М. И. Макрофаг/пенистая клетка как атрибут воспаления: механизмы образования и функциональная роль // Биохимия, 2012. T. 77. C. 419-432.
2. Смирнов А. Н. Липидная сигнализация в контексте атерогенеза // Биохимия. 2010. Т. 75. С. 899-919.
3. Шварц Я. Ш., Свистельник А. В. Функциональные фенотипы макрофагов и концепция М1-М2-поляризации. Ч. 1 Провоспалительный фенотип. //Биохимия. 2012. Т. 77. С. 312-329.

МАКРОФАГИ. Макрофаг (с др. греческого большой пожиратель») представляют собой особый вид крупных белых клеток крови, которые одновременно с теми клетками, которые, по сути, являются их предшественниками создают симбиоз, именуемый системой монуклеарных фагоцитов (с др. греческого «поглощать (есть) клетку»). В качестве клеток-предшественников в данном случае выступают монобласты промоциты и моноциты.

Происхождение и назначение макрофагов

Макрофаги называют клетками-«мусорщиками» неспроста, так как все, с чем они соприкасаются, поглощается и уничтожается посредством переваривания. Определенная доля макрофагов постоянно располагается в определенных местах: в капиллярах и лимфатических узлах, в печени, в легких, в соединительной и нервной тканях, в костях, включая костный мозг. Другие блуждают между клетками, постепенно скапливаясь в тех местах, где наиболее вероятно проникновение в организм того или иного возбудителя инфекции.
Все типы макрофагов происходят из моноцитов крови, а моноциты, в свою очередь, появляются из промоноцитов костного мозга, постепенносозревающих из более ранних клеток-предшественников до достижения определенной стадии. Примечательно, что у макрофагов существует обратная связь с этими клетками-предшественниками; обеспечиваемая благодаря их способности продуцировать в кровь цитокины (ростовые факторы), которые поступают с кровью в костный мозг, тем самым усиливая естественные процессы деления клеток, образованных ранее. Данный процесс активизируется, например, при наличии тех или иных инфекций, когда многие макрофаги погибают в борьбе с «врагами», им на сменупоставляются новые макрофаги, в ускоренном темпе созревающие в костном мозге.

Как «работают» макрофаги при наличии инфекций в организме?

GcMAF уникальный препарат для активации деятельности макрофагов

К сожалению для нас, несмотря на свои колоссальные возможности, макрофаги могут быть неактивны. Например, все клетки злокачественных опухолей, а также вирусные и инфекционные клетки продуцируют белок альфа-N- ацетилгалактозаминидаза (нагалаза), который блокирует продукцию GcMAF-гликопротеина, стимулирующего активацию макрофагов, препятствуя таким образом нормальной деятельности иммунной системы. А в отсутствии активности иммунной системы неконтролируемо развиваются злокачественные опухоли и возрастает уровень вирусных инфекций. На этот случай существует препарат GcMAF, который активирует макрофаги и усиливает активность иммунного ответа. Приобрести подлинный GcMAF можно в клинике доктора Ведова.

К микрофагам Мечников отнёс зернистые полиморфноядерные лейкоциты крови, которые, эмигрируя из кровеносных сосудов, проявляют энергичный фагоцитоз главным оброзом по отношению к бактериям, и в гораздо меньшей степени (в противоположность макрофагам) к различным продуктам тканевого распада.

Особенно хорошо проявляется фагоцитарная деятельность микрофагов в гное, содержащем бактерии.

От макрофагов микрофаги отличаются ещё и тем, что не воспринимают витальной окраски.

Макрофаги содержат ферменты для переваривания фагоцитированных веществ. Эти ферменты содержатся в вакуолях (пузырьках), называемых лизосома-ми, и способны расщеплять белки, жиры, углеводы и нуклеиновые кислоты.

Макрофаги очищают организм человека от частиц неорганического происхождения, а также от бактерий, вирусных частиц, отмирающих клеток, токсинов – ядовитых веществ, образующихся при распаде клеток или вырабатываемых бактериями. Кроме того, макрофаги выделяют в кровь некоторые гуморальные и секреторные вещества: элементы комплемента С2, С3, С4, лизоцим, интерферон, интер-лейкин-1, простагландины, о^-макроглобулин, моноки-ны, регулирующие иммунный ответ, цитоксины – ядовитые для клеток вещества.

Макрофаги обладают тонким механизмом распознавания чужеродных частиц антигенной природы. Они различают и быстро поглощают старые и новорожденные эритроциты, не трогая нормальных эритроцитов. Долгое время за макрофагами была закреплена роль «чистильщиков», но они являются и первым звеном специализированной системы защиты. Макрофаги, включая антиген в цитоплазму, распознают его с помощью ферментов. Из лизосом выделяются вещества, растворяющие антиген в течение приблизительно 30 мин, после чего он выводится из организма.

Антиген проявляется и опознается макрофагом, после чего переходит к лимфоцитам. Нейтрофильные гранулоциты (нейтрофилы, или микрофаги) также формируются в костном мозге, откуда поступают в кровоток, в котором циркулируют в течение 6-24 ч.

В отличие от макрофагов созревшие микрофаги получают энергию не от дыхания, аот гликолиза, как прокариоты, т. е. становятся анаэробами, и могут осуществлять свою деятельность в бескислородных зонах, например в экссудатах при воспалении, дополняя деятельность макрофагов. Макрофаги и микрофаги на своей поверхности несут рецепторы к иммуноглобулину JgJ и к элементу комплемента С3, которые помогают фагоциту в распознавании и прикреплении антигена к поверхности его клетки. Нарушение деятельности фагоцитов довольно часто проявляется в виде повторяющихся гнойно-септических заболеваний, таких как хроническая пневмония, пиодермия, остеомиелит и др.

При ряде инфекций возникают различные приобретения фагоцитоза. Так, туберкулезные микобактерии не разрушаются при фагоцитировании. Стафилококк тормозит поглощение его фагоцитом. Нарушение деятельности фагоцитов приводит также к развитию хронического воспаления и болезням, связанным с тем, что накопленный макрофагами материал от разложения фагоцитированных веществ не может быть выведен из организма вследствие недостаточности некоторых ферментов фагоцита. Патология фагоцитоза может быть связана с нарушением взаимодействия фагоцитов с другими системами клеточного и гуморального иммунитета.

Фагоцитозу способствуют нормальные антитела и иммуноглобулины, комплемент, лизоцим, лейкины, интерферон и ряд других ферментов и секретов крови, предварительно обрабатывающих антиген, делая его более доступным для захвата и переваривания фагоцитом.

В 1970-х годах была сформулирована гипотеза о системе мононуклеарных фагоцитов, в соответствии с которой макрофаги представляют собой конечную стадию дифференцировки моноцитов крови, которые, в свою очередь, происходят из мультипотентных стволовых клеток крови в костном мозге. Однако исследования, проведённые в 2008-2013 годах, показали, что макрофаги тканей взрослых мышей представлены двумя популяциями, которые различаются по своему происхождению, механизму поддержания численности и функциям. Первая популяция это тканевые, или резидентные макрофаги. Они происходят из эритромиелоидных предшественников (не имеющих отношения к стволовым клеткам крови) желточного мешка и эмбриональной печени и заселяют ткани на различных этапах эмбриогенеза. Резидентные макрофаги приобретают тканеспецифичные характеристики и поддерживают свою численность за счёт пролиферации in situ без какого-либо участия моноцитов. К долгоживущим тканевым макрофагам относят купферовские клетки печени, микроглию центральной нервной системы, альвеолярные макрофаги лёгких, перитонеальные макрофаги брюшной полости, клетки Лангерганса кожи, макрофаги красной пульпы селезёнки.

Вторая популяция представлена относительно короткоживущими макрофагами моноцитарного (костномозгового) происхождения. Относительное содержание таких клеток в ткани зависит от её типа и возраста организма. Так макрофаги костномозгового происхождения составляют менее 5% всех макрофагов головного мозга, печени и эпидермиса, небольшую долю макрофагов лёгких, сердца и селезёнки (однако эта доля увеличивается с возрастом организма) и большую часть макрофагов собственной пластинки слизистой оболочки кишечника. Количество макрофагов моноцитарного происхождения резко увеличивается при воспалении и нормализуется по его окончании.

Активация макрофагов

In vitro, под воздействием экзогенных стимулов, макрофаги могут активироваться. Активация сопровождается существенным изменением профиля экспрессии генов и формированием клеточного фенотипа специфичного для каждого типа стимулов. Исторически первыми были открыты два во многом противоположных типа активированных макрофагов, которые по аналогии с Th1/Th2 назвали M1 и M2. Макрофаги типа М1 дифференцируются ex vivo при стимуляции предшественников интерфероном γ при участии фактора транскрипции STAT1. Макрофаги типа М2 дифференцируются ex vivo при стимуляции интерлейкином 4 (через STAT6).

Долгое время М1 и М2 были единственными известными типами активированных макрофагов, что позволило сформулировать гипотезу об их поляризации. Однако к 2014 году накопились сведения, указывающие на существование целого спектра активированных состояний макрофагов, которые не соответствуют ни типу М1, ни типу М2. В настоящее время, нет убедительных доказательств того, что активированные состояния макрофагов, наблюдаемые in vitro, соответствуют тому, что происходит в живом организме, и являются ли эти состояния постоянными или временными.

Макрофаги, ассоциированные с опухолью

Злокачественные опухоли оказывают влияние на своё тканевое микроокружение, в том числе и на макрофаги. Моноциты крови инфильтрируют опухоль и под влиянием сигнальных молекул, секретируемых опухолью (M-CSF, GM-CSF, IL4, IL10, TGF-β), дифференцируются в макрофаги с "антивоспалительным" фенотипом и, подавляя антиопухолевый иммунитет и стимулируя формирование новых кровеносных сосудов, способствуют росту и метастазированию опухоли.

Макрофаги (моноциты, клетки фон Купфера, клетки Лангерханса, гистиофаги, альвеолоциты и др.) способны эффективно захватывать и внутриклеточно разрушать различные микробы и повреждённые структуры.

Микрофаги (гранулоциты: нейтрофилы, эозинофилы, базофилы, тромбоциты, эндотелиоциты, клетки микроглии и др.) в меньшей степени, но также способны захватывать и повреждать микробы.

В фагоцитах в процессе всех стадий фагоцитоза микробов активизируется как кислородзависимая, так и кислороднезависимая микробицидные системы.

Главные компоненты кислородзаеисимой микробицидной системы фагоцитов - миелопероксидаза, каталаза и активные формы кислорода (синглетный кислород - 02, радикал супероксида - 02, гидроксильный радикал - ОН, перекись водорода - Н202).

Основные компоненты кислородонезависимой микробицидной системы фагоцитов - лизоцим (мурамидаза), лактоферрин, катионные белки, Н+ ионы (ацидоз), гидролазы лизосом.

3. Гуморальные бактерицидные и бактериостатические факторы:

Лизоцим, разрушая мураминовую кислоту пептидогликанов стенки грамположительных бактерий, вызьшает их осмотический лизис;

Лактоферрин, изменяя метаболизм железа в микробах, нарушает их жизненный цикл и нередко приводит к их гибели;

- (3-лизины бактерицидны для большинства грамположительных бактерий;

Факторы комплемента, оказывая опсонизирующее действие, активизируют фагоцитоз микробов;

Система интерферонов (особенно а и у) проявляет отчётливую неспецифическую противовирусную активность;

Деятельность как микроворсинок и железистых клеток слизистой оболочки воздухоносных путей, так и потовых и сальных желёз кожи, выделяющих соответствующие секреты (мокроту, пот и сало), способствует удалению из организма определённого количества различных микроорганизмов.

Фагоцитоз, процесс активного захватывания и поглощения живых и неживых частиц одноклеточными организмами или особыми клетками (фагоцитами) многоклеточных животных организмов. Явление Ф. было открыто И. И. Мечниковым, который проследил его эволюцию и выяснил роль этого процесса в защитных реакциях организма высших животных и человека, главным образом при воспалении и иммунитете. Большую роль Ф. играет при заживлении ран. Способность захватывать и переваривать частицы лежит в основе питания примитивных организмов. В процессе эволюции эта способность постепенно перешла к отдельным специализированным клеткам, вначале пищеварительным, а затем – к особым клеткам соединительной ткани. У человека и млекопитающих животных активными фагоцитами являются нейтрофилы (микрофаги, или специальные лейкоциты) крови и клетки ретикуло-эндотелиальной системы, способные превращаться в активных макрофагов. Нейтрофилы фагоцитируют мелкие частицы (бактерии и т.п.), макрофаги способны поглощать более крупные частицы (погибшие клетки, их ядра или фрагменты и т.п.). Макрофаги способны также накапливать отрицательно заряженные частицы красителей и коллоидных веществ. Поглощение мелких коллоидных частиц называют ультрафагоцитозом, или коллоидопексией.

Фагоцитоз требует затраты энергии и связан прежде всего с активностью клеточной мембраны и внутриклеточных органоидов – лизосом, содержащих большое количество гидролитических ферментов. В ходе Ф. различают несколько стадий. Вначале фагоцитируемая частица прикрепляется к клеточной мембране, которая затем обволакивает её и образует внутриклеточное тельце – фагосому. Из окружающих лизосом в фагосому попадают гидролитические ферменты, переваривающие фагоцитируемую частицу. В зависимости от физико-химических свойств последней переваривание может быть полным или неполным. В последнем случае образуется остаточное тельце, которое может оставаться в клетке длительное время.

Комплемент - (устаревшее алексин), белковый комплекс, обнаруживаемый в свежей сыворотке крови; важный фактор естественного Иммунитета у животных и человека. Термин введён в 1899 немецкими учёными П. Эрлихом и Ю. Моргенротом. К. состоит из 9 компонентов, которые обозначаются от С "1 до С"9, причём первый компонент включает три субъединицы. Все 11 белков, входящих в состав К., можно разделить иммунохимическими и физико-химическими методами. К. легко разрушается при нагревании сыворотки, при длительном ее хранении, воздействии на нее света. К. принимает участие в ряде иммунологических реакций: присоединяясь к комплексу антигена (См. Антигены) с антителом (См. Антитела) на поверхности клеточной мембраны, он вызывает лизис бактерий, эритроцитов и др. клеток, обработанных соответствующими антителами. Для разрушения мембраны и последующего лизиса клетки требуется участие всех 9 компонентов. Некоторые компоненты К. обладают ферментативной активностью, причём присоединившийся ранее к комплексу антигена с антителом компонент катализирует присоединение последующего. В организме К. участвует также в реакциях антиген - антитело, не вызывающих лизиса клеток. С действием К. связана устойчивость организма к болезнетворным микробам, освобождение Гистамина при аллергических реакциях немедленного типа, аутоиммунные процессы. В медицине консервированные препараты К. используют при серологической диагностике ряда инфекционных заболеваний, для обнаружения антигенов и антител.

ИНТЕРФЕРОНЫ - группа низкомолекулярных гликопротеидов, вырабатываемых клетками человека или животных в ответ па вирусную инфекцию или под действием различных индукторов (например, двухцепочечной РНК, инактивиро-ваннь1х вирусов и др.) и обладающих противовирусным действием.

Интерфероны представлены тремя классами:

альфа-лейкоцитарным, вырабатываемым ядерными клетками крови (гранулоцитами, лимфоцитами, моноцитами, малодифферинцированными клетками);

бета-фибробластным- синтезируемым клетками кожно-мышечной, соединительной и лимфоидной ткани:

гамма-иммунным - вырабатываемым Т-лимфоцитами в кооперации с макрофагами, естественными киллерами.

Антивирусное действие происходит не непосредственно при взаимодействии интерфе-ронов с вирусом, а опосредованно через клеточные реакции. Ферменты и ингибиторы, синтез которых индуцирован интерфероном, блокируют начало трансляции чужеродной генетической информации, разрушают молекулы информационных РНК. Взаимодействуя с клетками иммунной системы, стимулируют фагоцитоз, активность естественных киллеров, экспрессию главного комплекса гистосовместимости. Непосредственно воздействуя на В-клетки, интерферон регулирует процесс антителообразования.

АНТИГЕН - Химические молекулы, которые находятся в мембране клеток (или встроены в нее) и способны вызывать иммунный ответ, называются антигенами. Они делятся на дифференцированные и детерминированные. К дифференцированным антигенам относятся CD-антигены. К главному комплексу гистосовместимости относится HLA (hyman lencocyte antigen).

Антигены подразделяются на:

Токсины;

Изоантигены;

Гетерофильные антигены;

Домашние антигены;

Гантены;

Иммуногены;

Адъюванты;

Скрытые антигены.

Токсины - продукты жизнедеятельности бактерий. Токсины химическим путем могут быть превращены в анатоксины, у которых при этом исчезают токсические свойства, но сохраняются антигенные. Эта их особенность используется для приготовления ряда вакцин.

А- и В-изоантигены представляют собой мукополисахаридные антигены, против которых в организме всегда имеются антитела (аплотинины).

По антителам к А- и В- изоантигенам определяются 4 группы крови.

Гетерофильные антигены присутствуют в тканевых клетках многих животных, в крови человека они отсутствуют.

К домашним антигенам относятся аутоантигены, к большинству которых иммунная система толерантна.

Гантены - вещества, специфически реагирующие с антителами, но не способствующие их образованию. Гантены образуются при аллергических реакциях на лекарства.

Иммуногены (вирусы и бактерии) являются более сильными в сравнении с растворимыми антигенами.

Адъювантами называют вещества, которые при введении антигена усиливают иммунный ответ.

Скрытым антигеном может быть сперма, которая в некоторых случаях действует как чужеродный белок при травматических повреждениях яичек или при изменениях, вызванных паротитом.

Антигены подразделяют также на:

Антигены, являющиеся компонентами клеток;

Внешние антигены, не являющиеся компонентами клеток;

Аутоантигены (скрытые), не проникающие к иммунокомпетентным клеткам.

Антигены классифицируют и по другим признакам:

По типу вызывания иммунного ответа - иммуногены, аллергены, толерогены, трансплантационные);

По чужеродности - на гетеро- и аутоантигены;

По связанности с вилочковой железой - Т-зависимые и Т-независимые;

По локализации в организме - О-антигены (нулевые), термостабильные, высокоактивные и др.);

По специфичности для микроорганизма-носителя - видовые, типовые, вариантные, групповые, стадийные.

Взаимодействие организма с антигенами может происходить по-разному. Антиген может проникать внутрь макрофага и быть элиминирован в нем.

При другом варианте возможно его соединение с рецепторами на поверхности макрофага. Антиген способен реагировать с антителом на отростке макрофага и входить в контакт с лимфоцитом.

Кроме этого, антиген может обойти макрофаг и реагировать с антительным рецептором на поверхности лимфоцита или проникнуть в клетку.

Специфические реакции при действии антигенов протекают по-разному:

С образованием гуморальных антител (при трансформации иммунобласта в плазматическую клетку);

Сенсибилизированный лимфоцит превращается в клетку памяти, что приводит к образованию гуморальных антител;

Лимфоцит приобретает свойства лимфоцита-киллера;

Лимфоцит может превратиться в нереагирующую клетку в случае, если все его рецепторы связаны с антигеном.

Антигены придают клеткам способность синтезировать антитела, что зависит от их формы, дозировки и пути проникновения в организм.

Типы иммунитета

Различают два типа иммунитета: специфический и неспецифический.

Специфический иммунитет носит индивидуальный характер и формируется на протяжении всей жизни человека в результате контакта его иммунной системы с различными микробами и антигенами. Специфический иммунитет сохраняет память о перенесенной инфекции и препятствует ее повторному возникновению.

Неспецифический иммунитет носит видоспецифический характер, то есть практически одинаков у всех представителей одного вида. Неспецифический иммунитет обеспечивает борьбу с инфекцией на ранних этапах ее развития, когда специфический иммунитет еще не сформировался. Состояние неспецифического иммунитета определяет предрасположенность человека к различным банальным инфекциям, возбудителями которых являются условно патогенные микробы. Иммунитет бывает видовым или врожденным (например, человека к возбудителю чумы собак) и приобретенным.

Естественный пассивный иммунитет. АТ от матери передаются ребенку через плаценту, с грудным молоком. Он обеспечивает кратковременную защиту от инфекции, так как АТ расходуются и их количество уменьшается, но обеспечивают защиту до формирования собственного иммунитета.

Естественный активный иммунитет. Выработка собственных АТ при контакте с антигеном. Клетки иммунологической памяти обеспечивают наиболее стойкий, иногда пожизненный иммунитет.

Приобретенный пассивный иммунитет. Создается искусственно путем введения готовых АТ (сыворотки) от иммунных организмов (сыворотки против дифтерии, столбняка, ядов змей). Иммунитет такого типа также непродолжителен.

Приобретенный активный иммунитет. Небольшое количество антигенов вводят в организм в виде вакцины. Этот процесс называют вакцинацией. Используют убитый или ослабленный антиген. Организм не заболевает, но вырабатывает АТ. Часто производят повторное введение, и оно стимулирует более быстрое и продолжительное образование АТ, которые обеспечивают длительную защиту.

Специфичность антител. Каждое антитело специфично для определенного антигена; это связано с уникальной структурной организацией аминокислот в вариабельных участках его легких и тяжелых цепочек. Аминокислотная организация имеет разную пространственную конфигурацию для каждой антигенной специфичности, поэтому когда антиген вступает в контакт с антителом, многочисленные простетические группы антигена как зеркальное изображение соответствуют таким же группам антитела, благодаря чему между антителом и антигеном осуществляется быстрое и плотное связывание. Если антитело высокоспецифично и имеется много мест связи, происходит мощное сцепление между антителом и антигеном посредством: (1) гидрофобных связей; (2) водородных связей; (3) ионного притягивания; (4) ван-дер-вааль-совых сил. Комплекс антиген-антитело также подчиняется термодинамическому закону действия масс.

Структура и функции иммунной системы.

Структура иммунной системы. Иммунная система представлена лимфоидной тканью. Это специализированная, анатомически обособленная ткань, разбросанная по всему организму в виде различных лимфоидных образований. К лимфоидной ткани относятся вилочковая, или зобная, железа, костный мозг, селезенка, лимфатические узлы (групповые лимфатические фолликулы, или пейеровы бляшки, миндалины, подмышечные, паховые и другие лимфатические образования, разбросанные по всему организму), а также циркулирующие в крови лимфоциты. Лимфоидная ткань состоит из ретикулярных клеток, составляющих остов ткани, и лимфоцитов, находящихся между этими клетками. Основными функциональными клетками иммунной системы являются лимфоциты, подразделяющиеся на Т- и В-лимфоциты и их субпопуляции. Общее число лимфоцитов в человеческом организме достигает 1012, а общая масса лимфоидной ткани составляет примерно 1-2 % от массы тела.

Лимфоидные органы делят на центральные (первичные) и периферические (вторичные).

Функции иммунной системы. Иммунная система выполняет функцию специфической защиты от антигенов, представляющую собой лимфоидную ткань, способную комплексом клеточных и гуморальных реакций, осуществляемых с помощью набора иммунореагентов, нейтрализовать, обезвредить, удалить, разрушить генетически чужеродный антиген, попавший в организм извне или образовавшийся в самом организме.

Специфическая функция иммунной системы в обезвреживании антигенов дополняется комплексом механизмов и реакций неспецифического характера, направленных на обеспечение резистентности организма к воздействию любых чужеродных веществ, в том числе и антигенов.

Серологические реакции

Реакции между антигенами и антителами in vitro или серологические реакции широко используются в микробиологических и серологических (иммунологических) лабораториях с самыми разнообразными целями:

серодиагностики бактериальных, вирусных, реже других инфекционных заболеваний,

сероидентификации выделенных бактериальных, вирусных и других культур различных микроорганизмов

Серодиагностику проводят с помощью набора специфических антигенов, выпускаемых коммерческими фирмами. По результатам серодиагностических реакций судят о динамике накопления антител в процессе заболевания, о напряженности постинфекционного либо поствакцинального иммунитета.

Сероидентификацию микробных культур проводят для определения их вида, серовара с помощью наборов специфических антисывороток, также выпускаемых коммерческими фирмами.

Каждая серологическая реакция характеризуется специфичностью и чувствительностью. Под специфичностью понимают способность антигенов или антител реагировать только с гомологичными антителами, содержащимися в сыворотке крови, либо с гомологичными антигенами соответственно. Чем выше специфичность, тем меньше ложноположительных и ложноотрицательных результатов.

В серологических реакциях участвуют антитела, принадлежащие главным образом к иммуноглобулинам классов IgG и IgM.

Реакция агглютинации представляет собой процесс склеивание и выпадение в осадок корпускулярного антигена (агглютиногена) под воздействием специфических антител (агглютининов) в растворе электролита в виде глыбок агглютината.

Глава 3. Моноциты и макрофаги

Моноциты и макрофаги являются основными клетками системы фагоцитирующих мононуклеаров (ВОЗ) или макрофагальной системы И. И. Мечникова.

Моноциты берут начало от гранулоцитарно-моноцитарной клетки-предшественницы, макрофаги – от моноцитов, переходящих из кровяного русла в ткани. Макрофаги присутствуют во всевозможных тканях человеческого организма: в костном мозге, в соединительной ткани, в легких (альвеолярные макрофаги), в печени (купферовские клетки), в селезенке и лимфатических узлах, в серозных полостях (брюшной полости, полости плевры, полости перикарда), в костной ткани (остеокласты), в нервной ткани (микроглиальные клетки), в коже (клетки Лангерганса). Они могут быть как свободными, так и фиксированными. Кроме того, к макрофагальным элементам относятся и дендритические клетки (имеющие большое количество коротких ветвящихся отростков), присутствующие во всех тканях. При проведении многочисленных операций по трансплантации костного мозга от донора иного пола было доказано кроветворное происхождение альвеолярных макрофагов, купферовских клеток, клеток Лангерганса и остеокластов.

Сформировавшись в костном мозге, моноцит находится там от 30 до 60 ч. После этого он делится и поступает в системный кровоток. Период циркуляции моноцита в крови составляет приблизительно 72 ч, где происходит его созревание. Ядро моноцита трансформируется из круглого сначала в бобовидное, а затем в лапчатое. Помимо этого, отмечается изменение структуры генетического материала клетки. Цвет цитоплазмы моноцита может быть совершенно различным – от базофильного до серо-голубого или даже розоватого. После выхода из кровяного русла моноцит больше не может вернуться в системную циркуляцию.

Макрофаги, расположенные в различных тканях человеческого организма, имеют ряд общих особенностей. При исследовании альвеолярных макрофагов было выявлено, что тканевые макрофаги поддерживают свою популяцию не только за счет образования в костном мозге, но также за счет имеющейся у них способности к делению и самоподдержанию. Данная отличительная черта макрофагов становится очевидной в случае подавления образования данных клеток крови в костном мозге под влиянием облучения или препаратов с цитостатическим действием.

Ядро макрофага имеет овальную форму. Цитоплазма клетки достаточно большая, не имеет четких границ. Диаметр макрофага в норме колеблется в широких пределах: от 15 до 80 мкм.

Специфическими функциональными признаками макрофагов служат способность прилипать к стеклу, поглощение жидкости и более твердых частиц.

Фагоцитоз – «пожирание» чужеродных частиц макрофагами и нейтрофилами. Данное свойство клеток организма открыл И. И. Мечников в 1883 г.; он же предложил указанный термин. Фагоцитоз складывается из захвата клеткой чужеродной частицы и заключения ее в пузырек – фагосому. Образовавшаяся структура продвигается вглубь клетки, где переваривается при помощи ферментов, высвобождающихся из особых органелл – лизосом. Фагоцитоз представляет собой наиболее древнюю и важную функцию макрофагов, благодаря которой они избавляют организм от чужеродных неорганических элементов, разрушенных старых клеток, бактерий, а также иммунных комплексов. Фагоцитоз – одна из основных систем защиты организма, одно из звеньев иммунитета. В макрофагах его ферменты, так же как многие другие структуры, подчинены роли данных кровяных клеток в иммунитете и в первую очередь – фагоцитарной функции.

В настоящее время известно более 40 веществ, продуцируемых микрофагом. Ферментами моноцитов и макрофагов, реализующими переваривание образующихся фагосом, являются пероксидаза и кислая фосфатаза. Пероксидаза содержится только в таких клетках, как монобласты, промоноциты и незрелые моноциты. В клетках последних двух стадий дифференцировки пероксидаза присутствует в очень малом количестве. Зрелые клетки и макрофаги настоящий фермент, как правило, не содержат. Содержание кислой фосфатазы увеличивается в процессе созревания моноцитов. Наибольшее ее количество – в зрелых макрофагах.

Из поверхностных маркеров моноцитов и макрофагов иммунному фагоцитозу способствуют рецепторы к Fc-фрагменту иммуноглобулина G и к компоненту комплемента С 3 . С помощью указанных маркеров на поверхности моноцитарно-макрофагальных клеток закрепляются иммунные комплексы, антитела, различные клетки крови, покрытые антителами или комплексами, состоящими из антитела и комплемента, которые затем втягиваются внутрь клетки, осуществляющей фагоцитоз, и перевариваются ею либо сохраняются в фагосомах.

Кроме фагоцитоза, моноциты и макрофаги обладают способностью к хемотаксису, т. е. способны двигаться в направлении разности содержания определенных веществ в клетках и вне клеток. Также данные кровяные клетки могут переваривать микробы и продуцировать несколько компонентов комплемента, играющих ведущую роль в образовании иммунных комплексов и в активации лизиса антигена, продуцировать интерферон, ингибирующий размножение вирусов, секретировать особый белок лизоцим, обладающий бактерицидным действием. Моноциты и макрофаги продуцируют и секретируют фибронектин. Данное вещество является по своей химической структуре гликопротеидом, связывающим продукты клеточного распада в крови, играющим важную роль во взаимодействии макрофага с иными клетками, в прикреплении (адгезии) на поверхности макрофага элементов, подлежащих фагоцитозу, что связано с наличием на мембране макрофага рецепторов к фибронектину.

С защитной функцией макрофага связана также его способность продуцировать эндогенный пироген, представляющий собой специфический белок, который синтезируется макрофагами и нейтрофилами в ответ на фагоцитоз. Выделяясь из клетки, данный белок оказывает влияние на центр терморегуляции, расположенный в головном мозге. В результате повышается установленная указанным центром температура тела. Обусловленное воздействием эндогенного пирогена повышение температуры тела способствует борьбе организма с инфекционным агентом. Способность к выработке эндогенного пирогена увеличивается по мере созревания макрофагов.

Макрофаг не только организует систему неспецифического иммунитета, заключающуюся в защите организма от любого инородного вещества или клетки, постороннего для данного организма или ткани, но и принимает непосредственное участие в специфическом иммунном ответе, в «представлении» чужеродных антигенов. Данная функция макрофагов связана с существованием на их поверхности особого антигена. HLA-DR-белок играет предопределяющую роль в развитии специфического иммунного ответа. У человека существует 6 вариантов молекулы HLA-DR-подобного белка. Этот белок присутствует практически у всех кроветворных клеток, начиная от уровня полипотентных клеток-предшественниц, но отсутствует на зрелых элементах, имеющих кроветворную природу. HLA-DR-подобный белок определяется и у эндотелиальных клеток, и у сперматозоидов, и у многих других клеток человеческого организма. На поверхности незрелых макрофагов, имеющихся преимущественно в тимусе и селезенке, также присутствует HLA-DR-подобный белок. Самое большое содержание такого белка обнаружено на дендритических клетках и на клетках Лангерганса. Такие макрофагальные клетки являются активными участниками иммунного ответа.

Чужеродный антиген, попадающий в организм человека, адсорбируется поверхностью макрофага, поглощается им, оказываясь на внутренней поверхности мембраны. Затем антиген расщепляется в лизосомах. Фрагменты расщепленного антигена выходят из клетки. Часть этих фрагментов антигена взаимодействует с молекулой HLA-DR-подобного белка, в результате чего образуется комплекс на поверхности макрофага. Такой комплекс выделяет интерлейкин I, поступающий к лимфоцитам. Этот сигнал воспринимается Т-лимфоцитами. У Т-лимфоцита-амплифайера возникает рецептор к HLA-DR-подобному белку, ассоциированному с фрагментом чужеродного антигена. Активированный Т-лимфоцит выделяет второе сигнальное вещество – интерлейкин II и ростовой фактор для лимфоцитов всех типов. Интерлейкин II активирует Т-лимфоциты-хелперы. Два клона лимфоцитов данного типа отвечают на действие чужеродного антигена, продуцируя фактор роста В-лимфоцитов и фактор дифференцировки В-лимфоцитов. Результатом активации В-лимфоцитов является продукция специфических к данному антигену иммуноглобулинов-антител.

Таким образом, несмотря на то что распознавание чужеродного антигена является функцией лимфоцитов без участия макрофага, переваривающего антиген и соединяющего часть его с HLA-DR-подобным белком поверхности, невозможны представление антигена лимфоцитам и иммунный ответ на него.

Макрофаги обладают способностью переваривать не только бактериальные клетки, эритроциты и тромбоциты, на которых фиксированы некоторые компоненты комплемента, в том числе стареющие или патологически измененные, но также и опухолевые клетки. Такой вид активности макрофагов получил название тумороцидной. Из этого нельзя сделать вывод о действительной борьбе макрофагов с опухолью, а именно «признании» ими такого типа клеток как чужеродной ткани, в связи с тем что в любой опухоли присутствует очень много стареющих клеток, подлежащих фагоцитозу аналогично всем неопухолевым стареющим клеткам.

Отдельные факторы, продуцируемые клетками моноцитарно-макрофагальной природы (например, простагландины Е, лизоцим, интерферон), участвуют и в иммунной функции, и в кроветворении. Кроме того, макрофаги помогают развитию эозинофильной реакции.

Доказана макрофагальная природа остеокластов. Макрофаги способны, во-первых, непосредственно растворять костную ткань, во-вторых, стимулировать продукцию остеокластстимулирующего фактора Т-лимфоцитов.

Данная функция макрофагов может оказаться ведущей в патологии, обусловленной опухолевой и реактивной пролиферацией макрофагов.

Весьма существенную роль играют макрофаги в постоянстве внутренней среды. Прежде всего они являются единственными клетками, продуцирующими тканевой тромбопластин, и запускают сложный каскад реакций, обеспечивающих свертывание крови. Однако, по-видимому, повышение тромбогенной активности в связи с жизнедеятельностью макрофагов может быть обусловлено также обилием как секретируемых ими, так и внутриклеточными, выделяемыми при распаде клеток, протеолитических ферментов, продукцией простагландинов. Вместе с тем макрофаги продуцируют активатор плазминогена – антисвертывающий фактор.

Из книги Библия секса автора Пол Джоанидис

Из книги Путь к здоровью. Записки голодающего автора Геннадий Петрович Малахов

Глава о неприличных словах Глава 3 Вы можете заинтересоваться, почему глава о неприличных словах расположена в самом начале этой замечательной в остальном книги. Наверное, в этой главе есть нечто больше, чем просто неприличные слова. Эта глава, так же как и другие в этой

Из книги Общая и клиническая иммунология автора Н. В. Анохина

Глава 1 Природа не прощает безразличного к ней отношения. Будьте сознательны во всем и не пускайте свою жизнь на самотек, чтобы потом не плакать. Петрович с самого раннего детства ощущал, что окружающий его мир должен быть другим – более интересным, добрым, радостным,

Из книги Прогнозирующая гомеопатия Часть II Теория острых болезней автора Прафулл Виджейкар

Глава 2 Многие опасности подстерегают человека на его жизненном пути, и важно их вовремя распознать. Но наиболее опасна для человека подсознательная агрессия, корни которой уходят глубоко в его прошлые жизни. Агрессию сознательную, вернее, осознанную, человек сразу же

Из книги Живая и мертвая вода против свободных радикалов и старения. Народная медицина, нетрадиционные методы автора Дина Ашбах

4. В-лимфоциты. Т-лимфоциты и макрофаги Чтобы функционирование иммунной системы было нормальным, должно соблюдаться определенное соотношение между всеми видами клеток. Любое нарушение этого соотношения ведет к патологии. Это наиболее общие сведения об органах иммунной

Из книги Учимся понимать свои анализы автора Елена В. Погосян

8. Нейтрофилы. Базофилы. Эозинофилы. Макрофаги Нейтрофилы, базофилы и эозинофилы – это разновидности лейкоцитов. Названия свои они получили за способность по-разному воспринимать красящие вещества. Эозинофилы реагируют в основном на кислые красители (конго красный,

Из книги Рожденный бежать автора Кристофер Макдугл Из книги автора

Из книги автора

Макрофаги Макрофаги – это, так сказать, низшее подразделение иммунной армии, обучения они не проходили, и их свойства защищать организм являются врожденными. Они так и называются – врожденный иммунитет. Макрофаги уничтожают своих (и наших) врагов весьма необычным

Из книги автора

Моноциты Моноцитозом считается состояние, при котором уровень содержания моноцитов выше1,00 109/л. Он наблюдается при:# тяжело протекающих инфекциях (туберкулезе, сифилисе);# ряде заболеваний системы крови;# росте злокачественных новообразований;# коллагенозах (ревматизме,

Из книги автора

Глава 16 Самое смешное в том, что Лохматый смотрел на то же самое, и все, что он видел, - это мужик средних лет с фантастическим коленом.Вначале только слух подсказал Лохматому, что тут что-то не так. Вот уже несколько часов подряд он слышал слабое «тсс… тсс… тсс», исходившее

Из книги автора

Глава 17 Ну и что станет с нами, не будь на свете дикарей? Эти люди были чем-то вроде объяснения. Константин Кавафи. В ожидании дикарей - Это было десять лет назад, - завершая свою историю, сообщил мне Кабальо. - И с тех пор я здесь постоянно.Прошло уже несколько часов, как

Из книги автора

Из книги автора

Глава 19 Я всегда выхожу на эти соревнования с самыми возвышенными целями, словно собираюсь совершить нечто чрезвычайное. Но стоит только моему самочувствию хоть немного ухудшиться, как оценка целей сразу занижается… и лучшее, на что я могу надеяться, - это не опуститься