К макрофагам крови относятся. Клетки-макрофаги. Что это такое и какими они обладают функциями. Смотреть что такое "макрофаги" в других словарях

Наш организм окружает огромное количество негативных и повреждающих факторов внешней среды: ионизирующее и магнитное излучение, резкие колебания температуры, различные патогенные бактерии и вирусы. Чтобы противостоять их отрицательному влиянию и поддерживать гомеостаз на постоянном уровне, в биокомпьютер человеческого организма встроен мощный защитный комплекс. Он объединяет такие органы, как тимус, селезенка, печень и лимфатические узлы. В данной статье мы изучим функции макрофагов, входящих в мононуклеарную фагоцитарную систему, а также выясним их роль в формировании иммунного статуса организма человека.

Общая характеристика

Макрофаги - "большие пожиратели", так переводится название этих защитных клеток, предложенное И.И.Мечниковым. Они способны к амебоидному движению, быстрому захвату и расщеплению болезнетворных бактерий и продуктов их метаболизма. Эти свойства объясняются наличием в цитоплазме мощного лизосомного аппарата, ферменты которого легко разрушают сложные оболочки бактерий. Гистиоциты быстро распознают антигены и передают информацию о них лимфоцитам.

Характеристика макрофагов как клеток, вырабатываемых органами иммунной системы, свидетельствует о том, что их можно обнаружить во всех жизненно важных структурах тела: в почках, в сердце и легких, в кровяном и лимфатическом русле. Они имеют онкопротекторные и сигнальные свойства. На мембране располагаются рецепторы, узнающие антигены, сигнал о которых передается на активные лимфоциты, вырабатывающие интерлейкины.

В настоящее время гистологи и иммунологи считают, что макрофаги - это клетки, образованные из мультипотентных стволовых структур красного костного мозга. Они разнородны по строению и функциям, различаются местом нахождения в организме, степенью созревания и активностью по отношению к антигенам. Рассмотрим их далее.

Виды защитных клеток

Наибольшую группу представляют фагоциты, циркулирующие в соединительных тканях: лимфе, крови, остеокластах и оболочках внутренних органов. В серозных полостях желудка и кишечника, в плевре и легочных пузырьках есть как свободные, так и фиксированные макрофаги. Это обеспечивает защиту и детоксикацию как самих клеток, так и их кровоснабжающих элементов - капилляров легочных альвеол, тонкого и толстого кишечника, а также пищеварительных желез. Печень как один из наиболее значимых органов имеет дополнительную протекторную систему мононуклеарных фагоцитарных структур - купферовские клетки. Остановимся на их строении и механизме действия детальнее.

Как защищена главная биохимическая лаборатория организма

В большом круге кровообращения существует автономная система кровоснабжения печени, называемая кругом воротной вены. Благодаря ее функционированию, от всех органов брюшной полости кровь сразу поступает не в нижнюю полую вену, а в отдельный кровеносный сосуд - воротную вену. Далее она направляет насыщенную углекислотой и продуктами распада венозную кровь в печень, где гепатоциты и защитные клетки, образованные периферическими органами иммунной системы, расщепляют, переваривают и нейтрализуют токсические вещества и болезнетворные микроорганизмы, попавшие в венозную кровь из желудочно-кишечного тракта. Защитные клетки обладают хемотаксисом, поэтому скапливаются в очагах воспаления и фагоцитируют патогенные соединения, попавшие в печень. Теперь рассмотрим купферовские клетки, которые играют в защите пищеварительной железы особую роль.

Фагоцитарные свойства ретикуло-эндотелиальной системы

Функции макрофагов печени - купферовских клеток - заключаются в захвате и переработке потерявших свои функции гепатоцитов. При этом расщепляются как белковая часть пигмента крови, так и сам гем. Это сопровождается выделением ионов железа и билирубина. Одновременно происходит лизис бактерий, прежде всего кишечной палочки, попавших в кровь из толстого кишечника. Защитные клетки контактируют с микробами в синусоидных капиллярах печени, затем захватывают патогенные частицы и переваривают с помощью собственного лизосомного аппарата.

Сигнальная функция фагоцитов

Макрофаги - это не только защитные структуры, обеспечивающие клеточный иммунитет. Они могут идентифицировать чужеродные частицы, попавшие в клетки организма, т. к. на мембране фагоцита есть рецепторы, которые узнают молекулы антигенов или биологически активных веществ. Большинство этих соединений не может напрямую контактировать с лимфоцитами и запускать ответную защитную реакцию. Именно фагоциты поставляют на мембрану антигенные группы, которые служат маяками для В-лимфоцитов и Т-лимфоцитов. Клетки-макрофаги, очевидно, выполняют важнейшую функцию передачи сигнала о присутствии повреждающего агента на самые активные и быстро действующие иммунные комплексы. Те, в свою очередь, способны молниеносно реагировать на патогенные частицы в организме человека и уничтожать их.

Специфические свойства

Функции элементов иммунной системы не ограничиваются только защитой организма от чужеродных компонентов окружающей среды. Например, фагоциты способны к осуществлению обмена ионов железа в красном костном мозге и селезенке. Участвуя в эритрофагоцитозе, защитные клетки переваривают и расщепляют старые эритроциты. Альвеолярные макрофаги накапливают ионы железа в виде молекул ферритина и гемосидерина. Их можно обнаружить в мокроте больных, страдающих сердечной недостаточностью с застоем крови в малом круге кровообращения и различными формами порока сердца, также у пациентов, перенесших инфаркт, отягощенный тромбоэмболией легочной артерии. Присутствие большого количества иммунных клеток в различных видах клинических исследований, например в мазках из влагалища, в моче или сперме, может свидетельствовать о воспалительных процессах, инфекционных или онкологических заболеваниях, протекающих у человека.

Периферические органы иммунной системы

Учитывая важнейшую роль фагоцитов, лейкоцитов и лимфоцитов в сохранении здоровья и генетической уникальности организма, в результате эволюции были созданы и усовершенствованы две линии защиты: центральные и периферические органы иммунной системы. Они вырабатывают различные виды клеток, участвующих в борьбе с чужеродными и патогенными агентами.

Это прежде всего Т-лимфоциты, В-лимфоциты и фагоциты. Селезенка, лимфатические узлы и фолликулы пищеварительного тракта также способны образовывать макрофаги. Это обеспечивает возможность тканям и органам человеческого организма быстро распознавать антигены и мобилизовать факторы гуморального и клеточного иммунитета для эффективной борьбы с инфекцией.

МАКРОФАГИ (греч, makros большой + phagos пожирающий) - клетки соединительной ткани, обладающие активной подвижностью, адгезивностью и выраженной способностью к фагоцитозу. М. открыты И. И. Мечниковым; он впервые установил их роль в защитных и других реакциях организма и предложил термин «макрофаги», подчеркивающий отличия этих клеток от клеток меньшего размера - «микрофагов» (т. е. сегментоядерных лейкоцитов, нейтрофилов), фагоцитирующих лишь мелкие чужеродные частицы, напр, микробы. М. описывали под разными названиями: клазматоциты Ранвье, рагиокринные клетки, адвентициальные клетки, блуждающие клетки в покое, пирроловые клетки, полибласты, амебоидные, металлофильные клетки, макрофагоциты, гистиоциты. Большинство этих терминов имеет лишь исторический интерес.

М., как и все клетки соединительной ткани, имеют мезенхимное происхождение, а в постнатальном онтогенезе дифференцируются из стволовой кроветворной клетки (см. Кроветворение), проходя в костном мозге последовательно стадии монобласта, промоноцита и моноцита. Последние циркулируют в крови, и, выселяясь в ткани, превращаются в М. Различают М. свободные (мигрирующие) и фиксированные в тканях. М. также подразделяют на гематогенные, образующиеся из только что выселившихся из крови моноцитов, и гистиогенные, которые ранее присутствовали в тканях. В зависимости от локализации различают М. рыхлой соединительной ткани - гистиоциты (см.), печени - звездчатые ретикулоэндотелиоциты (купферовы клетки), легкого - альвеолярные М., серозных полостей - перитонеальные и плевральные М., М. костного мозга и лимфоидных органов, глиальные макрофаги ц. н. с. (микроглии). Из М. происходят, по-видимому, и остеокласты.

М., являясь последней стадией дифференцировки одноядерных фагоцитов, не делятся митозом. Исключение, возможно, составляют М. в очагах хрон, воспаления. На основе общего происхождения из стволовой кроветворной клетки, строения и функции М. и их клетки-предшественники (моноциты и др.), согласно классификации, опубликованной в Бюллетене ВОЗ (1973), включены в систему мононуклеарных фагоцитов. В отличие от этого ретикулоэндотелиальная система (см.) объединяет клетки, имеющие различное происхождение и обладающие способностью к фагоцитозу: ретикулярные клетки, эндотелиальные клетки (в частности синусоидные капилляры кроветворных органов) и другие элементы.

Строение М. отличается разнообразием, зависящим от фагоцитарной активности, свойств поглощенного материала и пр. (рис. 1). В отличие от своих предшественников моноцитов (см. Лейкоциты) М. имеют большие размеры (20-100 мкм), содержат много плотных цитоплазматических гранул и митохондрий; в слабобазофильной (иногда оксифильной) цитоплазме нередко видны остатки фагоцитированного материала. Ядро сферической, бобовидной или неправильной формы. При наблюдении в фазовом контрастном микроскопе в М. выявляется характерная ундулирующая клеточная мембрана, совершающая волнообразные движения. При электронной микроскопии в М. виден хорошо развитый пластинчатый комплекс (см. Гольджи комплекс), обычно небольшое количество гранулярного эндоплазматического ретикулума. Отражением фагоцитарной активности являются плотные цитоплазматические гранулы - лизосомы (см.), фагосомы, мультивезикулярные остаточные тельца - так наз. миелиновые фигуры (рис. 2). Наблюдаются также микротрубочки и пучки микрофиламент.

Функц, значение М. определяется их высокой способностью к поглощению и переработке плотных частиц - фагоцитоз (см.) и растворимых веществ - Пиноцитоз (см.).

Значение макрофагов в иммунитете

М. являются своеобразным накопителем поступающих в организм антигенов (см.), которые находятся в нем в виде детерминант (участков молекулы антигена, определяющих его специфичность), состоящих не менее чем из 5 пептидов. Антигены подвергают особой переработке: взаимодействуя с рецепторами мембраны М. антигены вызывают активацию их лизосомальных ферментов и увеличение синтеза ДНК.

М. играют весьма существенную роль в индукции антителообразования, для к-рой необходимы все три типа клеток (макрофаги, Т- и В-лимфоциты). Антиген, связанный с различными фракциями М. (мембраны, лизосомы), является значительно более иммуногенным, чем нативный антиген. После обработки в М. антигены поступают к Т- и B-лимфоцитам (см. Иммунокомпетентные клетки). М., содержащие антиген, вначале реагируют с Т-клетками, и только после этого «включаются в работу» В-клетки. Взаимодействие М. с Т-клетками регулируется Н-антигенами или продуктом гена, связанного с системой генов гистосовместимости (см. Иммунитет трансплантационный).

Активированные антигеном В-клетки вырабатывают опсонины (см.), улучшающие контакт М. с антигенным материалом; при этом Fab -фрагменты антитела (см.) взаимодействуют с детерминантами антигена, a Fc -фрагменты прикрепляются к поверхности М. Это стимулирует синтез аденилциклазы и усиливает продукцию 3",5"-АМФ, способствующего пролиферации и дифференцировке В-лимфоцитов.

Макрофаги, Т- и В-лимфоциты взаимодействуют друг с другом при помощи разнообразных растворимых факторов, выделяемых этими клетками после антигенной стимуляции. Высказано предположение, что большинство растворимых факторов выделяется Т-лимфоцитами. Хим. природа этих факторов не изучена. Передача иммунол, информации от М. к лимфоциту происходит при непосредственном контакте этих клеток. Механизм этой передачи заключается в «прилипании» М. к лимфоциту, что сопровождается выбуханием цитоплазмы М., к-рая затем сливается с выростом цитоплазмы лимфоцита. М. синтезируют большое количество неспецифических факторов иммунитета: трансферрин, комплемент, лизоцим, интерферон, пирогены и др., являющиеся антибактериальными факторами.

М. играют большую роль в антимикробном и антивирусном клеточном иммунитете, чему способствует и относительно большая продолжительность жизни этих клеток (примерно от одного до нескольких месяцев), а также в развитии иммунного ответа организма. Они осуществляют важнейшую функцию по освобождению организма от чужеродных антигенов. Переваривание микробов или немикробных агентов, патогенных грибков, простейших, продуктов собственных измененных клеток и тканей осуществляется при помощи лизосомальных ферментов М.

Как показывают многочисленные исследования, идея И. И. Мечникова о значении фагоцитарных клеток в иммунитете (см.) справедлива в отношении не только бактерий, но и вирусов. М., особенно иммунизированных животных, принимают активное участие в разрушении вирионов (см. Вирусы), несмотря на то что вирусы более устойчивы к действию ферментов и процесс их разрушения идет менее энергично, чем процесс разрушения бактерий. М. выполняют защитную функцию на различных этапах инф. процесса: они являются барьером на месте входных ворот инфекции и на стадии виремии, когда ограничению распространения вируса препятствуют М. печени, селезенки и лимф, узлов. С помощью М. ускоряется процесс выведения вируса из организма, точнее, комплекса антиген- антитело (см. Антиген-антитело реакция). М., полученные от неиммунизированных и иммунизированных животных, активно фагоцитируют вирусы гриппа, осповакцины, миксомы, эктромелии. Из иммунных М. вирус гриппа мог быть выделен лишь в течение нескольких часов, в то время как из неиммунных М. он изолировался в течение нескольких суток.

Блокирование в эксперименте М. антимакрофагальной сывороткой, кремнием, каррагинаном (высокомолекулярная полигалактоза) приводит к отягощению течения ряда бактериальных и вирусных инфекций. Однако при некоторых вирусных заболеваниях М. оказались не только неспособными предотвратить инфекцию, но, более того, поддерживали репродукцию вирусов (напр., вирусов лимфоцитарного хориоменингита), которые длительно сохранялись в организме, способствуя развитию аутоиммунных заболеваний.

Проведены исследования, показавшие участие М. в цитотоксическом действии сенсибилизированных лимфоцитов на клетки-мишени. В эксперименте показано, что удаление м. из популяции иммунных лимфоцитов вызывало значительное ослабление цитотоксического действия лейкоцитов на клетки некоторых опухолей и что прогноз заболевания тем благоприятнее, чем больше активных М. содержится в регионарных к опухоли лимф, узлах. Изучение реакций иммунной системы реципиента при трансплантации органов и тканей показало, что М. участвуют в отторжении трансплантата и в элиминации чужеродных клеток из организма (см. Трансплантация).

Библиография: Бернет Ф. М. Клеточная иммунология, пер. с англ., М., 1971; В а н Фюрт Р. и др. Система мононуклеарных фагоцитов, новая классификация макрофагов, моноцитов и их клеток-пред-шественников, Бюлл. ВОЗ, т. 46, № 6, с. 814, 1973, библиогр.; Здродовский П. Ф. Проблемы инфекции, иммунитета и аллергии, М., 1969, библиогр.; Косяков П. Н. и P о в н о в а 3. И. Противовирусный иммунитет, М., 1972; Петров Р. В. Иммунология и иммуногенетика, М., 1976, библиогр.; Учитель И. Я. Макрофаги в иммунитете, М., 1978; А 1 1 i s о и А. С. Interactions of antibodies complement components and various cell types in immunity against viruses and pyogenic bacteria, Transplant. Rev., v. 19, p. 3, 1974, bibliogr.; Carr I. The macrophage, L.- N.Y., 1973; Gordon S. a. С o h n Z. The macrophage, Int. Rev. Cytol., v. 36, p. 171, 1973, bibliogr.; Immunobiology of the macrophage, ed. by D. S. Nelson, N. Y., 1976; Mononuclear phagocytes in immunity, ed. by R. van Furth, Oxford, 1975; Wahl S. M. a. o. The role of macrophages in the production of lymphokines by T and B lymphocytes, J. Immunol., v. 114, p. 1296, 1975.

H. Г. Хрущов; М. С. Бердинских (иммунол.).

Макрофаги представляют собой иммунной системы, которые жизненно важны для развития неспецифических защитных механизмов, обеспечивающих первую линию защиты от . Эти крупные иммунные клетки присутствуют почти во всех тканях и активно удаляют из организма мертвые и поврежденные клетки, бактерии, и клеточный мусор. Процесс, посредством которого макрофаги поглощают и переваривают клетки и патогены, называется .

Макрофаги также помогают в клеточном или адаптивном иммунитете, захватывая и представляя информацию о чужеродных антигенах иммунным клеткам, называемые лимфоцитами. Это позволяет иммунной системе лучше защищаться от будущих атак тех же "захватчиков". Кроме того, макрофаги участвуют в других важных функциях в организме, включая производство гормонов, иммунную регуляцию и заживление ран.

Фагоцитоз макрофага

Фагоцитоз позволяет макрофагам избавляться от вредных или нежелательных веществ в организме. Фагоцитоз - это форма , при котором вещество поглощается и разрушается клеткой. Этот процесс инициируется, когда макрофаг обращается к инородному веществу при помощи антител. Антитела представляют собой белки, продуцируемые лимфоцитами, которые связываются с чужеродным веществом (антигеном), помещая его в клетку для разрушения. Как только антиген обнаружен, макрофаг отправляет проекции, которые окружают и поглощают антиген ( , мертвые клетки и т.д.), окружая его в везикуле.

Интернализованный везикул, содержащий антиген, называется фагосомой. в макрофаге сливаются с фагосомой, образуя фаголисосому. Лизосомы являются мембранными мешочками гидролитических ферментов, образованных , которые способны переваривать органический материал. Содержание ферментов в лизосомах высвобождается в фаголисосому, а постороннее вещество быстро деградирует. Затем деградированный материал выталкивается из макрофага.

Развитие макрофагов

Макрофаги развиваются из лейкоцитов, называемых моноцитами. Моноциты представляют собой самый большой тип лейкоцитов. У них большое одиночное , которое часто имеет почечную форму. Моноциты продуцируются в костном мозге и циркулируют в от одного до трех дней. Эти клетки выходят из кровеносных сосудов, проходя через эндотелий кровеносных сосудов, чтобы войти в ткани. После достижения своего назначения моноциты превращаются в макрофаги или в другие иммунные клетки, называемые дендритными клетками. Дендритные клетки помогают в развитии антигенного иммунитета.

Макрофаги, которые отличаются от моноцитов, специфичны для ткани или органа, в которых они локализируются. Когда возникает потребность в большем количестве макрофагов в определенной ткани, живые макрофаги продуцируют белки, называемые цитокинами, вызывающие ответные моноциты, чтобы развиться в необходимый тип макрофаг. Например, макрофаги, борющиеся с инфекцией, производят цитокины, способствующие развитию макрофагов, которые специализируются на борьбе с патогенами. Макрофаги, которые специализируются на заживлении ран и восстановлении тканей, развиваются из цитокинов, полученных в ответ на повреждение тканей.

Функция и расположение макрофагов

Макрофаги встречаются почти во всех тканях тела и выполняют ряд функций вне иммунитета. Макрофаги помогают в производстве половых гормонов в мужских и женских половых органах. Они способствуют развитию сетей кровеносных сосудов в яичнике, что жизненно важно для производства гормона прогестерона. Прогестерон играет важную роль в имплантации эмбриона в матку. Кроме того, макрофаги, присутствующие в глазу, помогают развить сети кровеносных сосудов, необходимые для правильного зрения. Примеры макрофагов, которые находятся в других местах тела, включают:

Центральная нервная система: микроглии - глиальные клетки, обнаруженные в нервной ткани. Эти чрезвычайно маленькие клетки патрулируют головной и спинной мозг, удаляя клеточные отходы и защищая от микроорганизмов.
Жировая ткань: макрофаги в жировой ткани защищают от микробов, а также помогают жировым клеткам поддерживать чувствительность организма к инсулину.
Покровная система: клетки Лангерганса представляют собой макрофаги в коже, служащие иммунной функции и помогают в развитии клеток кожи.
Почки: макрофаги в почках помогают фильтровать микробы из крови и способствовать образованию протоков.
Селезенка: макрофаги в красной мякоти селезенки помогают фильтровать поврежденные эритроциты и микробы из крови.
Лимфатическая система: макрофаги, хранящиеся в центральной области лимфатических узлов, фильтруют лимфу с микробами.
Репродуктивная система: макрофаги в помогают в развитии половых клеток, эмбриона и производстве стероидных гормонов.
Пищеварительная система: макрофаги в кишечнике контролируют окружающую среду, защищающую от микробов.
Легкие: альвеолярные макрофаги, удаляют микробы, пыль и другие частицы с дыхательных поверхностей.
Кость: макрофаги в кости могут развиться в костные клетки, называемые остеокластами. Остеокласты помогают реабсорбировать и ассимилировать костные компоненты. Незрелые клетки, из которых образуются макрофаги, находятся в несосудистых отделах костного мозга.

Макрофаги и заболевания

Хотя основной функцией макрофагов является защита от , иногда эти патогены могут уклоняться от иммунной системы и инфицировать иммунные клетки. Аденовирусы, ВИЧ и бактерии, вызывающие туберкулез, являются примерами патогенов, которые вызывают заболевание, заражая макрофаги.

В дополнение к этим типам заболеваний макрофаги связаны с развитием таких заболеваний, как сердечно-сосудистые, диабет и рак. Макрофаги в сердце способствуют сердечно-сосудистым заболеваниям, помогая в развитии атеросклероза. При атеросклерозе стенки артерии становятся толстыми вследствие хронического воспаления, вызванного лейкоцитами.

Макрофаги в жировой ткани могут вызвать воспаление, которое индуцирует устойчивость жировых клеток к инсулину. Это может привести к развитию диабета. Хроническое воспаление, вызванное макрофагами, также может способствовать развитию и росту раковых клеток.

К клеткам системы макрофагов относятся:

клетки Купфера печени;

Все эти клетки обладают общими свойствами, что позволяет объединить их в физиологическую систему:

Образование макрофагов происходит в несколько этапов:

стволовая клетка;

монобласт;

промоноцит;

моноцит костного мозга;

моноцит периферической крови;

тканевой макрофаг.

Клетки системы макрофагов участвуют в иммунных процессах организма, например, для развития направленного иммунного ответа необходимо первичное взаимодействие антигена с макрофагом. Макрофаг перерабатывает антиген в иммуногенную форму, затем он контактирует с лимфоцитами, приводя к их иммунной стимуляции. В целом иммунный ответ возникает после многоэтапного взаимодействия макрофагов с Г- и В-лимфоцитами

Система макрофагов (system macrophagorum) - совокупность клеток моноцитарного ростка миелопоэза, способных к фагоцитозу, которая участвует в формировании иммунитета и в поддержании постоянства внутренней среды организма (синонимы — аппарат ретикулоэндотелиальный, система мононуклеарных фагоцитов).

Органами концентрации клеток ретикулоэндотелиальной системы являются костных мозг, селезенка, лимфатические узлы. Системой макрофагов эта совокупность клеток названа потому, что основными ее элементами являются гистиоциты.

К клеткам системы макрофагов относятся:

ретикулярные и эндотелиальные клетки печени, селезенки, костного мозга, лимфатических узлов;
клетки Купфера печени;
макрофаги – гистиоциты рыхлой соединительной ткани;
клетки адвентиции кровеносных и крупных лимфатических сосудов.

Все эти клетки обладают общими свойствами, что позволяет объединить их в физиологическую систему:

способность поглощать взвешенные в крови вещества;
способность к фагоцитозу – процессу захватывания и переваривания возбудителей инфекционных заболеваний и отмерших клеток;
участие в кроветворении двумя путями – разрушение отживших кровяных клеток с использованием продуктов их разрушения; образование кровяных клеток, материнской клеткой для которых является ретикулярная клетка (островки кроветворения образуются вокруг центрального макрофага, который организует эритропоэз эритробластического островка);
участие в реакциях иммунитета посредством образования антител в клеточных производных ретикулоэндотелиальной системы;
обменная функция – участие макрофагов в обмене железа.

Образование макрофагов происходит в несколько этапов:

стволовая клетка;
монобласт;
промоноцит;
моноцит костного мозга;
моноцит периферической крови;
тканевой макрофаг.

Из костного мозга клетки выходят на стадии моноцитов или промоноцитов, а затем циркулируют в крови в течение 36 часов.

Макрофаги тканей и серозных полостей имеют практически сферическую форму, складчатую поверхность, в цитоплазме имеется большое количество пищеварительных вакуолей — лизосом и фаголизосом. Внутри лизосом находятся гидролитические ферменты, благодаря которым осуществляется переваривание поглощенных веществ. Макрофаги помимо прочего являются секреторными клетками и выделяют лизоцим, эластазу, коллагеназу, факторы комплемента С2, С3, С4, С5, активаторы плазминогена, интерферон.

Душкин Михаил Иванович – доктор медицинских наук, профессор, заведующий лабораторией молекулярно–клеточных механизмов терапевтических заболеваний Института терапии СО РАМН (Новосибирск).
Автор и соавтор более 100 научных работ и 3 патентов.

Сто тридцать лет назад замечательный русский исследователь И.И. Мечников в опытах на личинках морских звезд из Мессинского пролива сделал удивительное открытие, круто изменившее не только жизнь самого будущего Нобелевского лауреата, но и перевернувшее тогдашние представления об иммунной системе.

Втыкая в прозрачное тело личинки розовый шип, ученый обнаружил, что занозу окружают и атакуют крупные амебоидные клетки. И если чужеродное тело было небольшим, эти блуждающие клетки, которые Мечников назвал фагоцитами (от греч. Φάγος – пожиратель), могли полностью поглотить пришельца.

Долгие годы считалось, что фагоциты выполняют в организме функции «». Однако исследования последних лет показали, что благодаря своей огромной функциональной пластичности эти клетки еще и «» многих метаболических, иммунологических и воспалительных процессов, как в норме, так и при патологии. Это делает фагоциты перспективной мишенью при разработке стратегии лечения ряда тяжелых заболеваний человека.

Подвижные клетки иммунной системы – фагоциты или макрофаги , присутствуют практически во всех тканях организма. .

В зависимости от своего микроокружения тканевые макрофаги могут выполнять и различные специализированные функции. Например, макрофаги костной ткани – остеокласты , также занимаются выведением из кости гидроксиапатита кальция. При недостаточности этой функции развивается мраморная болезнь – кость становится чрезмерно уплотненной и при этом хрупкой.

Но самым, пожалуй, удивительным свойством макрофагов оказалась их огромная пластичность, т. е. способность изменять свою транскрипционную программу («включение» тех или иных генов) и свой облик (фенотип). Следствием этой особенности является высокая разнородность клеточной популяции макрофагов, среди которых присутствуют не только «агрессивные» клетки, встающие на защиту организма-хозяина; но и клетки с «полярной» функцией, отвечающие за процессы «мирного» восстановления поврежденных тканей.

ЛИПИДНЫЕ «АНТЕННЫ»

Своей потенциальной «многоликостью» макрофаг обязан необычной организации генетического материала – так называемому открытому хроматину . Этот не до конца изученный вариант структуры клеточного генома обеспечивает быстрое изменение уровня экспрессии (активности) генов в ответ на различные стимулы.

Выполнение макрофагом той или иной функции зависит от характера получаемых им стимулов. Если стимул будет распознан как «чужой», то происходит активация тех генов (и соответственно функций) макрофага, которые направлены на уничтожение «пришельца». Однако макрофаг могут активировать и сигнальные молекулы самого организма, которые побуждают эту иммунную клетку участвовать в организации и регуляции обмена веществ. Так, в условиях «мирного времени», т. е. при отсутствии патогена и обусловленного им воспалительного процесса, макрофаги участвуют в регуляции экспрессии генов, отвечающих за.

Интеграция между взаимоисключающими «мирным» и «военным» направлениями работы макрофагов осуществляется путем изменения активности рецепторов клеточного ядра, представляющих собой особую группу регуляторных белков.

Среди этих ядерных рецепторов следует особо выделить так называемые липидные сенсоры , т. е. белки, способные взаимодействовать с липидами (например, окисленными жирными кислотами или производными холестерина) (Смирнов, 2009). Нарушение работы этих чувствительных к липидам регуляторных белков в макрофагах может быть причиной системных обменных нарушений. Например, дефицит в макрофагах одного из этих ядерных рецепторов, обозначаемых как PPAR-гамма , приводит к развитию диабета 2 типа и дисбалансу липидного и углеводного обмена во всем организме.

Так выглядят под флуоресцентным микроскопом макрофаг(сверху)/пенистые клетки (снизу), полученные при введении бактериального полисахарида. Зеленые липидные включения, окрашенные специальным красителем, могут занимать более половины клеточной цитоплазмы.

КЛЕТОЧНЫЕ МЕТАМОРФОЗЫ

В разнородном сообществе макрофагов на основе базовых характеристик, определяющих их принципиальные функции, выделяют три основных клеточных субпопуляции: макрофаги М1 , М2 и Мox , которые участвуют, соответственно, в процессах, поврежденных тканей, а также организма от окислительного стресса.

«Классический» макрофаг М1 формируется из клетки-предшественника (моноцита ) под действием каскада внутриклеточных сигналов, запускающихся после распознавания инфекционного агента с помощью специальных рецепторов, расположенных на поверхности клетки.

Образование «пожирателя» М1 происходит в результате мощной активации генома, сопровождаемой активацией синтеза более чем сотни белков – так называемых факторов воспаления . К ним относятся ферменты, способствующие генерации свободных радикалов кислорода; белки, привлекающие в очаг воспаления другие клетки иммунной системы, а также белки, способные разрушать оболочку бактерий; воспалительные цитокины – вещества, обладающие свойствами активировать иммунные клетки и оказывать токсическое действие на остальное клеточное окружение. В клетке активируется фагоцитоз и макрофаг начинает активно разрушать и переваривать все, что встретится на его пути (Шварц, Свистельник, 2012). Так появляется очаг воспаления.

Однако уже на начальных этапах воспалительного процесса макрофаг М1 начинает активно секретировать и противовоспалительные субстанции – низкомолекулярные липидные молекулы. Эти сигналы «второго эшелона» начинают активировать вышеупомянутые липидные сенсоры в новых «рекрутах»-моноцитах, прибывающих в очаг воспаления. Внутри клетки запускается цепь событий, в результате которых активирующий сигнал поступает на определенные регуляторные участки ДНК, усиливая экспрессию генов, отвечающих за гармонизацию обмена веществ и одновременно подавляя активность «провоспалительных» (т. е. провоцирующих воспаление) генов (Душкин, 2012).

Так в результате альтернативной активации образуются макрофаги М2 , которые завершают воспалительный процесс и способствуют тканевому восстановлению. Популяцию М2 макрофагов можно, в свою очередь, разделить на группы в зависимости от их специализации: ; , а также соединительной тканью.

Еще одна группа макрофагов – Мох , формируется в условиях так называемого окислительного стресса , когда в тканях возрастает опасность повреждения их свободными радикалами. Например, Мох составляют около трети всех макрофагов атеросклеротической бляшки. Эти иммунные клетки не только сами устойчивы к повреждающим факторам, но и участвуют в антиоксидантной защите организма(Gui et al., 2012).

ПЕНИСТЫЙ КАМИКАДЗЕ

Одной из самых интригующих метаморфоз макрофага является его превращение в так называемую пенистую клетку . Такие клетки были обнаружены в атеросклеротических бляшках, а свое название получили из-за специфического внешнего вида: . По сути, пенистая клетка – это тот же макрофаг М1, но переполненный жировыми включениями, преимущественно состоящими из водонерастворимых соединений холестерина и жирных кислот.
В зависимости от своего микроокружения макрофаги могут радикально менять свой фенотип, каждый раз исполняя в прямом смысле «полярные» функции. М1 макрофаги защищают организм от инфекционных агентов, М2 курируют процессы восстановления поврежденных тканей, а Мox макрофаги участвуют в антиоксидантной защите организма.

Была высказана гипотеза, ставшая общепринятой, что. Однако впоследствии было обнаружено, что накопление липидов и драматическое (в десятки раз!) возрастание скорости синтеза ряда липидов в макрофагах можно спровоцировать в эксперименте только лишь одним воспалением, без всякого участия липопротеинов низкой плотности (Душкин, 2012).

Макрофаги образуются из клеток-предшественников (моноцитов) уже в самые первые часы воспаления, вызванного определенным стимулом (например, бактерией). Макрофаги М1 и пенистые клетки начинают продуцировать провоспалительные факторы и кислородные метаболиты и активно захватывать «чужеродные» молекулы. На 1-3-е сутки воспалительного процесса пенистые клетки начинают секретировать противовоспалительные факторы, которые активируют липидные сенсоры моноцитов, мигрирующих из русла крови в очаг воспаления. Так образуются макрофаги М2. Сами пенистые клетки погибают в ходе запрограммированной клеточной смерти (апоптоза) и поглощаются макрофагами М2. Это сигнал о завершении воспаления (5-е сутки). На фото – фазово-контрастная микроскопия клеток, полученных из перитонеальной полости мышей при воспалении.

Это предположение подтвердилось клиническими наблюдениями: оказалось, что превращение макрофагов в пенистую клетку происходит при разнообразных заболеваниях воспалительной природы: в суставах – при ревматоидном артрите, в жировой ткани – при диабете, в почках – при острой и хронической недостаточности, в ткани мозга – при энцефалитах. Однако понадобилось около двадцати лет исследований, чтобы понять, как и зачем макрофаг при воспалении превращается в клетку, нафаршированную липидами.

Оказалось, что активация провоспалительных сигнальных путей в М1 макрофагах приводит к «выключению» тех самых липидных сенсоров, которые в нормальных условиях контролируют и нормализуют липидный обмен (Душкин, 2012). При их «выключении» клетка и начинает накапливать липиды. При этом образующиеся липидные включения представляют собой вовсе не пассивные жировые резервуары: входящие в их состав липиды обладают способностью усиливать воспалительные сигнальные каскады. Главная цель всех этих драматических изменений – любыми средствами активировать и усилить защитную функцию макрофага, направленную на уничтожение «чужих» (Melo, Drorak, 2012).

Однако высокое содержание холестерина и жирных кислот дорого обходится пенистой клетке – они стимулируют ее гибель путем апоптоза, запрограммированной клеточной смерти. На внешней поверхности мембраны таких «обреченных» клеток обнаруживается фосфолипид фосфатидилсерин , в норме расположенный внутри клетки: появление его снаружи является своеобразным «похоронным звоном». Это сигнал «съешь меня», который воспринимают М2 макрофаги. Поглощая апоптозные пенистые клетки, они начинают активно секретировать медиаторы заключительной, восстановительной стадии воспаления.

ФАРМОКОЛОГИЧЕСКАЯ МИШЕНЬ

Воспаление как типовой патологический процесс и ключевое участие в нем макрофагов является, в той или иной мере, важной составляющей в первую очередь инфекционных заболеваний, вызванных различными патологическими агентами, от простейших и бактерий до вирусов: хламидиальные инфекции, туберкулез, лейшманиоз, трипаносомоз и др. Вместе с тем макрофаги, как уже упоминалось выше, играют важную, если не ведущую, роль в развитии так называемых метаболических заболеваний: атеросклероза (главного виновника сердечно-сосудистых заболеваний), диабета, нейродегенеративных заболеваний мозга (болезнь Альцгеймера и Паркинсона, последствия инсультов и черепно-мозговых травм), ревматоидного артрита, а также онкологических заболеваний.

Разработать стратегию управления этими клетками при различных заболеваниях позволили современные знания о роли липидных сенсоров в формировании различных фенотипов макрофага.

Так, оказалось, что в процессе эволюции хламидии и туберкулезные палочки научились использовать липидные сенсоры макрофагов, чтобы стимулировать не опасную для них альтернативную (в М2) активацию макрофагов. Благодаря этому поглощенная макрофагом туберкулезная бактерия может, купаясь как сыр в масле в липидных включениях, спокойно дожидаться своего освобождения, а после гибели макрофага размножаться, используя содержимое погибших клеток в качестве пищи (Melo, Drorak, 2012).

Если в этом случае использовать синтетические активаторы липидных сенсоров, которые препятствуют образованию жировых включений и, соответственно, предотвращают «пенистую» трансформацию макрофага, то можно подавить рост и понизить жизнеспособность инфекционных патогенов. По крайней мере в экспериментах на животных уже удалось в разы снизить обсемененность легких мышей туберкулезными бациллами, используя стимулятор одного из липидных сенсоров или ингибитор синтеза жирных кислот (Lugo-Villarino et al., 2012).

Еще один пример – такие болезни, как инфаркт миокарда, инсульт и гангрена нижних конечностей, опаснейшие осложнения атеросклероза, к которым приводит разрыв так называемых нестабильных атеросклеротических бляшек, сопровождаемый моментальным образованием тромба и закупоркой кровеносного сосуда.

Формированию таких нестабильных атеросклеротических бляшек и способствует макрофаг М1/пенистая клетка, который продуцирует ферменты, растворяющие коллагеновое покрытие бляшки. В этом случае наиболее эффективная стратегия лечения – превращение нестабильной бляшки в стабильную, богатую коллагеном, для чего требуется трансформировать «агрессивный» макрофаг М1 в «умиротворенный» М2.

Экспериментальные данные свидетельствуют, что подобной модификации макрофага можно добиться, подавляя в нем продукцию провоспалительных факторов. Такими свойствами обладает ряд синтетических активаторов липидных сенсоров, а также природные вещества, например, куркумин – биофлавоноид, входящий в состав.

Нужно добавить, что такая трансформация макрофагов актуальна при ожирении и диабете 2 типа (большая часть макрофагов жировой ткани имеет М1 фенотип), а также при лечении нейродегенеративных заболеваний мозга. В последнем случае в мозговых тканях происходит «классическая» активация макрофагов, что приводит к повреждению нейронов и накоплению токсичных веществ. Превращение М1-агрессоров в мирных дворников М2 и Mox, уничтожающих биологический «мусор», может в ближайшее время стать ведущей стратегией лечения этих заболеваний (Walace, 2012).

Вопреки первоначальной гипотезе, макрофаг/пенистая клетка, наполненная жировыми включениями, может формироваться даже при низкой концентрации липопротеинов – для этого достаточно лишь воспалительного процесса. Введение в перитонеальную полость мышей стимулятора воспаления зимозана, полученного из оболочек дрожжевых клеток, вызывает драматическое возрастание скорости синтеза неполярных липидов и их предшественников – жирных кислот и холестерина, которые и образуют липидные включения в макрофагах.

С воспалением неразрывно связано и раковое перерождение клеток: например, имеются все основания считать, что 90 % опухолей в печени человека возникает как следствие перенесенных инфекционных и токсических гепатитов. Поэтому.

Однако не все так просто. Так, в уже сформированной опухоли макрофаги преимущественно приобретают признаки статуса. Более того, такие. Поэтому для лечения уже образовавшихся опухолей разрабатывается другая стратегия, основанная на стимулировании у макрофагов признаков классической М1-активации (Solinas et al., 2009).

Примером такого подхода служит технология, разработанная в новосибирском Институте клинической иммунологии СО РАМН, при которой макрофаги, полученные из крови онкобольных, культивируют в присутствии стимулятора зимозана, который накапливается в клетках. Затем макрофаги вводят в опухоль, где зимозан освобождается и начинает стимулировать классическую активацию «опухолевых» макрофагов.

Сегодня становится все более очевидно, что соединения, вызывающие метаморфозы макрофагов, оказывают выраженное атеропротективное, антидиабетическое, нейропротективное действие, а также защищают ткани при аутоиммунных заболеваниях и ревматоидном артрите .

Однако такие препараты, имеющиеся на сегодня в арсенале практикующего врача, – фибраты и производные тиазолидона , хотя и снижают смертность при этих тяжелых заболеваниях, но при этом имеют выраженные тяжелые побочные действия.

Эти обстоятельства стимулируют химиков и фармакологов к созданию безопасных и эффективных аналогов. За рубежом – в США, Китае, Швейцарии и Израиле уже проводятся дорогостоящие клинические испытания подобных соединений синтетического и природного происхождения. Несмотря на финансовые трудности, российские, в том числе и новосибирские, исследователи также вносят свой посильный вклад в решение этой проблемы.

Так, на кафедре химии Новосибирского государственного университета было получено безопасное соединение TS-13 , стимулирующее образование Мox фагоцитов, которое обладает выраженным противовоспалительным эффектом и оказывает нейропротективное действие в экспериментальной модели болезни Паркинсона (Дюбченко и др., 2006; Зенков и др., 2009). В Новосибирском институте органической химии им. Н. Н. Ворожцова СО РАН созданы безопасные антидиабетические и противоатеросклеротические препараты, действующие сразу на несколько факторов, благодаря которым «агрессивный» макрофаг М1 превращается в «мирный» М2 (Dikalov et al., 2011). Большой интерес вызывают и растительные препараты, получаемые из винограда, черники и других растений с помощью механохимической технологии, разработанной в Институте химии твердого тела и механохимии СО РАН (Dushkin, 2010).

С помощью финансовой поддержки государства можно в самое ближайшее время создать отечественные средства для фармакологических и генетических манипуляций с макрофагами, благодаря которым появится реальная возможность превращать эти иммунные клетки из агрессивных врагов в друзей, помогающих организму сохранить или вернуть здоровье.

Стратегия управления фенотипом макрофага при различных заболеваниях различна: в одних случаях (например, при диабете и других метаболических заболеваниях), необходимо способствовать уменьшению количества «агрессивных» макрофагов М1 и увеличению «мирных» макрофагов М2. При заболеваниях же инфекционной природы и опухолях требуется, наоборот, увеличить число макрофагов-пожирателей М1.

ЛИТЕРАТУРА

1. Душкин М. И. Макрофаг/пенистая клетка как атрибут воспаления: механизмы образования и функциональная роль // Биохимия, 2012. T. 77. C. 419-432.
2. Смирнов А. Н. Липидная сигнализация в контексте атерогенеза // Биохимия. 2010. Т. 75. С. 899-919.
3. Шварц Я. Ш., Свистельник А. В. Функциональные фенотипы макрофагов и концепция М1-М2-поляризации. Ч. 1 Провоспалительный фенотип. //Биохимия. 2012. Т. 77. С. 312-329.